(重量/體積)和10% (重量/體積)各個濃度下的明膠以主觀地確定可用凝膠剛度的大致范圍。注射1%至4%的濃度不會遇到顯著阻力。6%和10%濃度下感受到較高阻力且難以用于臨床實踐。隨后將DCH體外注射至雞胸肌肉與皮膚之間的筋膜平面中。1%DCH展示快速分散，而3%和更高濃度的DCH適當(dāng)?shù)乇３衷谠?圖9)。通過這些實驗，推斷3%和4% DCH具有合適剛度；允許通過常見同軸針頭注射；且具有有限的組織分散。3%和4% DCH的剛度是利用流變儀測定，且對應(yīng)于125至225帕斯卡(Pa)壓力范圍(圖10)。
[0103]實例4:利多卡因分散
[0104]本發(fā)明的水凝膠可用作藥物遞送的介質(zhì)。使用包含一種或多種麻醉藥如利多卡因的水凝膠的優(yōu)點是允許延長在整個手術(shù)中的麻醉作用且避免在手術(shù)期間多次注射。此處將水凝膠配制成具有1 % (重量/體積)利多卡因(被FDA批準(zhǔn)且常用于在手術(shù)期間提供麻醉作用的藥物)。
[0105]研究利多卡因從所配制的水凝膠的釋放特性。水凝膠在延長的時間內(nèi)展現(xiàn)平緩延長利多卡因釋放的能力(圖11)?？赏ㄟ^調(diào)諧水凝膠的濃度和/或組成控制或優(yōu)化包埋治療劑如利多卡因的釋放持續(xù)時間和釋放速率。
[0106]實例5:混合機(jī)構(gòu)驗證
[0107]為了量化使用如上所述的機(jī)械推拉機(jī)構(gòu)的混合時間，使用利用三向閥連接的兩個注射器進(jìn)行實驗。在一個注射器含海藻酸鹽粉末且另一個注射器含生理鹽水下進(jìn)行的初步實驗中，通過反復(fù)推動每個注射器頭的機(jī)械混合需要至少15至20輪推動才形成均質(zhì)凝膠。注意到粉末粘附于注射器的表面且混合動作有效地將液體跨過層狀粉末表面的“滑動”減至最小。此外，觀察到混合過程中形成大量氣泡。
[0108]在嘗試通過盡可能增大固體的表面積來減少機(jī)械混合和氣泡量時，冷凍干燥包含和不包含1% (重量/體積)利多卡因的預(yù)形成稀水凝膠(3.5% (重量/體積))以證實囊封效應(yīng)并將所獲得的結(jié)晶固體與生理鹽水混合。這個實驗顯著增大所需的混合量，使得需要約10分鐘的連續(xù)推動來制造均質(zhì)凝膠。
[0109]為了形成在初始機(jī)械混合運(yùn)動期間輕易分布于整個液體水合劑的較小片段，碾磨冷凍干燥的水凝膠以將塊狀聚合物縮小成較小碎片，從而破壞結(jié)晶結(jié)構(gòu)。使用碾碎冷凍干燥粉末的混合實驗導(dǎo)致僅在5輪往復(fù)推動活塞后便獲得均質(zhì)7% (重量/體積)凝膠。這說明在制備后，這種凝膠能夠利用推拉機(jī)械混合程序在幾秒內(nèi)提供完全混合過程。
[0110]實例6:海藻酸(海藻酸鈉)
[0111]海藻酸鈉是廣泛分布于褐藻細(xì)胞壁中的陰離子多糖，通過與水結(jié)合其會形成粘性樹膠。在萃取形式下，其快速吸水；能夠吸收200至300倍于其自身重量的水。如下文所描述配制各自包含不同濃度海藻酸鈉的各種海藻酸鈉水凝膠并比較。
[0112]為了確定海藻酸鈉的剛度以便在無顯著阻力下通過小號活檢針頭(例如19G)注射，由具有豐富胸廓手術(shù)經(jīng)驗的介入放射科醫(yī)生在對濃度盲化下測試在4% (重量/體積)、6 % (重量/體積)、7 % (重量/體積)和8 % (重量/體積)下的四種海藻酸鈉水凝膠制劑。放射科醫(yī)生使用注射器通過19G和10.2cm長同軸針頭系統(tǒng)注射四種濃度的水凝膠。4%、6%和7%水凝膠被輕易地注射通過同軸針頭，阻力逐漸增大，但基于操作人員在臨床實踐和環(huán)境中的經(jīng)驗是可接受的。發(fā)現(xiàn)8%水凝膠對于注射來說過于強(qiáng)勁且阻力過大。還將注射的凝膠滴在平整表面上并觀察10分鐘內(nèi)的分散情況。8%具有最小分散。7%在觀察期內(nèi)保留在原位。4%和6%水凝膠分散迅速且認(rèn)為不足以保持在原位以實施預(yù)期功能。因此，認(rèn)為7%海藻酸鈉水凝膠對于注射來說最有用且阻力和分散有限。
