質(zhì)。
[0044] 試驗(yàn)例1
[0045] 眼部滯留時(shí)間的長(zhǎng)短是衡量眼部外用劑型的一個(gè)重要指標(biāo)，本實(shí)驗(yàn)采用巧光素 法，分別進(jìn)行了本發(fā)明的漠芬酸鋼水合物熱敏型原位凝膠滴眼液（實(shí)施例1和實(shí)施例5)和 市售漠芬酸鋼滴眼液的眼部滯留實(shí)驗(yàn)，并對(duì)二者作了比較。
[0046] 在本發(fā)明的漠芬酸鋼水合物熱敏型原位凝膠滴眼液（實(shí)施例1和實(shí)施例5)和 市售漠芬酸鋼滴眼液中分別加入微量的綠色巧光蛋白。將健康家兔6只固定頭部，提起 下眼險(xiǎn)，把結(jié)膜囊拉成小杯狀，在家兔左眼結(jié)膜囊內(nèi)滴入綠色巧光蛋白漠芬酸鋼原位凝膠 40y1，同時(shí)在運(yùn)6只家兔右眼的結(jié)膜囊內(nèi)滴入40y1綠色巧光蛋白漠芬酸鋼滴眼液作為對(duì) 照。給藥后，使家兔各眼被動(dòng)閉合10秒，將家兔放在藍(lán)色光470nm(納米）波長(zhǎng)下觀察（綠 色巧光蛋白在450~490nm藍(lán)色光照射下有綠色巧光），記錄給藥后結(jié)膜和角膜綠色巧光蛋 白的巧光消稱時(shí)間，W兩個(gè)部位巧光的最長(zhǎng)消稱時(shí)間定義為眼部滯留時(shí)間。
[0047] 下表是漠芬酸鋼水合物熱敏型原位凝膠滴眼液（實(shí)施例1和實(shí)施例5)和滴眼液 的眼部滯留時(shí)間測(cè)定結(jié)果：
[0048]
[0049] 結(jié)論：與傳統(tǒng)滴眼液相比，本發(fā)明的漠芬酸鋼水合物熱敏型原位凝膠滴眼液在眼 部的滯留時(shí)間顯著增長(zhǎng)。
[0050] 試驗(yàn)例2
[0051] 家兔眼刺激性實(shí)驗(yàn)：眼睛是最敏感的器官，本發(fā)明的漠芬酸鋼水合物熱敏型原位 凝膠滴眼液在眼中停留時(shí)間長(zhǎng)，所W需考察制劑對(duì)兔眼的刺激性。
[0052] 采用動(dòng)物同體左右側(cè)自身對(duì)比法：?jiǎn)未谓o藥刺激性實(shí)驗(yàn)：將漠芬酸鋼水合物熱敏 型原位凝膠滴眼液（實(shí)施例1~5) 1滴滴入兔子右眼結(jié)膜囊內(nèi)，左眼滴入生理鹽水作空白 對(duì)照。給藥后，兔眼險(xiǎn)被動(dòng)閉合約10秒鐘，記錄給藥后6、24、48、72小時(shí)、7天眼局部反應(yīng)情 況。
[0053] 下表是眼部刺激性試驗(yàn)評(píng)分表
[0054]
[00 巧]
[0056] 下表是刺激性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)
[0057]
[0058] 下表是單次給藥對(duì)家兔眼刺激性實(shí)驗(yàn)結(jié)果
[0059]
[0060]
[0061] 下表為多次給藥刺激性實(shí)驗(yàn)結(jié)果[0062]
[0063]
[0064] 家兔眼刺激性實(shí)驗(yàn)結(jié)論：
[0065] 1、單次給藥：結(jié)膜與虹膜無(wú)充血、紅腫與腫脹，角膜無(wú)混濁等現(xiàn)象，刺激性評(píng)分均 為零。
[0066] 2、多次給藥：兔有輕微的結(jié)膜充血現(xiàn)象，計(jì)為1分，停藥后1至2天充血現(xiàn)象消失， 眼部刺激反應(yīng)平均積分均不超過(guò)1分。
[0067] W上多個(gè)實(shí)驗(yàn)例說(shuō)明本發(fā)明的漠芬酸鋼水合物熱敏型原位凝膠滴眼液（實(shí)施例 1~5)單次和多次給藥對(duì)兔眼無(wú)刺激。
[0068] 對(duì)所公開(kāi)的實(shí)施例的上述說(shuō)明，使本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員能夠?qū)崿F(xiàn)或使用本發(fā)明。 對(duì)運(yùn)些實(shí)施例的多種修改對(duì)本領(lǐng)域的專業(yè)技術(shù)人員來(lái)說(shuō)將是顯而易見(jiàn)的，本文中所定義的 一般原理可W在不脫離本發(fā)明的精神或范圍的情況下，在其它實(shí)施例中實(shí)現(xiàn)。因此，本發(fā)明 將不會(huì)被限制于本文所示的運(yùn)些實(shí)施例，而是要符合與本文所公開(kāi)的原理和新穎特點(diǎn)相一 致的最寬的范圍。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種溴芬酸鈉水合物熱敏型原位凝膠滴眼液，其特征在于，含有活性成芬溴芬酸 鈉水合物和熱敏型凝膠材料，以及含有藥學(xué)上可接受的輔料，所述滴眼液的PH值調(diào)節(jié)為 6. 5~9. 0,滲透壓為286~310m0smol/k;其中，所述芬溴芬酸鈉水合物所占的重量百分比 為0. 05%~0. 15%，所述熱敏型凝膠材料的重量百分比為1 %~30%。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的溴芬酸鈉水合物熱敏型原位凝膠滴眼液，其特征在于，所述 熱敏型凝膠材料為聚丙烯酸和泊洛沙姆共聚物、泊洛沙姆、甲基纖維素、羥乙基纖維素、木 聚糖中的一種或幾種混合物。