組合物、制劑、制劑的制備方法、應(yīng)用及使用方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及組合物、制劑、制劑的制備方法、應(yīng)用及使用方法。
【背景技術(shù)】
[0002]瘢痕又稱疤痕、瘢痕疙瘩，俗稱為蟹足腫或巨痕癥。瘢痕是在皮膚損傷愈合過程中，膠原合成代謝機能失去正常的約束控制，持續(xù)處于亢進(jìn)狀態(tài)，以致膠原纖維過度增生，表現(xiàn)為隆出正常皮膚，形狀不一，色紅質(zhì)硬的良性腫塊，是機體對創(chuàng)傷保護性反應(yīng)的最終結(jié)果。它主要由致密膠原纖維組織組成，含少量神經(jīng)末梢，纖維束排列紊亂，表面覆蓋一層脆弱的新生上皮，質(zhì)地硬，沒有正常皮膚的彈性、色澤和紋理，無汗腺汗管，因而缺乏應(yīng)有的生理機能和正常形態(tài)。顯而易見，面部瘢痕即是發(fā)生在面部的創(chuàng)傷痊愈后留下的瘢痕，嚴(yán)重的影響了個人的容貌，其中攣縮形成瘢痕還能嚴(yán)重地影響功能。
[0003]瘢痕的引發(fā)原因很多，但最終都是由于機體對創(chuàng)傷保護性反應(yīng)而產(chǎn)生的。瘢痕疙瘩大體可分為原發(fā)型和繼發(fā)型兩大類，原發(fā)型瘢痕疙瘩，多在胸前或肩后，初起小紅點伴癢，逐漸由小到大，由軟變硬，色紅或暗紅，有索條狀、蝴蝶狀、圓形、不規(guī)則形等；繼發(fā)型瘢痕疙瘩也叫增生型瘢痕疙瘩，又分為:痤瘡性瘢痕疙瘩和瘢痕癌，多因燒燙傷、創(chuàng)傷、痤瘡、感染化膿或因采用手術(shù)、激光、冷凍、植皮、激素藥物封閉后引起受損組織過度增生和皮下組織破壞變性，凸出皮膚，色紅或暗紅伴癢或刺痛，部分有明顯向外延伸的毛細(xì)血管，飲酒或吃辛辣等刺激性食物后癥狀有加重傾向。
[0004]現(xiàn)有技術(shù)中單純的中藥成份制備的敷料膏劑和膜帖，治療效果不明顯，治療周期長；物理治療復(fù)發(fā)率高；抑制成纖維細(xì)胞增殖和迀移的制劑有很強的細(xì)胞分裂抑制作用，毒副作用大，可能造成傷口不愈合等嚴(yán)重并發(fā)癥；而通過合成抗瘢痕和組織纖維化的核酸藥物成本高。因此，現(xiàn)有技術(shù)針對瘢痕尤其是面部瘢痕的治療手段具有效果不好、使用不方便以及成本高的缺點。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明解決的技術(shù)問題在于提供一種效果好的治療瘢痕的制劑。
[0006]有鑒于此，本申請?zhí)峁┝艘环N組合物，包括:組分A與組分B ;所述組分A包括透明質(zhì)酸酶，所述組分B包括槲皮素、川芎揮發(fā)油和重組血管生成抑制劑。
[0007]優(yōu)選的，所述透明質(zhì)酸酶、槲皮素、川芎揮發(fā)油和重組血管生成抑制劑的比例為(25U ?50U): (I μ mo I ?10 μ mol): (50 μ g ?100 μ g): (10mg ?200mg)。
[0008]優(yōu)選的，所述透明質(zhì)酸酶、槲皮素、川芎揮發(fā)油和重組血管生成抑制劑的比例為(30U ?42U): (3 μ mol ?7 μ mol): (60 μ g ?75 μ g): (120mg ?170mg)。
[0009]優(yōu)選的，所述川芎揮發(fā)油中包括苯酞類化合物，所述苯酞類化合物的含量為50%?80%。
