描繪本發(fā)明裝置的替代實(shí)施方案，其中裝置200包括分離第一腔室213與第二腔室223的第三腔室260。在使用前，第一腔室213被真空密封并在真空中容納固體組分214，而第二腔室223容納液體組分224。將第一活塞211和第二活塞221完全抽向第一針筒210和第二針筒220的近端。第一針筒210在針筒壁中包括將第一腔室213連接至第三腔室260的第一洞孔或端口 215。類似地，第二針筒220在針筒壁中包括第二洞孔或端口225，從而將第二腔室223連接至第三腔室260。每個(gè)洞孔215和225可包括如上所描述限制組分或溶液向和從腔室流通的可拆除物理障礙。在某些實(shí)施方案中，裝置200包括插腳255，其用作第一活塞211的鎖定機(jī)構(gòu)以阻止第一活塞211在混合或水凝膠施用前移動(dòng)。為了配制水凝膠溶液，按下裝置200的活塞221，從而迫使液體組分224通過(guò)第三腔室260并與第一腔室213中的固體組分214接觸?？梢詫⒌诙钊?21鎖定在原位。在一個(gè)實(shí)施方案中，振蕩裝置200以輔助溶液的混合?？墒謩?dòng)移除插腳255以在混合或施用期間按下第一活塞211。溶液一經(jīng)形成，便可通過(guò)出口 230施用。
[0080]圖5描繪本發(fā)明裝置的替代實(shí)施方案，其中裝置300包括分離第一腔室313與第二腔室323的第三腔室360，但第三腔室360初始時(shí)容納固體組分364。在使用前，第一腔室313和第二腔室323中的一個(gè)或兩個(gè)容納液體組分324。第一針筒310在針筒壁中包括將第一腔室313連接至第三腔室360的第一洞孔或端口 315。類似地，第二針筒320在針筒壁中包括第二洞孔或端口 325，從而將第二腔室323連接至第三腔室360。每個(gè)洞孔315和325可包括如上所描述限制組分或溶液向或從腔室流通的可拆除物理障礙。在一個(gè)實(shí)施方案中，第一活塞311初始時(shí)向第一針筒310遠(yuǎn)端完全按下。為了配制水凝膠溶液，將第一活塞311向近端移動(dòng)，從而擴(kuò)大第一腔室313，并將第二活塞321向遠(yuǎn)端按下，從而迫使液體組分324通過(guò)第三腔室360并與固體組分364接觸。在一個(gè)實(shí)施方案中，振蕩裝置300以輔助溶液的混合。溶液一經(jīng)形成，便可通過(guò)出口 330施用。
[0081]在某些實(shí)施方案中，裝置是針對(duì)單次使用進(jìn)行預(yù)先包裝并建造。例如，裝置可被包裝以使液體組分和固體組分已按其所需量存在于其各自的腔室內(nèi)。在另一實(shí)施方案中，裝置可由用戶加載所需量的液體和固體組分。在某些實(shí)施方案中，裝置在室溫下長(zhǎng)時(shí)間穩(wěn)定，從而展現(xiàn)長(zhǎng)有效期。此外，視乎水凝膠的特定應(yīng)用和需要施用水凝膠的患者，在本發(fā)明裝置中形成的水凝膠組合物可針對(duì)一個(gè)或多個(gè)參數(shù)進(jìn)行定制，這些參數(shù)包括，但不限制于，剛度和藥物釋放速率。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的水凝膠具有約125Pa至約225Pa的剛度。
[0082]水凝膠溶液和最終凝膠的性質(zhì)須小心設(shè)計(jì)以確保溶液和/或凝膠高效遞送至目標(biāo)部位以及當(dāng)應(yīng)用于目標(biāo)部位時(shí)具有適當(dāng)?shù)拿芊鈩?qiáng)度和藥物擴(kuò)散。例如，所形成的溶液的粘度須使得其能夠射出裝置的出口并通過(guò)針頭到達(dá)目標(biāo)部位。因此，在某些實(shí)施方案中，固體組分過(guò)多可妨礙溶液的可遞送性。然而，當(dāng)應(yīng)用于治療部位時(shí)，所形成的水凝膠須展示充分密封劑強(qiáng)度以保留在目標(biāo)部位并完全密封傷口或組織缺損。因此，在某些實(shí)施方案中，固體組分過(guò)少可妨礙水凝膠有效治療缺損的能力。
[0083]在某些實(shí)施方案中，通過(guò)本發(fā)明裝置形成并施用的水凝膠含0.1至20% (重量/體積)固體組分。在一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)本發(fā)明裝置形成并施用的水凝膠含2至10% (重量/體積)固體組分。在一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)本發(fā)明裝置形成并施用的水凝膠含7% (重量/體積)固體組分。
