提高藥物和膳食補充劑的細胞吸收的方法和產(chǎn)品的制作方法
【專利說明】
[0001] 相關(guān)申請的交叉引用
[0002] 本申請要求于2013年3月15日提交的美國臨時專利申請第61/793, 028號， 題目為"MTHODANDPRODUCTSFORENHANCINGCELLLARUPTAKEOFDRUGANDDIETARY SUPPLEMENTS"的優(yōu)先權(quán)，其全部內(nèi)容通過引用的方式被納入。
技術(shù)領(lǐng)域 [0003] 和【背景技術(shù)】
[0004] 本發(fā)明涉及藥物和膳食補充劑--包括營養(yǎng)食品（nutraceutical)--的給藥。 藥物和膳食補充劑的效力部分取決于其意圖影響的細胞的吸收。已經(jīng)提出了各種裝置和化 合物用于提高細胞吸收，例如：
[0005] Goldnanoparticles：transferrin-mediatedgoldnanoparticlecellular uptake
[0006] PHYang,XSun,JFChiu,QYHe-Bioconjugatechemistry, 2005-ACS Publications
[0007] Cellfixation:Cell-penetratingpeptidesareevaluationofthemechanism ofcellularuptake
[0008] JPRichard,KMe1ikov,EVives,CRamos. . . -Journa1of Biological. . .，2003-ASBMB
[0009] Goldphosphene:Roleoflipophilicityindeterminecellularuptakeand antitumoractivityofgoldphosphinecomplexes
[0010] MJMeKeage,SJBerners-Price,PGalettis. . .-Cancer chemotherapy…2000-Springer
[0011] Polymericnanoparticles:Effectsofparticlesizeandsurfacecoatingon cellularuptakeof...
[0012] www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15585275,KYffin-2005-
[0013] Cellpenetratingpeptides:MechanismsofCellularUptakeof Cell-PenetratingPeptideswww.hindadwi.com/journals/jbp/2011/414729/Cached?F Masani-2011

【發(fā)明內(nèi)容】

[0014] 在本發(fā)明中，藥物和膳食補充劑的細胞吸收通過d_粉防己堿家族藥物的特定成 員的同時給藥而提高。d-粉防己堿家族成員具有以下結(jié)構(gòu)式：
[0015]
[0016] 其中札和R/為相同或不同的短鏈碳基配體，包括但不限于，CH3、C02CH3SH;且 私為CH3或C遲5;且R3為CH3或氫；且其中所述化學(xué)結(jié)構(gòu)在C-Γ手性碳位置具有"S"異構(gòu) 構(gòu)型。
【具體實施方式】
[0017]d-粉防己堿家族的優(yōu)選成員包括以下代表性實例，其并非意圖窮舉：d-粉防己 堿、異粉防己堿、鶴氏唐松草堿、小檗胺、密花藤胺、亮花木堿、黃皮樹堿、乙基防己諾林堿和 防己諾林堿。在所有這些實例中，RJPR/構(gòu)成甲基基團?；鶊F中發(fā)生的變化在于RjPR3 可構(gòu)成甲基基團或氫，且該化合物在C-1和C-Γ手性碳位置處的異構(gòu)構(gòu)型為R(右旋）或 S(左旋）。關(guān)于R和S構(gòu)型的規(guī)則可參見MorrisonandBoyd，"0rganicChemistry,"第 4 版，copyright1983byAllynandBacon，第 138-141 頁。此外，鶴式唐松草堿在C_5 位 置處包括甲氧基。
[0018] 最優(yōu)選的要求保護的粉防己堿家族成員為d-粉防己堿。提取和/或純化d-粉防 己堿的方法公開于美國專利6, 218, 541和公開的專利申請第2011/0105755號中。
