專利名稱：一種積雪草總苷凝膠及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種外用藥物制劑，具體涉及一種外用積雪草總苷凝膠及其制備方法。
背景技術(shù)：
積雪草是傳統(tǒng)的促傷口愈合藥，主要有效成分為積雪草苷、羥基積雪草苷、積雪草酸和羥基積雪草酸，能促進(jìn)傷口愈合，刺激肉芽生長(zhǎng)，促進(jìn)表皮角質(zhì)化，并有助于發(fā)生新的結(jié)締組織趙宇新，李曼鈴等，積雪草的研究進(jìn)展，中國(guó)中醫(yī)藥信息雜志，2002年8月第9卷第8期。進(jìn)一步的藥理研究證明積雪草的有效成分對(duì)創(chuàng)傷和潰瘍的愈合也有顯著的促進(jìn)作用；對(duì)疤痕疙瘩和局限性硬皮病也有較好的療效。
目前已有積雪甙軟膏和霜?jiǎng)┥鲜校捎诜e雪草總苷分子量較大，難于透皮吸收，且軟膏和霜?jiǎng)┖杏托猿煞?，適用性差，因此限制了其應(yīng)用。鑒于此，開發(fā)一種透皮吸收好，適用性好、不污染衣物的凝膠劑成為人們渴望解決的問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種積雪草總苷凝膠劑。
本發(fā)明提供了一種積雪草總苷凝膠劑的制備方法。
本發(fā)明提供的積雪草總苷凝膠劑，由積雪草總苷、滲透促進(jìn)劑、中和劑、抑菌劑、凝膠基質(zhì)和溶劑組成，其重量比為1∶0.2～1.5∶0.01～0.2∶0.002～0.02∶0.2～3∶10～50。
本發(fā)明提供的凝膠劑中，滲透促進(jìn)劑是由氮酮與冰片或與薄荷腦組成的復(fù)合促進(jìn)劑；抑菌劑是羥基苯甲酸酯類、咪唑烷類、GermallPlus、苯扎溴銨或磺胺中的一種或幾種；凝膠基質(zhì)可以是Carbopol(卡波姆)、羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基-β-環(huán)糊精或殼多糖中的一種或幾種；中和劑選自氫氧化鈉、三乙醇胺、三羥甲基氨基甲烷或其它有機(jī)胺類中的一種或幾種，溶劑選自乙醇、異丙醇、丙二醇或水中的一種或幾種。
由于積雪草總苷分子量較大，難于透皮吸收，因此本發(fā)明制備工藝的關(guān)鍵在于通過復(fù)合透皮促進(jìn)劑使其透皮效果更好。本發(fā)明的解決方案是用氮酮與冰片或與薄荷腦組成復(fù)合透皮促進(jìn)劑，達(dá)到了增加透皮效果的目的。本發(fā)明采用的薄荷腦或冰片，既有透皮促進(jìn)作用，兼具消腫止痛止癢作用，與積雪草總苷合用促進(jìn)傷口愈合作用更好。
本發(fā)明的制備方法為先用中和劑調(diào)節(jié)pH使積雪草總苷溶于水中，再用溶劑將透皮促進(jìn)劑和抑菌劑溶解，將二者混合均勻，即得積雪草總苷溶液；將凝膠基質(zhì)撤入適量蒸餾水中，令其充分溶脹后，用中和劑調(diào)pH至5.0-8.0，制成凝膠基質(zhì)；將積雪草總苷溶液加入到凝膠基質(zhì)中，混合均勻，即得積雪草總苷凝膠。
其制備方法優(yōu)選為用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH使積雪草總苷溶于水中，再用乙醇和異丙醇的復(fù)合溶劑將氮酮、薄荷腦(冰片)、尼泊金乙酯溶解，將二者混合均勻，即得積雪草總苷溶液；將卡波姆撒入適量蒸餾水中，令其充分溶脹后，用中和劑調(diào)pH至5.0-8.0，制成卡波姆凝膠基質(zhì)；將積雪草總苷溶液加入到卡波姆凝膠基質(zhì)中，混合均勻，即得積雪草總苷凝膠。
本發(fā)明提供的凝膠可直接涂抹于創(chuàng)傷或潰瘍部位，每次1.5～15g，每日2～3次。
本發(fā)明提供的積雪草總苷凝膠劑透皮吸收好，適應(yīng)性好，使用方便，不污染衣物。
具體實(shí)施例方式
制備例1制備積雪草總苷凝膠稱取積雪草總苷25g，加水140g，用10％的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH，使積雪草總苷溶于水中，用150g異丙醇和70g乙醇的混合溶劑將10.0g氮酮、5.0g薄荷腦、0.2g尼泊金乙酯溶解，將水溶液和醇溶液混合，充分?jǐn)嚢瑁胖眉吹梅e雪草總苷溶液；稱取6.0g卡波姆撒入580g蒸餾水中，充分溶脹后用三乙醇胺將pH值調(diào)至5.0～8.0，即制成卡波姆凝膠基質(zhì)；將積雪草總苷溶液，加入到卡波姆凝膠基質(zhì)中，用水補(bǔ)足為1000g，攪拌均勻，即得積雪草總苷凝膠。分裝于100個(gè)內(nèi)涂層封口鋁管中，每管10g凝膠含積雪草總苷0.25g。
