一種杠柳苷元及其衍生物用于防治皮膚增生性疾病的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體設(shè)及一種杠柳巧元及其衍生物用于防治皮膚 增生性疾病的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 皮膚增生性疾病是指皮膚細(xì)胞在內(nèi)、外源因素刺激下進行的良性增生，所包括 的疾病有銀屑病、尋常痛、甲周痛、脂溢性角化病、扁平痛、巧痛、黑色素捷、老年斑和血管 瘤，發(fā)病部位主要在四肢，其次在面部和軀干部，平均每例有3處皮損。皮膚增生性疾病 一般不會對身體健康造成嚴(yán)重危害，但是可W導(dǎo)致疼痛、容貌損害，甚至行動障礙，對患 者產(chǎn)生很大的困擾Qos巧hS.Mclau曲Iin,AdamB.Shafritz,MD.QitaneousWartsU]. JHS，2011，36:342-344.)。皮膚增生性疾病發(fā)病年齡主要分布在11-50歲之間，對群體的危 害很普遍。
[0003]目前，我國治療銀屑病的主要藥物有甲氨蝶嶺、維A酸類、環(huán)抱菌素、糖皮質(zhì)激素、 焦油、蔥酪、柳氮橫胺喀晚類、維生素D3類似物、他扎羅汀、依那西普、英夫利昔或地塞米松 等。但運些藥物存在不少缺點：使皮膚的表皮和真皮變薄并引起毛細(xì)血管擴張等毒副作用； 只能快速控制進行期患者的癥狀，不能有效延長患者的緩解期；生物制劑如依那西普和英 夫利昔等價格昂貴。治療銀屑病的主要技術(shù)有激光手術(shù)、液氮冷凍等療法，但手術(shù)治療周期 長，對皮膚有傷害，且留有瘤痕。傳統(tǒng)中藥治療銀屑病歷史悠久，主要有雷公藤、昆明山海 棠、青黛丸、郁金銀屑片、銀屑靈、銀屑沖劑等，運些中藥具有改善病情、延長緩解期、費用低 廉且副作用小等特點，但療效較為緩慢，治愈率低，復(fù)發(fā)率高。故目前中西醫(yī)醫(yī)治該病都沒 有療效確切的藥物。
[0004] 杠柳巧元（periplogenin)是從杠柳根皮中提取、分離、純化得到的一種強屯、巧 類，分子式C23H34O5,分子量390. 5131，CAS號為514-39-6,有強屯、、抗炎和抗腫瘤等藥理作 用，對體外培養(yǎng)的多種腫瘤細(xì)胞如人乳腺癌MCF-7細(xì)胞、人胃癌BGC-823細(xì)胞和SGC-7901 細(xì)胞、人肺癌A549細(xì)胞、人結(jié)腸癌LOVO細(xì)胞、人肝癌化pG2細(xì)胞均具有顯著的細(xì)胞毒性， 半數(shù)抑制濃度介于0. 146-1. 150yg/m1之間，并且有明顯的時間和劑量依賴性，荷瘤動物 實驗表明，杠柳巧元可顯著延長荷腹水瘤小鼠的存活時間，抑制實體瘤的生長（韓于博，趙 愛國.杠柳巧元的抗腫瘤作用.中國小兒血液與腫瘤志.2008年，13(1) :1-5.)。總之，W 往對于杠柳巧元藥理作用的認(rèn)識主要集中在其抗腫瘤作用和抗炎作用，但本發(fā)明發(fā)現(xiàn)杠柳 巧元及其衍生物對人皮膚異常增殖細(xì)胞的增殖具有抑制作用，而且對屯、得安誘導(dǎo)的豚鼠銀 屑病模型具有較好的治療作用，但對皮下結(jié)締組織細(xì)胞A9則無抑制作用，因而可W治療皮 膚增生性疾病。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提供一種杠柳巧元及其衍生物的新的醫(yī)學(xué)用途，用于制備可應(yīng) 用于治療皮膚增生性疾病的制劑。
[0006] 本發(fā)明具體通過W下技術(shù)方案實現(xiàn)：
[0007] 本發(fā)明提供了一種杠柳巧元及其衍生物用于防治皮膚增生性疾病的應(yīng)用。
[0008] 本發(fā)明所述的杠柳巧元及其衍生物作為制備防治皮膚增生性疾病藥物組合物中 的應(yīng)用，所述的杠柳巧元及其衍生物結(jié)構(gòu)通式如下所示：
[0009]
[0010] 其中Ri為徑基，R2為氨，R3為甲基，R4為氨，R5為氨；
[0011] 或Ri為徑基，R2為徑基，R3為徑基，R4為徑基，R5為氨；
[001引或Ri為徑基，R2為氨，R3為徑基，R4為氨，R5為氨；
