局限性硬皮病的局部治療的制作方法
【專利說明】局限性硬皮病的局部治療
[0001] 相關申請
[0002] 本申請要求2013年7月11日提交的美國臨時專利申請序列號61/844, 983的優(yōu) 先權權益，其以引用的方式納入本文。
【背景技術】
[0003] 系統(tǒng)性硬化癥，也稱為硬皮病，為慢性系統(tǒng)性自身免疫疾?。ㄖ饕瞧つw的），其 特征在于纖維化（或硬化），血管變化和自身抗體。有兩種主要形式：（1)局限性系統(tǒng)性硬 化癥/硬皮病包括主要影響手，遠端手臂和臉的皮膚表現(xiàn)。其以前被稱為CREST綜合征，指 下列并發(fā)癥：鈣沉積，雷諾現(xiàn)象，食管功能障礙，指端硬化和毛細血管擴張。此外，肺動脈高 血壓可能在高達三分之一的患者中發(fā)生，并且是此形式硬皮病最嚴重的并發(fā)癥；以及（2) 彌散性系統(tǒng)性硬化癥/硬皮病進展迅速，并影響更近端的皮膚和一種或多種內部器官，經 常是腎臟，食道，心臟和肺。兩種形式的硬皮病可能是致殘性的和威脅生命的。
[0004]目前沒有對硬皮病本身的治療，但可以治療各器官系統(tǒng)并發(fā)癥和緩解具體癥狀。 盡管已經可以用多種藥劑治療皮膚纖維化，如D-青霉胺，麥考酚酯，秋水仙堿，補骨脂素+ 紫外線A暴露（PUVA)，松弛素，環(huán)孢菌素和EPA(ω-3油衍生物），但它們均沒能在有對照的 實驗中被證實有益。而且，目前也沒有美國食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA)批準的用于硬皮 病皮膚疾病的藥物或治療。
[0005] 酪氨酸激酶是負責通過信號轉導級聯(lián)激活許多蛋白的酶。酪氨酸激酶抑制劑 (ΤΚΙ)通過四種不同的機制發(fā)揮作用：其可以與三磷酸腺苷（ΑΤΡ)、底物或兩者競爭，或者 可以變構的方式發(fā)揮作用，即與酶活性位點外的位點連接，通過構象變化影響其活性。已有 報導口服或腹膜內（IP)施用ΤΚΙ如伊馬替尼或尼洛替尼（nilotinib)在小鼠中有效降低 與硬皮病相關的臨床癥狀。然而，這些分子的全身使用與顯著的副作用相關，而且迄今硬皮 病患者的臨床實驗還沒有顯示與這些藥劑相關的任何連續(xù)受益。
[0006] 在大多數(shù)細胞中，轉化生長因子MTGF-β)是控制增殖、細胞分化及其他功能的 蛋白。其為在免疫、癌癥、支氣管哮喘、心臟病、糖尿病、Marfan綜合征、Loeys-Dietz綜合 征、帕金森病和艾滋病中起作用的細胞因子類型。TGF-β在正常上皮細胞中起抗增殖因子 的作用，并且是體外和體內纖維化的潛在刺激物。已強烈顯示TGF-β是在硬皮病中介導 纖維化的細胞因子。TGF-β抑制劑的例子包括，但不限于，SB-431542，SD-208，A83-01，D 4476,GW788388,R印Sox，SB505124 和SB525334。
[0007] 存在對皮膚硬皮病有效治療的需求。
[0008] 發(fā)明簡述
[0009] 在某些實施方案中，本發(fā)明涉及治療硬皮病的方法，其包括向有此需要的個體的 皮膚患病區(qū)域局部施用組合物或制劑的步驟，所述組合物或制劑包含治療有效量的酪氨酸 激酶抑制劑，以及皮膚可接受的載體或賦形劑。
[0010] 在某些實施方案中，本發(fā)明涉及任一前述方法，其中所述酪氨酸激酶抑制劑有效 抗BCR-ABL酪氨酸激酶，c-Abl酪氨酸激酶，a-PDGFR，β-PDGFR或KIT受體激酶，或者通 過這些或其他酪氨酸激酶抑制TGF-β信號轉導。
