多層狀乳化物結(jié)構(gòu)的經(jīng)皮藥物傳遞系統(tǒng)的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種經(jīng)皮給藥用藥物傳遞系統(tǒng)，所述經(jīng)皮給藥用藥物傳遞系統(tǒng)利用具 有能夠提高皮膚角質(zhì)層內(nèi)有效成分分配的特性的組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 皮膚的表皮層由角質(zhì)層、透明層、顆粒層、棘層及基底層組成，其中，角質(zhì)層存在于 皮膚的最外殼層，起到防止水分流失，W及使人體免受外部環(huán)境有害污染物的傷害的第一 道防御作用，是人體最重要的部分之一。
[0003] 上述的角質(zhì)層主要由角質(zhì)細(xì)胞和角質(zhì)細(xì)胞間脂質(zhì)組成。其中，角質(zhì)細(xì)胞作為從 表皮的基底層中分化而生成的細(xì)胞，由被稱為角蛋白的蛋白質(zhì)組成，并且運(yùn)些角質(zhì)細(xì)胞之 間填充有角質(zhì)細(xì)胞間脂質(zhì)，并且角質(zhì)細(xì)胞間脂質(zhì)主要由神經(jīng)酷胺、膽固醇及脂肪酸等組成。 已知角質(zhì)細(xì)胞間脂質(zhì)在正常狀態(tài)的皮膚中，W多層狀的薄片結(jié)構(gòu)存在，是皮膚所顯示出的 非常低的物質(zhì)滲透率的物理性根基。運(yùn)種低的滲透率是皮膚表皮滲透屏障（epidermal perme油ilitybarrier)功能的重要因素，除此之外，皮膚屏障功能還起到保濕皮膚，W及 保護(hù)物理性、化學(xué)性、微生物學(xué)性的作用。
[0004] 對(duì)于運(yùn)些角質(zhì)層的結(jié)構(gòu)特征和根據(jù)其的組成成分的作用，尤其是對(duì)于顯示出多層 狀結(jié)構(gòu)的角質(zhì)細(xì)胞間脂質(zhì)的作用的理論，美國加利福尼亞舊金山州立大學(xué)皮膚科學(xué)教室 的化terM.Elias在1970年代通過"磚和灰漿度rickandModar)模型"被最初公開。 之后通過后續(xù)的研究證明了運(yùn)種模型的有效性（TheQiaracterizationofMolecular Org曰niz曰tionofmultilamell曰rEmulsionsCont曰iningPseudoceramide曰ndTypeIII SyntheticCeramide.JInvestDermatol. 2003Oct；121(4):794-801.)〇 陽0化]藥物傳遞系統(tǒng)是通過最小化藥物的副作用，并且最大化功效及效果來使所需量的 藥物能夠有效傳遞的醫(yī)藥技術(shù)。藥物通過口服、注射、經(jīng)皮、粘膜及移植等多種途徑來傳遞， 其中，經(jīng)皮藥物傳遞能夠容易調(diào)節(jié)藥物的藥物傳遞量，并且沒有全身作用，能夠避免腸道吸 收時(shí)所產(chǎn)生的藥物變性，從而能夠提高藥物的生物利用度化ioavailability)。
[0006] 如上所述，角質(zhì)細(xì)胞間脂質(zhì)的多層狀結(jié)構(gòu)將成為皮膚具有的非常低的滲透性的物 理性根基。然而，對(duì)于經(jīng)皮藥物傳遞系統(tǒng)（transdermal化Ugdeliverysystem)或外用 劑（topical化rmulation)來說，運(yùn)種低滲透性對(duì)開發(fā)有效的制劑方面一直是最大障礙。目 前為止，開發(fā)的經(jīng)皮藥物傳遞系統(tǒng)或外用劑是主要用于克服運(yùn)種問題的方法，一直使用的 方法為通過物理性或化學(xué)性方法來使角質(zhì)細(xì)胞間脂質(zhì)的多層狀結(jié)構(gòu)變形或破壞等的方法。 W07] 在經(jīng)皮藥物傳遞系統(tǒng)中，通過角質(zhì)層的藥物傳遞途徑為：1)從基材中釋放 (dissolution)藥物，2)釋放出的藥物被分配到角質(zhì)層，尤其被分配到角質(zhì)細(xì)胞間脂質(zhì) (partitioning)后，3)藥物通過角質(zhì)細(xì)胞間脂質(zhì)擴(kuò)散（difTusion)，并通過角質(zhì)層，4)在角 質(zhì)層和顆粒層的交界部位產(chǎn)生藥物的分配，同時(shí)藥物移動(dòng)到顆粒層，5)再次經(jīng)過擴(kuò)散到顆 粒層、棘層及基底層的一系列過程。運(yùn)種過程可W說明為藥物從基材中被釋放后"分配-擴(kuò) 散"的過程重復(fù)進(jìn)行。根據(jù)藥物在基材和角質(zhì)層之間具有何種分配系數(shù)，更詳細(xì)地，根據(jù)藥 物在基材和角質(zhì)細(xì)胞間脂質(zhì)間具有何種的分配系數(shù)，藥物在角質(zhì)層內(nèi)的分配會(huì)有不同。