[0010]本申請還提供了所述的組合物在制備預(yù)防和或修復(fù)瘢痕藥品、化妝品和或保健品上的應(yīng)用。
[0011]本申請還提供了一種制劑，包括:第一制劑與第二制劑；所述第一制劑包括透明質(zhì)酸酶與藥學(xué)上可接受的溶劑，所述第二制劑包括川芎揮發(fā)油、槲皮素、重組血管生成抑制劑和藥學(xué)上可接受的溶劑。
[0012]優(yōu)選的，所述溶劑為生理鹽水。
[0013]優(yōu)選的，所述制劑的劑型為乳液、霜或針劑。
[0014]本申請還提供了所述的制劑在瘢痕預(yù)防和或修復(fù)上的應(yīng)用。
[0015]本申請還提供了一種所述的制劑的制備方法，包括以下步驟:
[0016]將透明質(zhì)酸酶與溶劑混合，得到第一制劑；
[0017]將槲皮素、川芎揮發(fā)油、重組血管生成抑制劑與溶劑混合，得到第二制劑。
[0018]本申請還提供了所述的制劑的使用方法，將所第一制劑作用于患者瘢痕創(chuàng)面，15?20min后再將第二制劑作用于患者瘢痕創(chuàng)面。
[0019]本申請?zhí)峁┝艘环N制劑，其包括第一制劑與第二制劑，所述第一制劑包括透明質(zhì)酸酶與藥學(xué)上可接受的溶劑，所述第二制劑包括中草藥提取液、黃酮類化合物槲皮素、重組血管生成抑制劑和藥學(xué)上可接受的溶劑。本申請通過在制劑中添加上述組分，使制劑既能夠?qū)︸：劬哂蟹乐巫饔?，還能夠治理已經(jīng)形成的瘢痕。另外，本申請通過將第一制劑與第二制劑分別先后作用，使制劑治療瘢痕的效果更顯著。
【附圖說明】
[0020]圖1為本發(fā)明實施例1提供的瘢痕指數(shù)對比數(shù)據(jù)圖；
[0021]圖2為本發(fā)明實施例2提供的瘢痕指數(shù)對比數(shù)據(jù)圖；
[0022]圖3為本發(fā)明實施例3提供的瘢痕指數(shù)對比數(shù)據(jù)圖。
【具體實施方式】
[0023]為了進(jìn)一步理解本發(fā)明，下面結(jié)合實施例對本發(fā)明優(yōu)選實施方案進(jìn)行描述，但是應(yīng)當(dāng)理解，這些描述只是為進(jìn)一步說明本發(fā)明的特征和優(yōu)點，而不是對本發(fā)明權(quán)利要求的限制。
[0024]本發(fā)明實施例公開了一種組合物，包括:組分A與組分B ;所述組分A包括透明質(zhì)酸酶，所述組分B包括槲皮素、川芎揮發(fā)油和重組血管生成抑制劑。
[0025]本申請?zhí)峁┝艘环N組合物，其包括透明質(zhì)酸酶、黃酮類化合物槲皮素、川芎揮發(fā)油與重組血管生成抑制劑，將上述組合物作為制劑，對于瘢痕具有防治作用，且還能治理已經(jīng)形成的瘢痕。
[0026]透明質(zhì)酸酶是能使透明質(zhì)酸產(chǎn)生低分子化作用酶的總稱。按照本發(fā)明，所述組合物中的組分A中的透明質(zhì)酸酶會分解因創(chuàng)面愈合中使用的透明質(zhì)酸，抑制瘢痕的增生；這是由于透明質(zhì)酸會導(dǎo)致瘢痕的過度增生，并通過抑制a -SMA的表達(dá)，抑制了肌成纖維細(xì)胞的形成，阻礙瘢痕的收縮，而延長了瘢痕的吸收消散期。
[0027]所述黃酮類化合物槲皮素對于成纖維細(xì)胞無毒性，可通過抑制細(xì)胞內(nèi)TGFP I信號通路抑制人真皮成纖維細(xì)胞I / I型膠原mRNA的表達(dá)和蛋白合成，且能夠抑制成纖維細(xì)胞向及成纖維細(xì)胞分化，從而抑制皮膚瘢痕形成或真皮膠原纖維化，槲皮素分子量小且脂溶性高，透皮吸收性好。