[0011] 在某些實施方案中，本發(fā)明涉及任一前述方法，其中所述酪氨酸激酶抑制劑為伊 馬替尼或尼洛替尼。
[0012] 在某些實施方案中，本發(fā)明涉及組合物或制劑，其包含治療有效量的酪氨酸激酶 抑制劑，以及皮膚可接受的載體或賦形劑。
[0013] 附圖簡述
[0014] 圖1描繪了伊馬替尼甲磺酸鹽通過兩種合成膜中每一個的釋放曲線。
[0015] 圖2為鼠的描繪，所述鼠具有以不同組合物治療的皮膚區(qū)域的標記（LS=局部 (即治療的）皮膚；+DS=鄰近（即近端）局部皮膚；-DS=遠離（即遠端）局部皮膚）。
[0016] 圖3-13以圖形描繪了小鼠兩個皮膚區(qū)域中每一個中各種基因表達的相對量，所 述小鼠以包含伊馬替尼或不含伊馬替尼（對照）的各種組合物局部治療。
[0017] 發(fā)明詳述
[0018] 概覽
[0019] 在某些實施方案中，本發(fā)明涉及局部制劑，其包含治療有效量的酪氨酸激酶抑制 劑或TGF-β抑制劑。在某些實施方案中，這些藥劑的局部施用將藥物直接施用到患病組 織，極大地降低了全身暴露和副作用，同時將療效最大化。在某些實施方案中，所述抑制劑 在所述制劑中是化學穩(wěn)定的。在某些實施方案中，所述抑制劑容易地從所述制劑中釋放。在 某些實施方案中，一旦施用，所述抑制劑能穿透皮膚。在某些實施方案中，所述制劑可以是 乳膏，洗劑，溶液，凝膠，軟膏，噴霧劑，氣溶膠噴霧或氣溶膠泡沫的形式。
[0020] 在某些實施方案中，本發(fā)明的局部制劑為體外或體內非刺激性的。在某些實施方 案中，當每日施用達一到二個月的時間時，所述局部制劑為耐受良好的。
[0021] 在某些實施方案中，如其下述能力所證明的，本發(fā)明的局部制劑有效治療局限性 硬皮?。海╥)生成疾病相關生物標志物反應，（ii)改善修改的局限性硬皮病嚴重度指數(shù)評 分，或（iii)改善醫(yī)生對疾病活躍性的全面評估，同時相比口服或腸胃外給藥顯示較低的 全身生物利用度。
[0022] 在某些實施方案中，本發(fā)明的局部制劑每日一到三次（或更多次）施用到患者患 病區(qū)域?；疾』颊呖梢允腔钴S性（炎癥，硬化）或破壞性（萎縮）疾病階段，并且可以具有 進展性疾病或在緩解中的疾病?；颊叩倪x擇可以基于它們所顯示的與疾病驅動物一致的分 子標志物，所述分子標志物通過治療前免疫組織化學（IHC)和/或微陣列分析確定。
[0023]
[0024] 為了簡便，在此收集說明書和所附權利要求中使用的某些術語。這些定義應當根 據(jù)整個公開內容來閱讀并按本領域技術人員理解。
[0025] 本說明書和權利要求中所用的不定冠詞"a"和"an"，除非清楚地、相反地指明，應 被理解為表示"至少一個"。
[0026] 本說明書和權利要求中所用的短語"和/或"，應被理解為表示如此連結的要素中 的"一個或兩者"，即在某些情況下要素結合地出現(xiàn)而在其他情況下要素分離地出現(xiàn)。以"和 /或"列出的多個要素應以相同的方式解釋，即如此連結的要素中的"一個或多個"。除"和 /或"分句特別確定的要素外，其他要素可以任選地存在，無論與那些特別確定的要素相關 或不相關。因此，作為非限制性的例子，當與開放性語言如"包含"結合使用時，提及"A和/ 或B"，在一個實施方案中可以指僅A(任選地包含非B的要素）；在另一實施方案中可以指 僅B(任選地包括非A的要素）；在又一實施方案中可以指A和B(任選地包含其他要素）； 等等。