[0008] 本發(fā)明人通過先前的研究，曾開發(fā)出具有與角質(zhì)細(xì)胞間脂質(zhì)類似的多層狀結(jié)構(gòu)的 組合物，并且確認(rèn)了運(yùn)種組合物對(duì)加強(qiáng)及恢復(fù)皮膚的屏障功能有幫助。本發(fā)明人最終發(fā)現(xiàn) 由于運(yùn)種組合物具有與角質(zhì)細(xì)胞間脂質(zhì)類似的結(jié)構(gòu)，因此，將該組合物作為基材使用的外 用制劑能夠有效促進(jìn)前述的經(jīng)皮藥物傳遞過程的第一次分配過程（基材-角質(zhì)層間的藥物 分配），使得角質(zhì)層內(nèi)的藥物分配得到提高，并具有角質(zhì)層內(nèi)的藥物含量增加的特征，從而 完成了本發(fā)明。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 要解決的技術(shù)問題
[0010] 本發(fā)明的目的在于，提供一種經(jīng)皮藥物傳遞系統(tǒng)，所述經(jīng)皮藥物傳遞系統(tǒng)通過將 由與人體的角質(zhì)細(xì)胞間脂質(zhì)類似的多層狀結(jié)構(gòu)形成的組合物作為基材使用，從而促進(jìn)有效 成分被分配到角質(zhì)層，更詳細(xì)地，被分配到角質(zhì)細(xì)胞間脂質(zhì)層。此外，另一目的在于，提供一 種能夠?qū)崿F(xiàn)有效成分含量在角質(zhì)層內(nèi)得到增加，W及能夠?qū)崿F(xiàn)有效成分持續(xù)傳遞的優(yōu)異的 經(jīng)皮藥物傳遞系統(tǒng)。 W11] 技術(shù)方案
[0012] 本發(fā)明設(shè)及一種用于經(jīng)皮吸收的傳遞系統(tǒng)，其為多層狀乳化物（MultiLamellar Emulsion)結(jié)構(gòu)的經(jīng)皮藥物傳遞系統(tǒng)，所述多層狀乳化物結(jié)構(gòu)的經(jīng)皮藥物傳遞系統(tǒng)包含： 含有長鏈酷胺、固醇類、脂肪酸及脂肪醇的脂質(zhì)；乳化劑；油；W及至少一種W上的經(jīng)皮給 藥用藥物。
[0013] 本發(fā)明的所述多層狀乳化結(jié)構(gòu)不受限制，但是在X射線小角衍射（smallangle X-RaydifTraction)分析中，可W同時(shí)具有9. 0至11. 0皿及5. 2至7. 2皿的重復(fù)周期。 從所述衍射測定結(jié)果中可W確認(rèn)，運(yùn)種多層狀結(jié)構(gòu)具有與角質(zhì)細(xì)胞間的脂質(zhì)類似的結(jié)構(gòu)， 并且，通過本發(fā)明的一實(shí)施例制得的具有所述多層狀乳化結(jié)構(gòu)的乳化物適合作為有效的藥 物傳遞系統(tǒng)，所述藥物傳遞系統(tǒng)不僅可W實(shí)現(xiàn)適用于皮膚疾病的其它經(jīng)皮傳遞藥物的有效 性，而且，同時(shí)可W實(shí)現(xiàn)多層狀乳化物自身具有的皮膚有效效果。
[0014] 所述藥物優(yōu)選被分配到皮膚的角質(zhì)層內(nèi)。此外，所述脂質(zhì)和乳化劑的含量為總組 合物的5~30重量％，經(jīng)皮給藥用藥物為總組合物的0.OOl~25重量％，所述脂質(zhì)成分中， 長鏈酷胺和固醇合計(jì)為0. 1~10重量％。
[0015] 作為優(yōu)選方式，所述多層狀乳化物結(jié)構(gòu)在10至3(TC的溫度下具有由長重復(fù)周期 (longperiodicity地ase:LPF〇 和短重復(fù)周期（shortperiodicity地ase:SPF〇 形成的 層狀結(jié)構(gòu)，更優(yōu)選地，所述長重復(fù)周期為10至30nm，短重復(fù)周期為3至6nm。所述兩個(gè)W上 的長重復(fù)周期和短重復(fù)周期是用于說明皮膚角質(zhì)細(xì)胞間脂質(zhì)的分子排列中最具代表性特 征的層狀（lamellar)結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)性特征。