[0113]其他實驗確定具有1%利多卡因的7%海藻酸鈉水凝膠的剛度為160Pa，而不含利多卡因的7%海藻酸鈉水凝膠為165Pa(7%凝膠)。相比而言，1 %利多卡因鹽水溶液對應(yīng)于約 0.1Pa。
[0114]在兔尸體上測試了在組織中注射7%海藻酸鈉水凝膠的能力。將動物置于CT掃描儀中并在CT引導(dǎo)下，將19G同軸針頭置于胸膜外表面。隨后注射至多5立方厘米(cc)水凝膠(圖12A和圖12B)。然后，掃描該動物10分鐘。
[0115]在從人類受試者獲得的大量臨床經(jīng)驗中觀察到當(dāng)注射7%海藻酸鈉水凝膠時不會遇到顯著阻力。水凝膠會分散至胸膜表面但不會泄露至肺中或在胸膜表面中分散。這說明水凝膠能夠牢牢滯留而不擴(kuò)散(圖15B)。在后續(xù)CT掃描時，水凝膠在注射后維持在原位持續(xù)10分鐘(圖12C)。
[0116]進(jìn)行實驗以評價水凝膠在目標(biāo)組織中隨時間的分散情況；評價水凝膠在哺乳動物組織，尤其是對于胸膜和肺的安全性；并評價水凝膠控制/預(yù)防氣胸的效率。將兔模型用于這些實驗。
[0117]為了評價水凝膠在組織中的安全性和測定分散情況，用7%海藻酸鈉水凝膠在半胸的一側(cè)并在肩胛骨水平處經(jīng)皮下注射每只兔子。在動物的右側(cè)注射水凝膠。在48小時內(nèi)處死動物以評價局部炎癥反應(yīng)和不良組織作用。
[0118]為了評價水凝膠的效率，識別兩組動物，每組含10只兔子。用19G針頭刺穿右肺。一組受試者在胸膜接受注射，然后通過胸膜將針頭插入肺中。另一組受試者在不預(yù)先應(yīng)用水凝膠的情況下通過胸膜插入肺中。然后獲得動物在插針后的1小時、2小時、4小時、12小時、24小時和48小時的序列胸腔射線照片。在48小時處，實施CT掃描并隨后處死動物用于上述安全性和分散分析。
[0119]本文引述的每個和每一個專利、專利申請和公開的公開內(nèi)容是以引用其全文的方式并入本文。雖然本發(fā)明已參考具體實施方案予以公開，但明白本領(lǐng)域其他技術(shù)人員可在不脫離本發(fā)明的真實意圖和范圍下設(shè)想本發(fā)明的其他實施方案和變化例。隨附權(quán)利要求將被視為包括所有這種實施方案和等效變化例。
【主權(quán)項】
1.一種密封受試者的身體組織中的組織缺損的裝置，其中所述裝置包括: 第一針筒以及與所述第一針筒的近端嚙合從而在所述第一針筒內(nèi)形成第一腔室的第一活塞，其中所述第一腔室容置水凝膠的第一組分； 第二針筒以及與所述第二針筒的近端嚙合從而在所述第二針筒內(nèi)形成第二腔室的第二活塞，且其中所述第二腔室容置所述水凝膠的第二組分；以及連接所述第一腔室與所述第二腔室的至少一個端口； 其中所述第一腔室和所述第二腔室的內(nèi)容物暫時隔離以防止所述第一組分與所述第二組分在混合前接觸。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述端口被構(gòu)造成供用戶控制以允許所述第一腔室與所述第二腔室之間連通，從而允許所述第一組分與所述第二組分接觸形成水凝膠溶液。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，還包括安置于所述第一腔室和所述第二腔室中的至少一個上的至少一個出口。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述出口被構(gòu)造成與選自由針頭和導(dǎo)管組成的組的遞送器械配合。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述第一組分和所述第二組分中的至少一個包含一種或多種治療劑。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述一種或多種治療劑包括一種或多種麻醉藥。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述第一組分和所述第二組分中的至少一個包含粉末化的凍干水凝膠。