制備例2制備積雪草總苷凝膠稱取積雪草總苷35g，加水192.0g，用10％的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH，使積雪草總苷溶于水中，用28.0g的丙二醇、40.0g的乙醇、80.0g的異丙醇的混合溶劑將20.0g氮酮、5.0g冰片、0.2g尼泊金乙酯溶解，將水溶液和醇溶液混合，充分?jǐn)嚢?，放置即得積雪草總苷溶液；稱取8.0g卡波姆撒入580g蒸餾水中，充分溶脹后用三乙醇胺將pH值調(diào)至5.0～8.0，即制成卡波姆凝膠基質(zhì)；將積雪草總苷溶液，加入到卡波姆凝膠基質(zhì)中，用水補(bǔ)足為1000g，攪拌均勻，即得積雪草總苷凝膠。分裝于100個(gè)內(nèi)涂層封口鋁管中，每管10g凝膠含積雪草總苷0.35g。制備例3制備積雪草總苷凝膠稱取積雪草總苷23.5g，加水198g，用10％的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH，使積雪草總苷溶于水中，用28.0g的丙二醇、50.0g的乙醇、70.0g的異丙醇的混合溶劑將20.0g氮酮、10.0g冰片、0.2g尼泊金乙酯溶解，將水溶液和醇溶液混合，充分?jǐn)嚢?，放置即得積雪草總苷溶液；稱取50.0g卡波姆撒入580g蒸餾水中，充分溶脹后用三乙醇胺將pH值調(diào)至5.0～8.0，即制成卡波姆凝膠基質(zhì)；將積雪草總苷溶液，加入到卡波姆凝膠基質(zhì)中，用水補(bǔ)足為1000g，攪拌均勻，即得積雪草總苷凝膠。分裝于50個(gè)內(nèi)涂層封口鋁管中，每管20g凝膠含積雪草總苷0.47g。制備例4制備積雪草總苷凝膠稱取積雪草總苷45g，加水149.8g，用10％的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH，使積雪草總苷溶于水中，125.0g的乙醇、60.0g的異丙醇的混合溶劑將5.0g氮酮、4.0g薄荷腦、0.2g尼泊金乙酯溶解，將水溶液和醇溶液混合，充分?jǐn)嚢瑁胖眉吹梅e雪草總苷溶液；稱取12.0g卡波姆撒入580g蒸餾水中，充分溶脹后用三乙醇胺將pH值調(diào)至5.0～8.0，即制成卡波姆凝膠基質(zhì)；將積雪草總苷溶液，加入到卡波姆凝膠基質(zhì)中，用水補(bǔ)足為1000g，攪拌均勻，即得積雪草總苷凝膠。分裝于50個(gè)內(nèi)涂層封口鋁管中，每管20g凝膠含積雪草總苷0.90g。
試驗(yàn)例1透皮實(shí)驗(yàn)按照Frang擴(kuò)散池原理自行設(shè)計(jì)的兩室擴(kuò)散體外透皮吸收實(shí)驗(yàn)裝置。用502膠將蛇皮固定于樣品池與接收池之間，角質(zhì)層表面面向樣品池，接收池中注入5ml生理鹽水作接收液，樣品池中注入1.0g受試藥。將實(shí)驗(yàn)裝置置空氣恒溫震蕩器中恒溫(30℃)震蕩(每分鐘100次)。凝膠樣品1(薄荷+氮酮)，凝膠樣品2(冰片+氮酮)，凝膠樣品3(冰片)，凝膠樣品4(薄荷)，凝膠樣品5(氮酮)和積雪苷霜軟膏(上?，F(xiàn)代浦東藥廠有限公司批號(hào)040901)均含受試藥0.025g/g。分別于2、4、6、12h后自接收池中取出0.1ml接收液，按照高效液相法(英國(guó)藥典2002版)在204nm波長(zhǎng)處檢測(cè)，計(jì)算受試藥物透過單位面積蛇皮的累積滲透量，(見

圖1)。以12小時(shí)單位累積透過量進(jìn)行t檢驗(yàn)。冰片+氮酮或薄荷+氮酮做促滲劑比單用一種時(shí)單位累積透過量明顯增加(P＜0.01，n＝5)，即薄荷腦或冰片與氮酮聯(lián)用在促積雪草總苷透皮效果方面好于單用。
圖積雪草總苷單位面積累積透過量平均值(n＝5)試驗(yàn)例2藥效學(xué)試驗(yàn)選取一級(jí)新西蘭兔，體重1.5～2.0kg，山東綠葉制藥股份有限公司實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，常規(guī)飲食。