[0084]在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括水凝膠組織密封劑。在某些實(shí)施方案中，水凝膠為生物可相容。在一個(gè)實(shí)施方案中，水凝膠組合物也是生物可吸收的。如本文其他地方所描述，水凝膠可包含任何合適化合物，包括合成化合物和生物聚合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，水凝膠包含釋放至目標(biāo)部位的一種或多種治療劑。示例性治療劑包括，但不限制于，疼痛緩解劑、麻醉藥、鎮(zhèn)痛藥、類固醇、激素、抗炎藥、抗凝血?jiǎng)┖皖愃圃噭＠?，在一個(gè)實(shí)施方案中，水凝膠包含利多卡因?？蓪⑺z用作治療任何目標(biāo)組織包括皮膚、肺和類似組織中的組織缺損的組織密封劑。
[0085]本發(fā)明提供治療在受試者目標(biāo)部位處的組織缺損的方法。所述方法包括由液體組分和固體組分形成水凝膠溶液，將遞送器械推進(jìn)至目標(biāo)部位，和使用所述遞送器械將水凝膠溶液施用至目標(biāo)部位。在某些情況中，所述方法包括將如本文其他地方所描述的本發(fā)明裝置附接至用于將水凝膠經(jīng)皮施用至目標(biāo)部位的遞送器械，如針頭或?qū)Ч堋Ｔ谝粋€(gè)實(shí)施方案中，在組織可被暴露的外科手術(shù)期間將水凝膠直接遞送至目標(biāo)部位。
[0086]本發(fā)明提供治療任何身體組織，包括但不限制于皮膚、肺、心臟、血管、肝、腎、肌肉和類似組織中的組織缺損的方法。示例性組織缺損包括，但不限制于，割傷、刺孔、創(chuàng)傷、燒傷、潰瘍和類似缺損。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法結(jié)合在諸如肺、腎、肝和類似組織的組織上的活檢、組織消融或其他臨床手術(shù)使用。在某些方面，所述方法防止流體(例如空氣、血液等)從組織缺損泄漏。
[0087]在某些實(shí)施方案中，所述方法被用于密封肺中的組織缺損，從而防止空氣或其他氣體從肺泄漏。所述方法可用于密封由疾病、外傷、醫(yī)療手術(shù)(例如活檢)或類似原因?qū)е碌姆稳睋p。
[0088]在一方面，所述方法包括通過(guò)在組織缺損形成前將水凝膠溶液施用于目標(biāo)部位上防止組織缺損。例如，在一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法包括在細(xì)針吸入活檢手術(shù)刺穿肺部前將水凝膠施用至肺的表面。肺活檢是為從肺獲得組織實(shí)施的手術(shù)。這個(gè)手術(shù)通常在CT掃描引導(dǎo)下實(shí)施。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法包括在如本文其他地方所描述的本發(fā)明裝置中形成水凝膠溶液。所述裝置附接至針頭，利用本領(lǐng)域已知的技術(shù)將其引導(dǎo)至肺的表面(圖6A)。將組合物應(yīng)用于肺表面的目標(biāo)部位，活檢針頭將從這個(gè)部位訪問(wèn)肺的內(nèi)部(圖6B)?？蓪⑷魏魏线m量的水凝膠溶液或凝膠應(yīng)用于目標(biāo)部位。特定量可取決于患者、目標(biāo)部位的位置、所實(shí)施手術(shù)的類型和用戶偏好。在某些實(shí)施方案中，將約1至20mL水凝膠溶液應(yīng)用于肺表面。水凝膠可在應(yīng)用于肺表面之前、期間或之后膠化。一旦注射溶液或凝膠，便將針頭進(jìn)一步推進(jìn)穿過(guò)溶液和/或水凝膠并進(jìn)入肺部以瞄準(zhǔn)節(jié)結(jié)(圖6C)?？稍诨顧z手術(shù)前的任何時(shí)間點(diǎn)施用溶液或水凝膠。一旦將針頭導(dǎo)入肺部，水凝膠將提供壓力密封。如本文其他地方所描述，水凝膠可用作1%利多卡因或布比卡因的遞送機(jī)構(gòu)以針對(duì)整合遞送提供胸膜麻醉和長(zhǎng)持續(xù)時(shí)間的疼痛緩解。在獲取組織樣品并假定無(wú)并發(fā)癥(例如氣胸、嚴(yán)重出血)發(fā)生后，從肺部抽出針頭。在縮回活檢針頭后，水凝膠密封活檢針頭形成的刺孔，從而防止空氣或其他氣體泄漏出肺部，并降低氣胸的風(fēng)險(xiǎn)。在刺孔部位愈合后，水凝膠被吸收至身體中。
