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局限性硬皮病的局部治療的制作方法_3

文檔序號:9619708閱讀:來源:國知局
,特戊酸二氟米松,氟西奈德(fluosinoloneacetonide),醋酸氟 輕松,flucortinebutylesters,氟可龍,醋酸氟潑尼定(醋酸氟強(qiáng)的松),氟氫縮松, 哈西奈德,醋酸氫化可的松,丁酸氫化可的松,甲潑尼龍,曲安奈德,可的松,可托多松, flucetonide,氣氫可的松,difluorosonediacetate,氣氫縮松(fluradrenolone),氣氫 可的松,diflurosonediacetate,丙酮縮氣氫輕龍(fluradrenoloneacetonide),甲輕 松,安西法爾(amcinafel),安西菲特,倍他米松和其酯的平衡物(包括二丙酸倍他米松), 氯潑尼松,醋酸氯潑尼松,氯可托龍(clocortelone),clescinolone,二氯松,二氟潑尼酯 (diflurprednate),氟氯松,氟尼縮松,氟米龍(fluoromethalone),氟培龍,氟潑尼龍,戊酸 氫化可的松,環(huán)戊丙酸氫化可的松,氫化松氨酯,甲潑尼松,帕拉米松,潑尼松龍,潑尼松,丙 酸倍氯米松,曲安西龍,及其混合物。
[0062] 6. 3角質(zhì)分離劑
[0063] 適合的角質(zhì)分離劑包括,但不限于,尿素,水楊酸,木瓜蛋白酶,硫磺,乙醇酸,丙酮 酸,間苯二酚,N-乙酰半胱氨酸,維甲酸類如維甲酸(例如,維A酸)及其衍生物(例如,順 式和反式異構(gòu)體,酯),視黃醇,α羥基酸,β羥基酸,煤焦油及其組合。
[0064] 7.吹拍氣體
[0065] 在一個實施方案中,裝有所述組合物的容器中的空氣被惰性氣體代替。在某些實 施方案中,所述惰性氣體選自氬氣,氮氣及其混合物。
[0066] 8.緩沖鹽
[0067] 適合的緩沖鹽是本領(lǐng)域公知的。適合的緩沖鹽的例子包括,但不限于,醋酸鹽(如 醋酸鈉),檸檬酸鈉,檸檬酸,磷酸二氫鈉,磷酸氫二鈉,磷酸鈉,磷酸二氫鉀,磷酸氫二鉀和 磷酸鉀。
[0068] 9.粘度調(diào)整劑和膠凝劑
[0069] 用于本發(fā)明制劑中的適合的粘度調(diào)節(jié)劑(即增稠劑或稀釋劑或者粘度調(diào)整劑) 包括但不限于保護(hù)性膠體或非離子膠,如羧甲基纖維素,羥乙基纖維素,黃原膠和小核菌膠(sclerotiumgum),以及硅酸鋁鎂,氟硅酸鈉鎂,二氧化硅,微晶蠟,蜂蠟,石蠟和鯨蠟醇棕 櫚酸酯。此外,可以根據(jù)本發(fā)明使用這些粘度調(diào)節(jié)劑的適當(dāng)組合或混合物。
[0070]10.另外的組分
[0071] 適合納入本發(fā)明制劑中的另外的組分包括,但不限于:皮膚保護(hù)劑,吸附劑,緩和 劑,潤膚劑,濕潤劑,緩釋材料,增溶劑,透皮劑,皮膚舒緩劑,除臭劑,止汗劑,日光掩蔽劑, 曬劑(sunlesstanningagents),維生素,頭發(fā)調(diào)理劑,抗刺激劑,抗老化劑,研磨劑,吸附 劑,防結(jié)塊劑,抗靜電劑,收斂劑(例如,金縷梅,酒精,和草本提取物,如洋甘菊提取物),粘 合劑/賦形劑,緩沖劑,螯合劑,成膜劑,調(diào)節(jié)劑,遮光劑,脂質(zhì),免疫調(diào)節(jié)劑和pH調(diào)節(jié)劑(例 如,檸檬酸,氫氧化鈉和磷酸鈉)。
