視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜病癥的抑制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及含有出)-4-(2-{3-[(1!1-吡唑-1-基）甲基]-5,5,8,8-四甲 基-5, 6, 7, 8-四氫萘-2-基}乙烯基）苯甲酸、其酯或它們的鹽作為有效成分的視網(wǎng)膜脈 絡(luò)膜病癥的抑制劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 在迎來老齡化社會(huì)的日本，一般認(rèn)為，糖尿病性視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜剝離、老年性黃 斑變性等視網(wǎng)膜玻璃體疾病作為失明原因，今后其比例仍會(huì)上升。由于視網(wǎng)膜玻璃體手術(shù) 的發(fā)展和抗VERF眼內(nèi)注射制劑等生物制劑的引入，以前會(huì)失明的這些疾病的預(yù)后正在改 善。但是，姑且不論早期病例，長時(shí)間忽視?復(fù)發(fā)等的重病例的視覺功能預(yù)后尚不令人滿意。 即使通過手術(shù)使視網(wǎng)膜復(fù)位，或通過藥劑實(shí)現(xiàn)眼內(nèi)新生血管的消除，但若視網(wǎng)膜細(xì)胞已經(jīng) 受到不可逆的二次損傷，則視細(xì)胞功能仍會(huì)降低。若喪失了視細(xì)胞功能，則即使損傷痊愈， 眼也是毫無意義的器官。因此，為了維持正常的視網(wǎng)膜功能，重要的是如何能夠以少的損傷 控制眼部炎癥和隨之產(chǎn)生的二次反應(yīng)。
[0003] 隨著眼部炎癥的緩解或進(jìn)展，經(jīng)常會(huì)在視網(wǎng)膜上、視網(wǎng)膜內(nèi)或視網(wǎng)膜下的任一組 織中形成視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜纖維性瘢痕，從而帶來視細(xì)胞功能障礙。作為構(gòu)成視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜 纖維性瘢痕的代表性細(xì)胞成分，已知有視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞和作為基質(zhì)的成分之一的膠原 (特別是I型膠原），因視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜纖維性瘢痕的形成和收縮而產(chǎn)生視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜功能障 礙。因此，一般認(rèn)為，抑制視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞的膠原（特別是I型膠原）的收縮以防止組 織結(jié)構(gòu)的變形或解體對視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜病癥是有效的。
[0004] 到目前為止，公開了將作為視黃酸受體（以下也稱為"RAR"）的激動(dòng)劑的全反式視 黃酸或4-[ (5, 6, 7, 8-四氫-5, 5, 8, 8-四甲基-2-萘基）氨基甲?；鵠苯甲酸作為有效成 分的用于糖尿病性視網(wǎng)膜病或老年性黃斑變性的預(yù)防和/或治療的藥物（例如參照專利文 獻(xiàn)1)，但由于對RAR的亞型RARa、RARi3無選擇性，所以各RAR亞型對改善視網(wǎng)膜功能的 貢獻(xiàn)不明。另一方面，RAR在炎癥細(xì)胞、免疫細(xì)胞和結(jié)構(gòu)細(xì)胞等的許多細(xì)胞中與增殖、形態(tài) 形成和分化等多種作用有關(guān)，另外確認(rèn)RAR亞型的分布因哺乳動(dòng)物的組織和器官而存在差 異。由于RAR的作用也包括由RARa導(dǎo)致的甘油三酯上升等不好的作用，所以期待具有RAR 的激動(dòng)劑活性的化合物具有對亞型的特異性或選擇性可使副作用風(fēng)險(xiǎn)降低。因此，需要具 有強(qiáng)效的視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜病癥抑制作用且具有基于亞型選擇性的高安全性的RAR激動(dòng)劑。
[0005] 作為RARy選擇性激動(dòng)劑，公開了（Ε)-4-(2-{3-[(1Η-吡唑-1-基）甲 基]-5, 5, 8, 8-四甲基-5, 6, 7, 8-四氫萘-2-基}乙烯基）苯甲酸對肺氣腫、癌和皮膚疾 病有用（例如參照專利文獻(xiàn)2)和對神經(jīng)性疼痛有用（例如參照專利文獻(xiàn)3)。但是，關(guān)于 出)-4-(2-{3-[(1!1-吡唑-1-基）甲基]-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基}乙烯 基）苯甲酸、其酯或它們的鹽，沒有研究對視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜病癥、特別是視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜瘢痕的 形成和收縮的藥理作用的報(bào)告，也沒有提示具有這樣的作用的文獻(xiàn)。
[0006] 現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn) 專利文獻(xiàn) 專利文獻(xiàn)1 :日本再表2007/037188號公報(bào) 專利文獻(xiàn)2 :國際公開第2002/028810號小冊子 專利文獻(xiàn)3 :國際公開第2008/057930號小冊子。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 發(fā)明所要解決的課題 本發(fā)明的課題在于：提供視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜病癥的抑制劑，特別是視網(wǎng)膜上、視網(wǎng)膜內(nèi)、視 網(wǎng)膜下的任一組織中視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜瘢痕的形成和收縮的抑制劑。
