一種溴芬酸鈉水合物熱敏型原位凝膠滴眼液及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及滴眼液制備領(lǐng)域，確切地說是一種漠芬酸鋼水合物熱敏型原位凝膠滴 眼液及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[000引漠芬酸鋼度romfenac sodium)是2-氨基-3-苯甲酯基苯乙酸類衍生物之一，化學 名稱為2-氨基-3-(4-漠苯甲酯基）苯乙酸鋼，結(jié)構(gòu)與酬洛芬和雙氯芬酸類似。漠芬酸鋼由 美國A. H. Ro bins公司研制，于1978年申請美國專利，1980年授權(quán)，專利號為US4182774， 后將專利權(quán)轉(zhuǎn)讓給美國Wyeth-Ayers t公司，與日本Senju公司共同開發(fā)。
[0003] 結(jié)構(gòu)式：
[0004]
[0005]分子式：C"H,,BrNNaO,'如，0分子量：383. 17
[0006] 漠芬酸鋼能抑制環(huán)氧合酶介導的前列腺素類炎癥介質(zhì)的合成，是最有效的環(huán)氧合 酶抑制劑，具有強力消炎鎮(zhèn)痛作用，作用強度是其它的非醬體抗炎（NSAIDs)的10倍。藥理 實驗顯示，漠芬酸鋼對花生四締酸、角叉菜膠所致的大鼠實驗性急性結(jié)膜浮腫有抗炎作用； 幾乎完全抑制家兔前房穿刺后激光照射所致的房水蛋白濃度增加。
[0007] 漠芬酸鋼滴眼液由日本Senju公司開發(fā)，于2000年在日本上市，為5ml/支的 0. 1%漠芬酸鋼眼用溶液，每日兩次，用于外眼部及前眼部的炎癥性疾病的對癥治療：眼險 炎、結(jié)膜炎、強膜炎（包括上強膜炎）、術(shù)后炎癥等。漠芬酸鋼滴眼液在美國已完成治療白 內(nèi)障術(shù)后眼部發(fā)炎、疼痛及畏光癥狀的III期臨床研究，于2004年第二季度向FDA提出新 藥申請，現(xiàn)已W商品名Xibrom?于2005年3月初在美國上市，用于治療白內(nèi)障術(shù)后眼部發(fā) 炎、疼痛及畏光癥狀。漠芬酸鋼滴眼液已在國外上市，尚未收入一國藥典，2010年10月，我 國批準進口日本千壽制藥株式會社的漠芬酸鋼水合物滴眼液。
[000引據(jù)統(tǒng)計，已上市的眼用制劑中溶液型眼劑占60%W上的比例，因其使用方便，極少 引起視覺模糊和價格低廉而深受廣大患者的歡迎。眼睛是非常敏感的器官，流淚和巧眼反 向等保護機制對異物的消除作用導致藥物在結(jié)膜囊內(nèi)滯留時間短，局部生物利用度低，因 而阻礙了藥物發(fā)揮療效。另外，大部分藥物隨淚液到達鼻腔，再經(jīng)由粘膜吸收進入全身循 環(huán)，增加了發(fā)生副作用的危險。眼膏或凝膠劑能夠顯著阻滯藥物的消除，延長藥物解膜滯留 時間，進而改善其局部生物利用度，但較高的粘度造成制備困難、劑量不準確和使用不方便 等問題，嚴重地限制了此類劑型的發(fā)展。開發(fā)兼有長效作用和良好順應(yīng)性的眼用制劑始終 是當前眼科合理用藥的重要挑戰(zhàn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 針對上述缺陷，本發(fā)明解決的技術(shù)問題在于提供一種漠芬酸鋼水合物熱敏型原位 凝膠滴眼液及其制備方法，解決了傳統(tǒng)滴眼液在眼部停留時間短，生物利用度低的問題，也 沒有像傳統(tǒng)眼用凝膠劑那樣粘度大，W及在生產(chǎn)和使用過程中轉(zhuǎn)移困難的缺點，提升了患 者順應(yīng)性。
[0010] 為了解決W上的技術(shù)問題，本發(fā)明的漠芬酸鋼水合物熱敏型原位凝膠滴眼液，含 有活性成芬漠芬酸鋼水合物和熱敏型凝膠材料，W及含有藥學上可接受的輔料，所述滴眼 液的抑值調(diào)節(jié)為6. 5~9. 0,滲透壓為286~310m0smol/k;其中，所述芬漠芬酸鋼水合物 所占的重量百分比為0. 05%~0. 15%，所述熱敏型凝膠材料的重量百分比為1 %~30%。
[0011] 優(yōu)選地，所述熱敏型凝膠材料為聚丙締酸和泊洛沙姆共聚物、泊洛沙姆、甲基纖維 素、徑乙基纖維素、木聚糖中的一種或幾種混合物。