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的溴芬酸鈉水合物熱敏型原位凝膠滴眼液，其特征在于，所述 藥學(xué)上可接受的輔料包括高分子聚合物增稠劑、非離子表面活性劑、抗氧化劑、金屬離子耦 合劑、防腐劑、PH調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的溴芬酸鈉水合物熱敏型原位凝膠滴眼液，其特征在于，所述 高分子聚合物增稠劑為聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、卡波姆、聚卡波菲、羧甲基纖維素鈉、黃 原膠、聚乙二醇、甘油、羥丙甲纖維素、玻璃酸鈉中的一種或幾種混合物，所占重量百分比為 0? 1% ~10%〇5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的溴芬酸鈉水合物熱敏型原位凝膠滴眼液，其特征在于，所述 非離子表活性劑為單硬脂酸甘油酯、司盤80、吐溫80中的一種或幾種混合物，所占重量百 分比為0.05%~2%。6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的溴芬酸鈉水合物熱敏型原位凝膠滴眼液，其特征在于，所述 抗氧化劑為焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、煙酸中的一種或幾種混合物， 0? 1 ~2%〇7. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的溴芬酸鈉水合物熱敏型原位凝膠滴眼液，其特征在于，所述 金屬離子耦合劑為依地酸二鈉、依地酸三鈉、二巰乙基甘氨酸中的一種或幾種混合物，所占 重量百分比為〇. 005~0. 5%。8. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的溴芬酸鈉水合物熱敏型原位凝膠滴眼液，其特征在于，所述 防腐劑為苯扎氯銨、苯扎溴銨、山梨酸、尼泊金丙酯、尼泊金甲酯、苯乙醇中的一種或幾種混 合物，所占重量百分比為0.01~1%。9. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的溴芬酸鈉水合物熱敏型原位凝膠滴眼液，其特征在于，所述 pH調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉、磷酸氫二鈉-磷酸二氫鈉緩沖液、硼砂-硼酸緩沖液中的一種或幾種 混合物。10. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的溴芬酸鈉水合物熱敏型原位凝膠滴眼液，其特征在于，所述 滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉、氯化鉀、硼酸、硼砂、色甘酸鈉、甘露醇中的一種或幾種混合物。11. 一種溴芬酸鈉水合物熱敏型原位凝膠滴眼液的制備方法，其特征在于，包括如下步 驟： (1) 將部分純化水加熱至50°C~60°C，將藥學(xué)上可接受的輔料溶解在純化水中，溶解 后冷卻至室溫； (2) 將溴芬酸鈉水合物加入到步驟（1)中所得的溶液中，攪拌至完全溶解； (3) 將熱敏型凝膠材料分散溶解在水溫為室溫的部分純化水中； (4) 將步驟（2)和（3)的溶液混合，將溶液pH值調(diào)至6. 5~9. 0,定容至所需體積，過(guò) 濾除菌，無(wú)菌分裝于滴眼瓶，即得。
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)一種溴芬酸鈉水合物熱敏型原位凝膠滴眼液，含有活性成芬溴芬酸鈉水合物和熱敏型凝膠材料，以及含有藥學(xué)上可接受的輔料，所述滴眼液的pH值調(diào)節(jié)為6.5～9.0，滲透壓為286～310mOsmol/k；其中，所述芬溴芬酸鈉水合物所占的重量百分比為0.05％～0.15％，所述熱敏型凝膠材料的重量百分比為1％～30％。另外再提供一種溴芬酸鈉水合物熱敏型原位凝膠滴眼液的制備方法。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的溴芬酸鈉水合物熱敏型原位凝膠滴眼液及其制備方法，解決了傳統(tǒng)滴眼液在眼部停留時(shí)間短，生物利用度低的問(wèn)題，也沒(méi)有像傳統(tǒng)眼用凝膠劑那樣粘度大，以及在生產(chǎn)和使用過(guò)程中轉(zhuǎn)移困難的缺點(diǎn)，提升了患者順應(yīng)性。
【IPC分類】A61K47/34, A61K47/38, A61K9/08, A61P27/02, A61K31/196, A61K9/06
【公開(kāi)號(hào)】CN105213303
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510697341
【發(fā)明人】田元
【申請(qǐng)人】廣州仁恒醫(yī)藥科技有限公司
【公開(kāi)日】2016年1月6日
【申請(qǐng)日】2015年10月16日