[001引或Ri為徑基，R2為氨，R3為簇基，R4為氨，R5為氨；
[0014] 或Ri為乙酷氧基，R2為氨，R3為徑基，R4為氨，R5為氨；
[001引或Ri為乙酷氧基，R2為氨，R3為徑基，R4為氨，R5為氨；
[001引或Ri為乙酷氧基，R2為氨，R3為甲基，R4為氨，R5為氨；
[001 7] 或Ri為乙酷氧基，R2為氨，R3為醒基，R4為氨，R5為氨；
[001引或Ri為乙酷氧基，R2為乙酷氧基，R3為乙酷氧基，R4為乙酷氧基，R5為氨；
[0019] 或Ri為乙酷氧基，R2為徑基，R3為乙酷氧基，R4為乙酷氧基，R5為氨；
[0020] 或Ri為乙酷氧基，R2為氨，R3為乙酷氧基，R4為氨，R5為氨；
[0021] 或Ri為乙酷氧基，R2為徑基，R3為徑基，R4為乙酷氧基，R5為氨；
[0022] 或Ri為6-甲基-5-徑基-4-甲氧基R比喃氧基，，R2為氨，R3為醒基，R4為氨，R5為 氨；
[002引或Ri為6-脫氧-aA-鼠李糖氧基，R2為徑基，R3為徑基，R4為徑基，R5為氨； [0024] 或Ri為2, 6-脫氧-3-甲氧基-0 -D-核-己化喃糖氧基，R2為氨，R3為醒基，R4為 氨，Rs為氨；
[00幼或Ri為6-脫氧-aA-鼠李糖氧基，R2為氨，R3為醒基，R4為氨，R5為氨；
[0026] 或Ri為6-甲基-3, 4, 5-S徑基化喃氧基，R2為氨，R3為醒基，R4為氨，R5為氨；
[0027] 或Ri為6-甲基-3, 4, 5-S徑基化喃氧基，R2為氨，R3為醒基，R4為氨，R5為徑基； [002引或Ri為6-甲基-3, 5-二徑基-4-甲氧基R比喃氧基，R2為氨，R3為甲基，R4為氨， Rs為氨；
[0029] 或Ri為6-脫氧-2, 3-二甲氧基-D-R比喃葡萄糖氧基，R2為氨，R3為醒基，R4為氨， Rs為氨；
[0030] 或Ri為2, 4-二乙酷氧-6-脫氧-3-甲氧基-D-化喃半乳糖氧基，R2為氨，R3為甲 基，Ra為氨，R5為氨；
[0031] 或Ri為4-乙酷氧-6-脫氧-2, 3-二甲氧基-D-化喃葡萄糖氧基，R2為氨，R3為醒 基，Ra為氨，R5為氨；
[0032] 或Ri為6-氧-做-脫氧-2'，3' -二甲氧基-D-化喃半乳糖）-D-化喃葡萄糖氧 基，Rz為氨，R3為醒基，R巧氨，R5為氨；
[003引或Ri為6-甲基-3, 4,5-S徑基化喃氧基，Rz為徑基，Rs和Ra為五元內(nèi)醋，Rs為 氨；
[0034] 或Ri為苯甲酯氧基，R2為氨，R3為甲氧幾基，R4為氨，Re為氨。
[0035] 本發(fā)明所述的杠柳巧元及其衍生物包括杠柳巧元、毒毛花巧、17a-羊角樹 醇、17a-3, 5, 14-S徑基-20 (22)-締醇-19-簇酸、17a-3-乙酷氧-5, 14, 19-S徑 基-20 (22)-締醇、3-乙酷氧-5, 14-二徑基-20 (22)-締醇、3-乙酷氧-17a-毒毛旋 花子武元、1，3, 11，19-四乙酷氧毒毛花巧、3, 11，19-S乙酷氧毒毛花巧、3, 19-二乙酷 氧羊角樹醇、30 ,Ila-二乙酷氧毒毛花巧、毒毛花巧K、毒毛旋花巧G、毒毛旋花巧K、 K-毒毛旋花子配質(zhì)-3-L-鼠李糖武、鈴蘭毒武、0-箭努子巧、羊角樹巧、3-[化脫 氧-2'，3' -二甲氧基-D-化喃葡萄糖）氧基]-5, 14-二徑基-19-氧基-20(22)-締醇、 3曰，14a-3-[ (2'，4' -二乙酷氧-6' -脫氧-3' -甲氧基-D-化喃半乳糖）氧基]-5, 14-二 徑基-19-氧基-20 (22)-締醇、3-[ (4' -乙酷氧-6' -脫氧-2'，3' -二甲氧基-D-化喃葡萄 糖）氧基]-5, 14-二徑基-19-氧基-20 (22)-締醇、3- {[6' -氧-化"-脫氧-2 "，3 "-二甲 氧基-D-化喃半乳糖）-D-化喃葡萄糖]氧基} -5, 14-二徑基-19-氧基-20 (22)-締醇、旋 花羊角樹、17a-3-苯甲酯氧-5, 14-二徑基-20 (22)-締醇-19-簇酸甲醋。
[0036] 本發(fā)明所述的皮膚增生性疾病為銀屑病、尋常痛、甲周痛、脂溢性角化病、扁平痛 或巧痛。