[0012] 優(yōu)選地，所述藥學上可接受的輔料包括高分子聚合物增稠劑、非離子表面活性劑、 抗氧化劑、金屬離子禪合劑、防腐劑、抑調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑。
[0013] 優(yōu)選地，所述高分子聚合物增稠劑為聚乙締化咯燒酬、聚乙締醇、卡波姆、聚卡波 菲、簇甲基纖維素鋼、黃原膠、聚乙二醇、甘油、徑丙甲纖維素、玻璃酸鋼中的一種或幾種混 合物，所占重量百分比為0. 1%~10%。
[0014] 優(yōu)選地，所述非離子表活性劑為單硬脂酸甘油醋、司盤80、吐溫80中的一種或幾 種混合物，所占重量百分比為0. 05 %~2 %。
[0015] 優(yōu)選地，所述抗氧化劑為焦亞硫酸鋼、亞硫酸氨鋼、亞硫酸鋼、硫代硫酸鋼、煙酸中 的一種或幾種混合物，0. 1~2%。
[0016] 優(yōu)選地，所述金屬離子禪合劑為依地酸二鋼、依地酸=鋼、二琉乙基甘氨酸中的一 種或幾種混合物，所占重量百分比為0. 005~0. 5%。
[0017] 優(yōu)選地，所述防腐劑為苯扎氯錠、苯扎漠錠、山梨酸、尼泊金丙醋、尼泊金甲醋、苯 乙醇中的一種或幾種混合物，所占重量百分比為0. 01~1%。
[0018] 優(yōu)選地，所述抑調(diào)節(jié)劑為氨氧化鋼、憐酸氨二鋼-憐酸二氨鋼緩沖液、棚砂-棚酸 緩沖液中的一種或幾種混合物。
[0019] 優(yōu)選地，所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鋼、氯化鐘、棚酸、棚砂、色甘酸鋼、甘露醇中的 一種或幾種混合物。
[0020] 另外，本發(fā)明還提供一種漠芬酸鋼水合物熱敏型原位凝膠滴眼液的制備方法，包 括如下步驟：
[0021] (1)將部分純化水加熱至50°c~60°C，將藥學上可接受的輔料溶解在純化水中， 溶解后冷卻至室溫；
[002引 似將漠芬酸鋼水合物加入到步驟（1)中所得的溶液中，攬拌至完全溶解；
[0023] (3)將熱敏型凝膠材料分散溶解在水溫為室溫的部分純化水中；
[0024] (4)將步驟（2)和（3)的溶液混合，將溶液抑值調(diào)至6. 5~9. 0,定容至所需體積， 過濾除菌，無菌分裝于滴眼瓶，即得。
[00巧]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的漠芬酸鋼水合物熱敏型原位凝膠滴眼液及其制備方 法，含有熱敏型凝膠材料使滴眼液在常溫條件（l〇°C-30°C)保存時，該滴眼液為自由流動 的液態(tài)，在進入眼睛之后（33°C-37°C)就成為穩(wěn)定的半固體凝膠狀態(tài)，解決了傳統(tǒng)滴眼液 在眼部停留時間短，生物利用度低的問題，也沒有像傳統(tǒng)眼用凝膠劑那樣粘度大，w及在生 產(chǎn)和使用過程中轉(zhuǎn)移困難的缺點，提升了患者順應(yīng)性。
【具體實施方式】
[0026] 為了本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠更好地理解本發(fā)明所提供的技術(shù)方案，下面結(jié)合具體 實施例進行闡述。
[0027] 本案將可由W下的實施例說明而得到充分了解，使得熟習本技藝之人±可^據(jù)W 完成之，然本案之實施例并非可由下列而被限制其實施型態(tài)。
[0028] 按本發(fā)明所述的制備方法制備實施例1~5的熱敏型原位凝膠。
[0029] 實施例1
[0030]
[0031]
[0032] 實施例2
[0033]
[0034] 實施例3[0035]


[0036] 實施例4
[0037]

[0038]
[0039] 實施例5
[0040]
[0041]
[0042] W上的實施例1~5所制備的漠芬酸鋼水合物熱敏型原位凝膠滴眼液，在常溫 (l〇°C~30°C)條件下保存時為液態(tài)，在進入眼睛（33°C-37°C)之后就成為穩(wěn)定的半固體 凝膠狀態(tài)。
[0043] 下面的實驗例將繼續(xù)研究本發(fā)明的漠芬酸鋼水合物熱敏型原位凝膠滴眼液的一 些性