手術(shù)當(dāng)天動(dòng)物以水合氯醛進(jìn)行一般麻醉，并隨后進(jìn)行利多卡因浸潤(rùn)麻醉，在準(zhǔn)備手術(shù)的地方脫毛，以450～520℃的烙鐵于兔子的除毛區(qū)域接觸三秒鐘，造成皮膚灼傷，每只兔子造成7塊相同面積的灼傷，分別用制備例1積雪草總苷凝膠為治療組(薄荷+氮酮)，制備例1積雪草總苷凝膠中薄荷腦改為冰片為治療組(冰片+氮酮)，制備例1積雪草總苷凝膠中薄荷腦、氮酮均改為冰片為治療組(冰片)，制備例1積雪草總苷凝膠中氮酮改為薄荷腦為治療組(薄荷)，制備例1積雪草總苷凝膠中薄荷腦改為氮酮為治療組(氮酮)、空白輔料(制備例1積雪草總苷用水代替)和積雪苷霜軟膏(上海現(xiàn)代浦東藥廠有限公司批號(hào)040901)涂抹傷口，每天用藥約4g，連續(xù)用藥10天，結(jié)果見表1，治療組(冰片+氮酮)和治療組(薄荷+氮酮)對(duì)大白兔皮膚上的灼傷有明顯的促進(jìn)愈合作用，好于治療組(冰片)、治療組(薄荷)、治療組(氮酮)和積雪甙霜?jiǎng)磕瞻纵o料的傷口試驗(yàn)結(jié)束仍未愈合。且積雪草總苷凝膠組的傷口愈合較好，呈現(xiàn)出兔子原有的皮質(zhì)，比較柔軟細(xì)膩有彈性。
以12天時(shí)愈合百分比(為1-傷口面積百分比)進(jìn)行t檢驗(yàn)，治療組(冰片+氮酮)單位累積透過量比治療組(冰片)、治療組(氮酮)效果好(P＜0.05，n＝6)，比積雪甙霜?jiǎng)┙M和空白組效果顯著(P＜0.01，n＝6)，治療組(薄荷+氮酮)單位累積透過量比治療組(薄荷)、治療組(氮酮)效果好(P＜0.05，n＝6)，比積雪甙霜?jiǎng)┙M和空白組效果顯著(P＜0.01，n＝6)。薄荷腦或冰片與氮酮聯(lián)用在促傷口愈合方面好于單用。
表1兔子的傷口面積隨時(shí)間變化百分比

權(quán)利要求
1.一種積雪草總苷凝膠，由積雪草總苷、滲透促進(jìn)劑、中和劑、抑菌劑、凝膠基質(zhì)和溶劑組成，其重量比為1∶0.2～1.5∶0.01～0.2∶0.002～0.02∶0.2～3∶10～50。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的凝膠，滲透促進(jìn)劑是由氮酮與冰片或與薄荷腦組成的復(fù)合促進(jìn)劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的凝膠，抑菌劑選自羥基苯甲酸酯類、咪唑烷類、GermallPlus、苯扎溴銨或磺胺中的一種或幾種；
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的凝膠，凝膠基質(zhì)可以是Carbopol(卡波姆)、羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基β環(huán)糊精或殼多糖中的一種或幾種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的凝膠，中和劑選自氫氧化鈉、三乙醇胺、三羥甲基氨基甲烷或其它有機(jī)胺類中的一種或幾種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的凝膠，溶劑選自乙醇、異丙醇、丙二醇或水中的一種或幾種。
7.權(quán)利要求1-6任一所述凝膠的制備方法為先用中和劑調(diào)節(jié)PH使積雪草總苷溶于水中，再用溶劑將透皮促進(jìn)劑和抑菌劑溶解，將二者混合均勻，即得積雪草總苷溶液；將凝膠基質(zhì)撒入適量蒸餾水中，令其充分溶脹后，用中和劑調(diào)PH至5.0-8.0，制成凝膠基質(zhì)；將積雪草總苷溶液加入到凝膠基質(zhì)中，混合均勻，即得積雪草總苷凝膠。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其優(yōu)選為用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH使積雪草總苷溶于水中，再用乙醇和異丙醇的復(fù)合溶劑將氮酮、薄荷腦(冰片)、尼泊金乙酯溶解，將二者混合均勻，即得積雪草總苷溶液；將卡波姆撒入適量蒸餾水中，令其充分溶脹后，用中和劑調(diào)pH至5.0-8.0，制成卡波姆凝膠基質(zhì)；將積雪草總苷溶液加入到卡波姆凝膠基質(zhì)中，混合均勻，即得積雪草總苷凝膠。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種積雪草總苷凝膠及其制備方法，本發(fā)明提供的積雪草總苷凝膠采用復(fù)合透皮促進(jìn)劑，這樣其透皮效果更好，藥理作用更強(qiáng)，且適用性更好，解決了積雪草總苷由于分子量較大難于透皮吸收的缺陷。
文檔編號(hào)A61P17/02GK1771975SQ20041003625
公開日2006年5月17日 申請(qǐng)日期2004年11月10日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月10日
發(fā)明者宋吉倫, 張雪梅, 高玉白 申請(qǐng)人:山東綠葉天然藥物研究開發(fā)有限公司