[0072]例如,通常發(fā)現(xiàn)于健康皮膚中的脂質(zhì)(或其功能等同物)可以被納入本發(fā)明的乳 液中。在某些實施方案中,所述脂質(zhì)選自神經(jīng)酰胺,膽固醇和游離脂肪酸。脂質(zhì)的例子包括 但不限于神經(jīng)酰胺1,神經(jīng)酰胺2,神經(jīng)酰胺3,神經(jīng)酰胺4,神經(jīng)酰胺5,神經(jīng)酰胺6,羥丙基 二棕櫚酰胺MEA,羥丙基二月桂酰胺MEA及其組合。
[0073] 與真皮-表皮交界處蛋白結(jié)構(gòu)相互作用的肽的例子包括,棕櫚酰二肽_5二氨基丁 酰基羥基蘇氨酸和棕櫚酰二肽-6二氨基羥基丁酸酯。
[0074] 維生素的例子包括,但不限于,維生素A、D、E、K,及其組合。也可以考慮維生素類 似物;例如維生素D類似物卡泊三烯或卡泊三醇。
[0075] 在某些實施方案中,所述維生素可以作為四己基癸醇抗壞血酸酯存在。該化合物 顯示抗氧化活性,抑制脂質(zhì)過氧化。
[0076]日光掩蔽劑的例子包括,但不限于,對氨基苯甲酸,阿伏苯宗,西諾沙酯,二羥苯 宗,胡莫柳酯,鄰氨基苯甲酸甲酯,奧克立林,甲氧基肉桂酸辛酯,水楊酸辛酯,氧苯酮,二甲 氨苯酸辛酯,苯基苯并咪唑磺酸,舒利苯酮,二氧化鈦,三乙醇胺水楊酸,氧化鋅,4-甲基苯 亞甲基樟腦,亞甲基二苯并三唑基四甲基丁基苯酚,雙-乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪,對苯 二亞甲基二樟腦磺酸,甲酚曲唑三硅氧烷,苯基二苯并咪唑四磺酸酯二鈉,二乙基氨基羥基 苯甲酰己基苯甲酸酯,辛基三嗪酮,二乙基己基丁酰胺基三嗪酮,聚硅氧烷-15,及其組合。
[0077] 適合的香料和顏料可用于本發(fā)明的制劑中。適用于外用產(chǎn)品的香料和顏料本領(lǐng)域 公知的。
[0078] 適合的免疫調(diào)節(jié)劑包括,但不限于,十氧化四氯,脫氧膽酸,他克莫司,吡美莫司, 咪喹莫特和β-葡聚糖。
[0079] 組合物的一個組分經(jīng)常可以實現(xiàn)幾種功能。在一個實施方案中,本發(fā)明涉及可起 潤滑劑、潤膚劑或透皮劑劑作用的組分。在一個實施方案中,該多功能組分為異鯨蠟醇硬脂 酸酯,硬脂酸異丙酯,棕櫚酸異丙酯或肉豆蔻酸異丙酯。
[0080] 本發(fā)明的示例件組合物或制劑
[0081] 在某些實施方案中,本發(fā)明涉及組合物或制劑,其包含治療有效量的酪氨酸激酶 抑制劑,以及皮膚可接受的載體或賦形劑。
[0082] 在某些實施方案中,本發(fā)明涉及任一種前述組合物或制劑,其中所述酪氨酸激酶 抑制劑有效抗BCR-ABL酪氨酸激酶,c-Abl酪氨酸激酶,a-PDGFR,β-PDGFR或KIT受體激 酶,或者抑制TGF-β。
[0083] 在某些實施方案中,本發(fā)明涉及任一種前述組合物或制劑,其中所述酪氨酸激酶 抑制劑為伊馬替尼或尼洛替尼。
[0084] 在某些實施方案中,本發(fā)明涉及任一種前述組合物或制劑,其中所述酪氨酸激酶 抑制劑為伊馬替尼。
[0085] 在某些實施方案中,本發(fā)明涉及任一種前述組合物或制劑,其中所述酪氨酸激酶 抑制劑為AG18,DMPQ,PD166285,PPYA,SU16f,SU5416,SU6668 或舒尼替尼。
[0086] 在某些實施方案中,本發(fā)明涉及任一種前述組合物或制劑,其中所述酪氨酸激酶 抑制劑溶于所述載體或賦形劑中。
[0087] 在某些實施方案中,本發(fā)明涉及任一種前述組合物或制劑,其中所述酪氨酸激酶 抑制劑分散于所述載體或賦形劑中。
[0088] 在某些實施方案中,本發(fā)明涉及任一種前述組合物或制劑,其中所述載體或賦形 劑為凝膠。
[0089] 在某些實施方案中,本發(fā)明涉及任一種前述組合物或制劑,其中所述載體或賦形 劑為無水凝膠。
[0090] 在某些實施方案中,本發(fā)明涉及任一種前述組合物或制劑,其中所述載體不含大 量的水。