運(yùn)種兩個(gè)W上的重復(fù)周期在多層狀乳化劑型中 的出現(xiàn)是為了顯示出多層狀乳化劑型和角質(zhì)細(xì)胞間脂質(zhì)的結(jié)構(gòu)類似性。運(yùn)種特征顯示出本 發(fā)明的劑型所具有的能夠?qū)⑺幬镉行Х峙涞浇琴|(zhì)層內(nèi)的結(jié)構(gòu)性特征。運(yùn)種結(jié)構(gòu)特性因與皮 膚角質(zhì)層的薄片結(jié)構(gòu)具有非常類似的結(jié)構(gòu)而具有優(yōu)異的皮膚屏障功能，并且對(duì)皮膚保護(hù)顯 示出非常卓越的效果，因此尤其對(duì)藥物的穩(wěn)定傳遞及保存有效。當(dāng)不具有所述重復(fù)周期，或 者長重復(fù)周期或短重復(fù)周期超出所述范圍時(shí)，經(jīng)皮給藥用有效成分的藥物分配效果及釋放 率會(huì)降低。
[0016] 作為另一種優(yōu)選方式，所述多層狀乳化物結(jié)構(gòu)通過示差掃描熱量計(jì)值sc， DifferentialScanningCalorimeter)進(jìn)行分析的結(jié)果為，具有一個(gè)W上的液晶中間相， 并且液晶中間相中顯示的吸熱洽（endothermicenthalpy)為20J/gW下。
[0017] 所述液晶中間相提高由多層結(jié)構(gòu)乳化物自身帶來的皮膚有效效果，從而不僅能夠 提高藥物傳遞，而且還能夠提高皮膚屏障恢復(fù)功能，從而有效。運(yùn)種結(jié)構(gòu)不僅能夠使皮膚自 身的功能恢復(fù)，而且注入對(duì)炎癥皮膚病非常有效的作為局部消炎劑類固醇時(shí)，能夠使其在 短時(shí)間內(nèi)不能W高的濃度滲透，能夠使其持續(xù)地維持一定的濃度，從而能夠提高治療效率 的同時(shí)，減少副作用。
[0018] 此外，作為優(yōu)選方式，所述多層狀乳化物結(jié)構(gòu)在偏振顯微鏡（交叉偏振顯微鏡 kross-polarizedmicroscope))下具有馬耳他十字（maItesecross)形狀的光學(xué)各向異 性（opticalanisotropy)。并且，劑型優(yōu)選為乳液、霜、洗劑或膏，但并不限定于此。
[0019] 多層狀乳液（multi-lamellaremulsion,MLE)劑型是指制備成中屯、具有油核，并 且油核周圍由多層的薄片液晶結(jié)構(gòu)包圍的形態(tài)的乳化物。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了MLE劑型所具有 的多層薄片液晶結(jié)構(gòu)由于油層被穩(wěn)定化，因此能夠有效使用在對(duì)光或氧氣的抵御力差的有 效物質(zhì)（Activeingredient)的穩(wěn)定保存中，并發(fā)現(xiàn)作為用于藥物持續(xù)傳遞的藥物傳遞系 統(tǒng)有效，從而完成了本發(fā)明。
[0020] 本發(fā)明中經(jīng)皮"是指通過皮膚或粘膜組織的藥物傳遞。因此，除非對(duì)術(shù)語"經(jīng)皮" 及"經(jīng)粘膜"具體明示，否則兩者相互互換使用。此外，對(duì)于"皮膚"、"真皮"、"上皮"、"粘膜" 及類似術(shù)語也一樣，除非對(duì)其具體明示，否則相互互換使用。
[0021] 作為本發(fā)明中使用的長鏈酷胺的代表性例子，可W列舉如在皮膚中發(fā)現(xiàn)的神經(jīng) 酷胺，也可W從天然神經(jīng)酷胺、合成神經(jīng)酷胺或假神經(jīng)酷胺中任意使用。天然神經(jīng)酷胺作 為存在于自然中的神經(jīng)酷胺，包括神經(jīng)酷胺1、神經(jīng)酷胺2、神經(jīng)酷胺3、神經(jīng)酷胺4、神經(jīng) 酷胺5、神經(jīng)酷胺6、神經(jīng)酷胺7及神經(jīng)酷胺8等，并且所述假（Pseudo)神經(jīng)酷胺包括神 經(jīng)酷胺104及神經(jīng)酷胺102等。來源于植物的天然神經(jīng)酷胺類有神經(jīng)酷胺（ceramide)、 腦巧脂（cerebroside)、單糖基神經(jīng)酷胺（monoglycosylceramide)、寡糖基神經(jīng)酷胺 (oligoglycosylceramide)及植物神經(jīng)酷胺（phytoceramide)等。合成神經(jīng)酷胺的一例， 可W列舉神經(jīng)酷胺III(C3eH73N〇4)。神經(jīng)酷胺已知為對(duì)保濕和皮膚保護(hù)非常重要的原料，