[0037] 本發(fā)明所述的防治皮膚增生性疾病藥物W及方法亦在本發(fā)明的范圍之內(nèi)，所述的 藥物組合物包括治療有效量的本發(fā)明的杠柳巧元及其衍生物W及醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體， 所述的載體為稀釋劑、賦形劑、粘合劑、填充劑、崩裂劑和其它輔助劑。
[0038] 本發(fā)明所述的藥物組合物可W由使用者在使用前經(jīng)稀釋或直接使用，其配制可由 通常的本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的加工方法制備。
[0039] 本發(fā)明所述的藥物組合物根據(jù)需要可制備成適應(yīng)于不同給藥途徑的藥物劑型，其 中較優(yōu)選的劑型為膠囊、片劑、乳劑、霜劑、凝膠劑或膏劑，所述的藥物組合物含有杠柳巧元 及其衍生物的重量含量為1~99%。
[0040] 本發(fā)明的杠柳巧元及其衍生物可通過外用和口服兩種途徑給藥，用量范圍可隨病 人情況與給藥途徑的不同而做相應(yīng)的調(diào)整。
[0041] 本發(fā)明所述的杠柳巧元及其衍生物均通過抑制人皮膚異常增殖細(xì)胞增殖，并經(jīng)細(xì) 胞實驗和動物實驗證實效果顯著，安全性好，是一種新型的皮膚增生性疾病治療藥物，具有 良好的應(yīng)用前景。
【附圖說明】
[0042] 圖1是杠柳巧元對化CaT細(xì)胞DNA合成的影響；
[0043] 圖2是杠柳巧元對銀屑病豚鼠模型影響的組織學(xué)觀察；A為對照組巧為屯、得安模 型組；C為杠柳巧元實驗組。
【具體實施方式】
[0044] 下面結(jié)合實施例對本發(fā)明做進一步的說明，W下所述，僅是對本發(fā)明的較佳實施 例而已，并非對本發(fā)明做其他形式的限制，任何熟悉本專業(yè)的技術(shù)人員可能利用上述掲示 的技術(shù)內(nèi)容加W變更為同等變化的等效實施例。凡是未脫離本發(fā)明方案內(nèi)容，依據(jù)本發(fā)明 的技術(shù)實質(zhì)對W下實施例所做的任何簡單修改或等同變化，均落在本發(fā)明的保護范圍內(nèi)。
[0045] 實施例1杠柳巧元及其衍生物對人表皮角質(zhì)形成層細(xì)胞活力的影響
[0046] 將人表皮角質(zhì)形成層細(xì)胞化CaT細(xì)胞接種到96孔板中培養(yǎng)，細(xì)胞密度為1. 2X1〇4 個/ml, 1化后加藥，藥物均用含3%FBS的1640培養(yǎng)基進行倍比稀釋，陰性組用含有DMSO 的3 %FBS的1640培養(yǎng)基作對照，每組設(shè)3復(fù)孔，給藥容積為100y1/孔；細(xì)胞在含5 %C02 的37°C培養(yǎng)箱繼續(xù)培養(yǎng)44h后，每孔加20y1MTT(5mg/ml)，繼續(xù)培養(yǎng)4h;吸棄上清，每孔 加入100y1DMS0,在酶標(biāo)儀上，振動lOmin，檢測570皿處的OD值，并計算抑制率，抑制率 =(1-實驗組的吸光度均值/對照組的吸光度均值）X100%;獨立實驗重復(fù)=次W上，實驗 數(shù)據(jù)均用SPSS統(tǒng)計軟件計算IC50值。結(jié)果見表1，杠柳巧元及其衍生物579-1到579-23 對化化T細(xì)胞的增殖表現(xiàn)出具有不同程度的抑制作用，而衍生物579-24到579-27無明顯 抑制作用。
[0047] 表1杠柳巧元及其衍生物對化CaT細(xì)胞的IC50測定

[0050] 實施例2杠柳巧元及其衍生物對皮下結(jié)締組織細(xì)胞無毒劑量的檢測
[005。 接種皮下結(jié)締組織細(xì)胞A9細(xì)胞于96孔板中，細(xì)胞密度為1. 2XIO4個/ml;1化后 加藥，藥物均用含3%FBS的DMEM培養(yǎng)基進行倍比稀釋，陰性組用含有DMSO的3%FBS的DMEM培養(yǎng)基作對照，每組設(shè)3復(fù)孔，給藥容積為100y1/孔；細(xì)胞在含5%C02的37°C培養(yǎng) 箱繼續(xù)培養(yǎng)44h后，每孔加20y1MTT(5mg/ml)，繼續(xù)培養(yǎng)4h;吸棄上清