[0019] 藥物和膳食補充劑的細胞吸收隨著產(chǎn)品和細胞類型而變化。d-粉防己堿家族成員 的同時給藥對于此吸收的程度和速率的提高程度也將相應(yīng)地變化。通過同時使用d-粉防 己堿家族成員，那些具有快速且更完全的吸收速率的藥物和膳食補充劑在細胞吸收方面可 顯示出小的改善或沒有改善。然而，許多具有較低的且較不完全的細胞吸收速率的藥物和 膳食補充劑在這種同時使用的情況下將顯示出改善。
[0020] d-粉防己堿家族成員和藥物或膳食補充劑可一起配制成單一制劑，或者它們可單 獨配制且同時給藥或以足夠接近地一起給藥使得其同時存在于靶細胞區(qū)域內(nèi)。d-粉防己堿 家族成員和藥物或膳食補充劑可單獨配制但是作為"試劑盒（kit)"的部分出售。d-粉防已 堿家族成員和藥物或膳食補充劑的用量比將隨著患者且根據(jù)所用的藥物或膳食補充劑在 約0.04:1至約170:1的范圍內(nèi)變化。更通常的范圍為約1:1至約100:1，更優(yōu)選為25:75 至 75:25。
[0021] 據(jù)認(rèn)為，在將藥物或膳食補充劑同時或同一天給藥時，最佳的劑量方法為以約50 至約lOOOmg/平方米/天、更優(yōu)選250-700且最優(yōu)選約500的口服劑量將d-粉防己堿家族 成員進行給藥，（可能地每天2至4次劑量）。d-粉防己堿家族成員的劑量水平將隨基于 患者和所用的藥物或膳食補充劑的情況而變化。在d-粉防己堿家族成員給藥過程中，藥物 或膳食補充劑以常規(guī)劑量水平一次或多次給藥（鑒于粉防己堿家族成員在細胞吸收方面 的影響，可稍微較少）。
[0022] 還認(rèn)為，劑量程序可將d-粉防己堿家族成員以約50至約lOOOmg/平方米/天、更 優(yōu)選250-700且最優(yōu)選約500的口服劑量的給藥，（可能地每天2至4個劑量），分散在約 4至約14天的時間內(nèi)。d-粉防己堿家族成員的劑量水平將隨情況而變化，基于患者和所用 的藥物或膳食補充劑。隨后，在d-粉防己堿家族成員給藥過程中，藥物或膳食補充劑以常 規(guī)劑量水平一次或多次給藥（鑒于粉防己堿家族成員的強化作用，可稍微較少）。例如，在 d-粉防已堿給藥的4天內(nèi)，藥物或膳食補充劑將在第三天的開始給藥。在14天內(nèi)，藥物或 膳食補充劑可在第5天和第10天或在第4、8和12天給藥。對于本發(fā)明目的而言，這種給 藥被認(rèn)為是同時的。
[0023] d-粉防己堿家族雙芐基異喹啉具有兩個氮位點且因此可以游離堿形式或作為單 酸鹽或二酸鹽存在。由于藥物成分的鹽形式的增加的溶解度，在配制的藥物組合物中使用 鹽形式。因此，活性成分更快溶解并且更快速地進入血流中。游離堿形式不溶于水。然而， 目前令人驚異地被同事發(fā)現(xiàn)，d-粉防己堿家族成員的游離堿制劑基本上與該族的二酸鹽成 員一樣被快速地吸收到血流中。因此，我們提出在我們的制劑中使用d-粉防己堿家族成員 的游離堿或二酸鹽。
[0024] 優(yōu)選的制劑包含與合適的藥物載體結(jié)合的d-粉防己堿家族的成員。藥物載體可 為液體或固體組合物。液體載體將優(yōu)選包含水，可能地還有其他成分例如25%羧甲基纖維 素。所用的固體載體或稀釋劑可為預(yù)膠凝淀粉、微晶纖維素等。還可以與其他成分例如膠 體二氧化硅、十二烷基硫酸鈉和硬脂酸鎂一起配制。
[0025] 200mg膠囊、片劑或液體劑量制劑是最優(yōu)選的。對于190英鎊六英尺高的患者而 言，最優(yōu)選的約500mg/平方米/天的劑量大體上為lOOOmg/每天。這樣一個患者可在所述 天內(nèi)通過攝取5個膠囊來實現(xiàn)劑量需求，例如早上3個且晚上2個，或分散在所述天內(nèi)一次 一個。125英鎊重量5英尺6英寸的較小的人在所述天內(nèi)將需要4個200mg膠囊。
[0026] 當(dāng)然，應(yīng)理解，前述是本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，且在不脫離本發(fā)明精神的情況下可 以使用變型方案，如所附的權(quán)利要求書中提出的，按照專利法的原則解釋。
【主權(quán)項】