[0091] 在某些實施方案中,本發(fā)明涉及任一種前述組合物或制劑,其中所述載體或賦形 劑為親水無水凝膠。
[0092] 本發(fā)明組合物或制劑的示例件特件
[0093] 在某些實施方案中,本發(fā)明涉及任一種前述組合物或制劑,其中所述組合物或制 劑為乳膏,洗劑,溶液,凝膠或軟膏。
[0094] 在某些實施方案中,本發(fā)明涉及任一種前述組合物或制劑,其中所述組合物或制 劑為噴霧劑。在某些實施方案中,本發(fā)明涉及任一種前述組合物或制劑,其中所述制劑為氣 溶膠噴霧。
[0095] 在某些實施方案中,本發(fā)明涉及任一種前述制劑,當(dāng)從氣溶膠容器中噴出時,其形 成泡沫。
[0096] 在某些實施方案中,本發(fā)明涉及任一種前述組合物或制劑,當(dāng)施用到患病個體皮 膚上時,其為非刺激性的。
[0097] 在某些實施方案中,本發(fā)明涉及任一種前述組合物或制劑,當(dāng)施用到患病個體皮 膚上時,其為耐受良好的。
[0098] 在某些實施方案中,本發(fā)明涉及任一種前述組合物或制劑,當(dāng)施用到患病個體皮 膚上時,其減輕炎癥。
[0099] 在某些實施方案中,本發(fā)明涉及任一種前述組合物或制劑,當(dāng)施用到患病個體皮 膚上時,其為非細(xì)胞毒性的。
[0100] 在某些實施方案中,本發(fā)明涉及任一種前述組合物或制劑,當(dāng)施用到患病個體皮 膚上時,其不產(chǎn)生水腫或紅斑。
[0101] 在某些實施方案中,本發(fā)明涉及任一種前述組合物或制劑,其中儲存所述組合物 或制劑約1周、約2周、約3周、約4周、約6周、約8周或約12周后,所述組合物或制劑中 酪氨酸激酶抑制劑量的測定顯示大于約70%的酪氨酸激酶抑制劑初始量。
[0102] 在某些實施方案中,本發(fā)明涉及任一種前述組合物或制劑,其中儲存所述組合物 或制劑約1周、約2周、約3周、約4周、約6周、約8周或約12周后,所述測定顯不大于約 80%,大于約90%,或大于約95 %的所述組合物或制劑中酪氨酸激酶抑制劑初始量。
[0103] 在某些實施方案中,本發(fā)明涉及任一種前述組合物或制劑,當(dāng)施用到患病個體皮 膚上時,其降低選自下表所列那些生物標(biāo)志物的生物標(biāo)志物的表達(dá):AXIN2,Acta2,Adaml2, Angpt2,Argl,CCL2,CCL4,CCL5,CD14,CD163,CXCL10,CXCL2,CXCL5,CXCL9,Chi311,Chi313, Collal,Cspg4,Ednl,F(xiàn)mod,GREM2,ILlb,IL33,IL6,IRF5,IRF7,Icaml,ni3ral,Itgam,L0X, MX2,Mcam,Mfge8,Mmpl2,Mmpl3,Ngfr,Nos2, 0AS1,Retnla,Rgs5,SPP1,Serpinel,Sfrp2, TNF,Thbsl,Timpl,Vwf,WISP1,Actb,Api5,Eeflal,Ndufc2,Rnf44,Rpl36al,Rpl9,Rps7, Rwddl,Sf3b2,Tubalb。
[0104] 在某些實施方案中,本發(fā)明涉及任一種前述組合物或制劑,當(dāng)施用到患病個體皮 膚上時,其降低選自下列的生物標(biāo)志物的表達(dá):Acta2,Adaml2,Angpt2,Collal,F(xiàn)mod,L0X, SPP1,Serpinel,Sfrp2,Thbsl和WISP1。
[0105] 在某些實施方案中,本發(fā)明涉及任一種前述組合物或制劑,當(dāng)施
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