[0089]在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供密封器官如腎或肝中的活檢或消融通道的方法。組織(包括肝和腎)的活檢和消融越來(lái)越多地得到實(shí)踐。所施用的水凝膠可用于沿活檢和消融通道提供密封以避免出血，提供延長(zhǎng)的麻醉和/或遞送一種或多種治療劑。例如，在從組織縮回針頭或?qū)Ч芎罂蓪⑷芤汉?或水凝膠直接施用至活檢通道中，從而堵塞通道。此夕卜，可施用溶液和/或水凝膠以使組合物流入活檢通道。
[0090]在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供在解剖期間分離組織的方法。在活檢和消融期間，有時(shí)需要獲得供針頭流通至目標(biāo)病灶中的安全平面。這個(gè)通道可利用通過(guò)本發(fā)明施用的水凝膠創(chuàng)建。而且，為了將類似于心臟或腸的器官?gòu)哪繕?biāo)組織分離，所應(yīng)用的本發(fā)明水凝膠可用于在手術(shù)期間提供暫時(shí)但強(qiáng)勁的障礙。
[0091 ] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供遞送特定材料、治療劑、珠粒和類似物質(zhì)進(jìn)行血管內(nèi)堵塞或閉塞的方法。
[0092]在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供遞送暫時(shí)性支撐材料的方法。例如，可施用水凝膠溶液以提供柔性、生物可降解水凝膠基材，從而將暫時(shí)性支撐提供給有需要的治療部位。例如，水凝膠溶液可用于單次手術(shù)，提供最終將生物降解的堅(jiān)固加壓支撐，其還允許整合局部治療遞送。
[0093]本發(fā)明包括用于密封身體組織的試劑盒。所述試劑盒是利用醫(yī)學(xué)可接受條件制造且含有具有藥學(xué)可接受無(wú)菌性、純度和制備的前體。所述試劑盒可含有合適施藥器以及指弓丨。可包括預(yù)先混合或可用于混合的治療劑?？稍谠噭┖兄刑峁┤軇?溶液，或可將組分與溶劑預(yù)先混合。所述試劑盒可包括用于混合和/或遞送的注射器和/或針頭。
[0094]實(shí)驗(yàn)實(shí)例
[0095]本發(fā)明通過(guò)參考以下實(shí)驗(yàn)實(shí)例進(jìn)一步詳細(xì)描述。這些實(shí)例只針對(duì)說(shuō)明的目的提供，且不希望加以限制，除非另外說(shuō)明。因此，本發(fā)明不應(yīng)以任何方式視為限制于以下實(shí)例，而應(yīng)視為涵蓋憑借本文所提供教義而變得明白的任何和所有變化例。
[0096]無(wú)需進(jìn)一步描述，相信本領(lǐng)域一般技術(shù)人員可利用以上描述和以下說(shuō)明性實(shí)例實(shí)踐并使用本發(fā)明。因此，以下工作實(shí)例具體指出了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，且不希望視為以任何方式限制公開(kāi)內(nèi)容的其余部分。
[0097]實(shí)例1:具有利多卡因的DCH和明膠水凝膠
[0098]使用不同濃度K180L20制造包含利多卡因的兩親性二嵌段共聚肽水凝膠(DCH)并與用明膠制造的水凝膠比較。使用鹽水緩沖液配制這些凝膠。圖7描繪水凝膠的三種組合物:左:3%K180L20+1%利多卡因(99.7pa);中:4% K180L20+1 %利多卡因(170.7pa);右:10%明膠+1%利多卡因(233Pa)。實(shí)施水凝膠組合物的體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)以確定提供肺針活檢所需剛度水平、組織粘力、壓力、密封能力和利多卡因釋放速率的最優(yōu)組合物。
[0099]實(shí)例2:HA水凝膠
[0100]過(guò)去已證實(shí)基于透明質(zhì)酸(HA)的水凝膠的體內(nèi)用途且被FDA批準(zhǔn)用于各種應(yīng)用。通過(guò)將適量HA與鹽水緩沖液混合制備三個(gè)濃度的HA基水凝膠用于注射，3% (重量/體積)、4% (重量/體積)和5% (重量/體積)。HA凝膠達(dá)到了選擇的剛度。然而，凝膠內(nèi)化學(xué)連結(jié)的存在不允許通過(guò)同軸針頭注射凝膠。HA凝膠傾向于保持粘結(jié)并聚集在管中(圖
8) ο
[0101]實(shí)例3:水凝膠剛度
[0102]要求本發(fā)明的水凝膠具有允許操作人員/介入醫(yī)生在不遇到顯著阻力下注射的最優(yōu)剛度，和不會(huì)從目標(biāo)區(qū)顯著散開(kāi)地停留在原位的能力。為了測(cè)試合適剛度，通過(guò)同軸針頭注射在1% (重量/體積)、3% (重量/體積)和4% (重量/體積)各個(gè)濃度下的DCH和6%