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述第一組分和所述第二組分中的至少一個包含選自由海藻酸鈉、透明質(zhì)酸、明膠、纖維蛋白、膠原、層粘連蛋白、合成兩親性二嵌段共聚肽和瓊脂糖組成的組的至少一種。9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的裝置，其中所述水凝膠溶液形成能夠注射至所述受試者的目標(biāo)部位的水凝膠。10.根據(jù)權(quán)利要求2所述的裝置，其中所述水凝膠溶液形成水凝膠，所述水凝膠保留在所述受試者的目標(biāo)部位，從而密封存在于所述目標(biāo)部位的組織缺損。11.一種密封受試者的身體組織的目標(biāo)部位處的組織缺損的方法，所述方法包括: 提供裝置，所述裝置包括: 第一針筒以及與所述第一針筒的近端嚙合從而在所述第一針筒內(nèi)形成第一腔室的第一活塞，其中所述第一腔室容置水凝膠的第一組分； 第二針筒以及與所述第二針筒的近端嚙合從而在所述第二針筒內(nèi)形成第二腔室的第二活塞，且其中所述第二腔室容置所述水凝膠的第二組分；以及連接所述第一腔室與所述第二腔室的至少一個端口； 其中所述第一腔室和所述第二腔室的內(nèi)容物暫時隔離以防止所述第一組分與所述第二組分在混合前接觸； 混合所述第一組分與所述第二組分以形成水凝膠； 將所述裝置附接至遞送器械； 將所述遞送器械引導(dǎo)至所述目標(biāo)部位；以及 通過所述遞送器械將所述水凝膠從所述裝置施用至所述目標(biāo)部位上。12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述身體組織選自由肺、肝、腎、骨和血管組成的組。13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述組織缺損是臨床手術(shù)期間形成的刺孔傷□ ο14.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中將所述水凝膠施用至所述目標(biāo)部位上是在組織缺損在所述目標(biāo)部位形成前完成。15.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述第一組分和所述第二組分中的至少一個包含一種或多種治療劑。16.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述一種或多種治療劑包括一種或多種麻醉藥。17.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述第一組分和所述第二組分中的至少一個包含粉末化的凍干水凝膠。18.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述第一組分和所述第二組分中的至少一個包含選自由海藻酸鈉、透明質(zhì)酸、明膠、纖維蛋白、膠原、層粘連蛋白、合成兩親性二嵌段共聚肽和瓊脂糖組成的組的至少一種。19.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所施用的水凝膠保留在所述個體的所述目標(biāo)部位處，從而密封存在于所述目標(biāo)部位處的組織缺損。20.一種密封受試者的身體組織中的組織缺損的組合物，所述組合物包含水凝膠，所述水凝膠包含7% (重量/體積)海藻酸鈉和1% (重量/體積)利多卡因。
【專利摘要】本發(fā)明包括密封身體組織中的缺損的裝置、系統(tǒng)和方法。例如，本發(fā)明包括防止在肺活檢期間和之后空氣和其他氣體從肺部泄漏的裝置。所述裝置遞送形成氣密密封劑的水凝膠組合物。在某些實施方案中，所述裝置將一種或多種治療劑如利多卡因同時遞送至治療區(qū)域。
【IPC分類】A61M5/145, A61B17/03, A61L24/08, A61M5/19
【公開號】CN105339022
【申請?zhí)枴緾N201480035730
【發(fā)明人】費(fèi)雷敦·阿布蒂
【申請人】加利福尼亞大學(xué)董事會
【公開日】2016年2月17日
【申請日】2014年6月5日
【公告號】EP3003428A1, US20160120528, WO2014197685A1