[0027] 本說明書和權利要求中所用的短語"或"應被理解為表示如此連結的要素中的"一 個或兩者"，即在某些情況下要素結合地出現(xiàn)而在其他情況下要素分離地出現(xiàn)。以"或"列 出的多個要素應以相同的方式解釋，即如此連結的要素中的"一個或多個"。除"或"分句特 別確定的要素外，其他要素可以任選地存在，無論與那些特別確定的要素相關或不相關。因 此，作為非限制性的例子，當與開放性語言如"包含"結合使用時，提及"A或B"，在一個實施 方案中可以指僅A(任選地包含非B的要素）；在另一實施方案中可以指僅B(任選地包含 非A的要素）；在又一實施方案中可以指A和B(任選地包含其他要素）；等等。
[0028] 如本說明書和權利要求中所用的，關于一個或多個要素的列表的短語"至少一個" 應被理解為表示選自所述要素列表中任意一個或多個要素的至少一個要素，但不一定包括 所述要素列表內特別列出每一個和所有要素中的至少一個，并且不排除所述要素列表內要 素的任意組合。該定義也允許除短語"至少一個"所指的要素列表內特別確定的要素之外 的要素可以任選地存在，無論與那些特別確定的要素相關或不相關。因此，作為非限制性的 例子，"A和B中的至少一個"（或者，等同地，"A或B中的至少一個"，或者，等同地，"A和/ 或B中的至少一個"）在一個實施方案中可以指至少一個A，任選地包括多于一個A，B不存 在（并任選地包括非B的要素）；在另一個實施方案中指至少一個B，任選地包括多于一個 B，A不存在（并任選地包括非A的要素）；在又一實施方案中指至少一個A，任選地包括多 于一個A，至少一個B，任選地包括多于一個B(并任選地包括其他要素）；等等。
[0029] 應當理解，除非清楚、相反地指明，在本申請請求保護的包括多于一個步驟或動作 的任何方法中，所述方法中步驟或動作的順序不一定局限于所列出的方法的步驟或動作的 順序。
[0030] 在權利要求以及說明書中，所有過渡短語如"包含（comprising) "，"包括 (including) "，"帶有（carrying) "，"具有（having) "，"含有（containing) "，"包括 (involving) "，"持有（holding) "，"包含（composedof) "等應理解為開放式的，即表示包 括但不限于。如美國專利局專利審查程序手冊2111. 03節(jié)所示，僅過渡短語"由……組成" 和"基本由……組成"應分別為封閉或半封閉式過渡短語。
[0031] 本發(fā)明組合物的示例件組份
[0032] 下面列出的是本發(fā)明組合物的各組份的示例性種類。
[0033] 1.拋射劑
[0034] 在某些實施方案中，拋射劑為HFA或一種或多種氫氟烴的混合物。適合的氫氟烴 包括1，1，1，2-四氟乙烷（HFA134a)，1，1，1，2, 3, 3, 3-七氟丙烷（HFA227);目前被批準或可 能被批準做醫(yī)藥用途的這些和其他HFA的混合物和摻合物也是適合的。HFA拋射劑的濃度 為所述組合物重量的約2%到約50%。在某些實施方案中，拋射劑包括氫氟烯烴（HF0)，或 HF0和HFA的混合物。適合的氫氟烯烴包括1，3, 3, 3-四氟丙烯（HF01234ze)，以及此與適 合局部使用的其他HF0的混合物和摻合物。HF0拋射劑的濃度為所述組合物重量的約2% 到約50%