1. 一種提高藥物和膳食補充劑的細胞攝取的方法，包括： 藥物或膳食補充劑與具有W下結(jié)構(gòu)式的d-粉防己堿家族成員的藥物共同給藥：其中R郝R1'相同或不同，為短鏈碳基配體，包括但不限于邸3、％邸3或H;并且R2是 邸3或C化;并且R3是CH3或氨，并且其中所述結(jié)構(gòu)式在C-r手性碳位置具有"S"異構(gòu)構(gòu) 型。2. 權(quán)利要求1的方法，其中所述d-粉防己堿家族成員選自d-粉防己堿、異粉防己堿、 鶴式唐松草堿、小築胺、密花藤胺、亮花木堿、黃皮樹堿、乙基防己諾林堿和防己諾林堿。3. 權(quán)利要求1的方法，其中所述d-粉防己堿家族成員是d-粉防己堿。4. 權(quán)利要求3的方法，其中d-粉防己堿家族成員與膳食補充劑一起使用。5. 權(quán)利要求4的方法，其中d-粉防己堿家族成員與所述膳食補充劑一起配制成單個制 劑。6. 權(quán)利要求3的方法，其中d-粉防己堿家族成員與藥物一起使用。7. 權(quán)利要求6的方法，其中d-粉防己堿家族成員與所述藥物一起配制成單個制劑。8. 權(quán)利要求1的方法，其中d-粉防己堿家族成員與藥物一起使用。9. 權(quán)利要求1的方法，其中d-粉防己堿家族成員與膳食補充劑一起使用。10. 權(quán)利要求1的方法，其中藥物或膳食補充劑通常具有的細胞攝取速率位于多種藥 物或膳食補充劑的細胞攝取速率等級上的較慢和/或較不完整的=分之一部分。11. 權(quán)利要求1的方法，其中d-粉防己堿家族成員與所述藥物或膳食補充劑一起配制 成單個制劑。12. 權(quán)利要求1的方法，其中d-粉防己堿家族成員與所述藥物或膳食補充劑分別配制 并且同時給藥或者足夠接近地一起給藥使得MRSA同時暴露于二者。13. 權(quán)利要求1的方法，其中d-粉防己堿家族成員與所述藥物或膳食補充劑Wd-粉防 己堿家族成員與藥物或膳食補充劑之比在約0. 04至170的范圍內(nèi)的使用比例給藥。14. 權(quán)利要求1的方法，其中d-粉防己堿家族成員與所述藥物或膳食補充劑Wd-粉防 己堿家族成員與藥物或膳食補充劑之比在約1至100的范圍內(nèi)的使用比例給藥。15. 權(quán)利要求1的方法，其中d-粉防己堿家族成員與所述藥物或膳食補充劑Wd-粉防 己堿家族成員與藥物或膳食補充劑之比在25 :75至75 :25的范圍內(nèi)的使用比例給藥。16. 權(quán)利要求1的方法，其中d-粉防己堿家族W約50至約1000 mg每平方米每天的口 服劑量給藥約4至約14天的時間，并且然后所述藥物或膳食補充劑在所述的4至14天內(nèi) W常規(guī)劑量水平給藥一次或多次。17. 權(quán)利要求11的方法，其中d-粉防己堿家族W約250-700mg每平方米每天的口服劑 量給藥約4至約14天的時間。18. 權(quán)利要求11的方法，其中d-粉防己堿家族W約500mg每平方米每天的口服劑量給 藥約4至約14天的時間，每天分成二至四次劑量。19. 一種提供提高的膳食補充劑成分的細胞攝取水平的膳食補充劑組合物，包含膳食 補充劑與具有W下結(jié)構(gòu)式的d-粉防己堿家族成員：其中R郝R1'相同或不同，為短鏈碳基配體，包括但不限于邸3、％邸3或H;并且R2是 邸3或C化;并且R3是CH3或氨，并且其中所述結(jié)構(gòu)式在c-r手性碳位置具有"S"異構(gòu)構(gòu) 型。20. -種提供提高的膳食補充劑成分的細胞攝取水平的膳食補充劑試劑盒，包含膳食 補充劑，W及含有具有W下結(jié)構(gòu)式的d-粉防己堿家族成員的制劑：其中R郝R1'相同或不同，為短鏈碳基配體，包括但不限于邸3、％邸3或H;并且R2是 邸3或C化;并且R3是CH3或氨，并且其中所述結(jié)構(gòu)式在c-r手性碳位置具有"S"異構(gòu)構(gòu) 型。
【專利摘要】提供了通過將藥物或膳食補充劑與一種或多種d-粉防己堿家族成員共同給藥來提高所述藥物或膳食補充劑的細胞攝取的方法。所述藥物或膳食補充劑與d-粉防己堿配制為單一制劑，或者它們可單獨配制且同時給藥或以足夠接近地一起給藥至待治療的細胞。還提供了含有d-粉防己堿家族成員和膳食補充劑的膳食補充劑試劑盒。
【IPC分類】A23L33/10, A61K31/4725, A61K45/06, A61K31/4741
【公開號】CN105377259
【申請?zhí)枴緾N201480028295
【發(fā)明人】D·L·巴涅特
【申請人】Cba制藥公司
【公開日】2016年3月2日
【申請日】2014年3月12日
【公告號】EP3038655A2, US9254323, US20140275157, WO2014150959A2, WO2014150959A3