[0008] 解決課題的手段 探索對眼病、特別是視網(wǎng)膜玻璃體疾病中的視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜病癥有效的藥物在眼科領(lǐng)域 是重要且引人關(guān)注的課題。本發(fā)明人為了探索有效抑制視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜病癥、特別是視網(wǎng)膜 脈絡(luò)膜瘢痕的形成和收縮的藥物而進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，作為RARγ選擇性激動(dòng)劑 的（Ε) -4- (2- {3- [ (1Η-吡唑-1-基）甲基]-5, 5, 8, 8-四甲基-5, 6, 7, 8-四氫萘-2-基} 乙烯基）苯甲酸在使用小鼠視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞的藥理試驗(yàn)中顯示膠原收縮抑制作用，進(jìn) 而在小鼠中顯示視網(wǎng)膜下瘢痕形成和收縮的抑制作用，因此上述苯甲酸對抑制視網(wǎng)膜脈絡(luò) 膜瘢痕的形成和收縮發(fā)揮優(yōu)異的改善效果，從而完成本發(fā)明。
[0009] 即，本發(fā)明涉及：
[1] 視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜病癥的抑制劑，所述抑制劑含有（Ε)-4-(2-{3-[(1Η-吡唑-1-基） 甲基]-5, 5, 8, 8-四甲基-5, 6, 7, 8-四氫萘-2-基}乙烯基）苯甲酸、其酯或它們的鹽作為 有效成分；
[2] 上述[1]所記載的視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜病癥的抑制劑，其中，（Ε)-4-(2-{3-[(1Η-吡 唑-1-基）甲基]-5, 5, 8, 8-四甲基-5, 6, 7, 8-四氫萘-2-基}乙烯基）苯甲酸、其酯或 它們的鹽為伍)-4-(2-{3-[(1!1-吡唑-1-基）甲基]-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫 萘-2-基}乙烯基）苯甲酸或其鹽；
[3] 上述[1]或[2]所記載的視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜病癥的抑制劑，其中，視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜病癥為 視網(wǎng)膜上、視網(wǎng)膜內(nèi)或視網(wǎng)膜下的任一組織中視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜瘢痕的形成和收縮；
[4] 上述[1]~[3]中任一項(xiàng)所記載的視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜病癥的抑制劑，其中，給藥方式為 滴眼給藥或口服給藥；和
[5] 上述[1]~[4]中任一項(xiàng)所記載的視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜病癥的抑制劑，其中，劑型為滴眼 劑、眼用軟膏、注射劑、片劑、顆粒劑、微粒劑、散劑或膠囊劑。
[0010] 發(fā)明效果 作為本發(fā)明的視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜病癥的抑制劑的有效成分的（Ε) -4- (2- {3- [ (1Η-吡 唑-1-基）甲基]-5, 5, 8, 8-四甲基-5, 6, 7, 8-四氫萘-2-基}乙烯基）苯甲酸、其酯或它 們的鹽通過抑制視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞等的膠原收縮，從而作為 視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜病癥的抑制劑、特別是視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜瘢痕的形成和收縮的抑制劑有用。
【附圖說明】
[0011] 圖1為顯示使用小鼠視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞的情況下（Ε)-4-(2-{3-[(1Η-吡 唑-1-基）甲基]-5, 5, 8, 8-四甲基-5, 6, 7, 8-四氫萘-2-基}乙烯基）苯甲酸（以下有 時(shí)稱為"本發(fā)明的苯甲酸"）的濃度（μΜ)與膠原收縮（培養(yǎng)皿中的膠原凝膠的直徑（_)) 的關(guān)系的圖。在圖中，顯示在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著差異（Ρ< 0.05)。
[0012] 圖2為顯示在小鼠的視網(wǎng)膜下瘢痕模型的制備中研究了注入本發(fā)明的苯甲酸的 情況下視網(wǎng)膜下瘢痕形成的抑制效果的結(jié)果的圖。圖2Α顯示從注入巨噬細(xì)胞和50μg的 本發(fā)明的苯甲酸起7日后對視網(wǎng)膜下進(jìn)行觀察而得到的結(jié)果，圖2B顯示在注入巨噬細(xì)胞和 1μg、5μg、50μg的本發(fā)明的苯甲酸的情況下從注入起7日后對視網(wǎng)膜下的瘢痕區(qū)域進(jìn)行 測定的結(jié)果。在圖中，顯示在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著差異（P< 0.05)。
【具體實(shí)施方式】
[0013] 作為本發(fā)明的視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜病癥的抑制劑，只要將以下列式（I)表示的本發(fā)明的 苯甲酸、其酯或它們的鹽作為有效成分，就無特殊限制，優(yōu)選將本發(fā)明的苯甲酸或其鹽作為 有效成分，另外作為本發(fā)明的其它方式，可列舉出：視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜病癥的治療方法，其特征 在于，向?qū)ο蠼o予本發(fā)明的苯甲酸、其酯或它們的鹽；用于作為視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜病癥的抑制劑 使用的本發(fā)明的苯甲酸、其酯或它們的鹽；以及，本發(fā)明的苯甲酸、其酯或它們的鹽在視網(wǎng) 膜脈絡(luò)膜病癥的抑制劑的制備中的使用。
[0014] [化 1]
在本發(fā)明中，視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜病癥指視網(wǎng)膜或脈絡(luò)膜中的視細(xì)胞、神經(jīng)