[0028]本申請所述中草藥提取液為j I丨芎揮發(fā)油，所述j 11芎揮發(fā)油的主要成分是酚酞類化合物，藁本內(nèi)酯是酚酞類化合物的典型代表，其含量為川芎揮發(fā)油的50%?80%。川芎揮發(fā)油對皮膚瘢痕成纖維細(xì)胞具有明顯的誘導(dǎo)凋亡作用。
[0029]重組血管生成抑制劑Ad-METH-1能夠抑制病理性瘢痕的生長。這是由于瘢痕增生存在一定的血管依耐性，通過電鏡掃描發(fā)現(xiàn)瘢痕疙瘩組織中靜脈血管增多，瘢痕組織內(nèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞處于激活狀態(tài)，內(nèi)皮細(xì)胞及成纖維細(xì)胞具有高增值活性，重組血管生成抑制劑Ad-METH-1抑制瘢痕組織內(nèi)血管的生成，從而阻斷了營養(yǎng)和氧供，使瘢痕組織內(nèi)血管密度降低，大量血管閉塞，成纖維細(xì)胞饑餓血管內(nèi)壁細(xì)胞大量凋亡和壞死；1、I型膠原分布減少，排列整齊，瘢痕消失。
[0030]本申請所述透明質(zhì)酸酶、黃酮類化合物槲皮素、川芎揮發(fā)油和重組血管生成抑制劑的比例優(yōu)選為(25U ?50U): (I μ mol ?10 μ mol): (50 μ g ?100 μ g): (10mg ?200mg)，在一些實施例中，所述透明質(zhì)酸酶、黃酮類化合物槲皮素、川芎揮發(fā)油和重組血管生成抑制劑的比例更優(yōu)選為(30U ?42U): (3 μ mol ?7 μ mol): (60 μ g ~ 75 μ g): (120mg ?170mg)。
[0031]本申請還提供了所述組合物在制備預(yù)防和或修復(fù)瘢痕藥品、化妝品和或保健品上的應(yīng)用。本申請所述組合物可以用于制備治療瘢痕的藥品、化妝品和或保健品，所述治療瘢痕不只限于瘢痕形成后，還可用于預(yù)防瘢痕的產(chǎn)生。
[0032]本申請還提供了一種制劑，所述制劑包括第一制劑與第二制劑，所述第一制劑包括槲皮素與醫(yī)學(xué)上可接受的溶劑，所述第二制劑包括川芎揮發(fā)油、透明質(zhì)酸酶、重組血管生成抑制劑和醫(yī)藥上可接受的溶劑。
[0033]上述制劑中，所述溶劑優(yōu)選為生理鹽水。上述試劑中，所述透明質(zhì)酸酶的濃度優(yōu)選為25U/ml?50U/ml，在一些實施例中，所述透明質(zhì)酸酶的濃度更優(yōu)選為30U/ml?42U/ml ；所述黃酮類化合物槲皮素的濃度優(yōu)選為I ymol/ml?10 μ mol/ml，在一些實施例中，所述黃酮類化合物槲皮素的濃度更優(yōu)選為60 μ g/ml?75 μ g/ml，所述中草藥提取液的濃度優(yōu)選為50 μ g/ml?100 μ g/ml，在一些實施例中所述中草藥提取液的濃度更優(yōu)選為3 μ mol/ml?7 μ mol/ml ;所述重組血管生成抑制劑的濃度優(yōu)選為100mg/ml?200mg/ml，在一些實施例中，所述重組血管生成抑制劑的濃度更優(yōu)選為120mg/ml?170mg/ml。上述組分在之前已進(jìn)行了詳細(xì)說明，此處不再進(jìn)行贅述。
[0034]本申請所述制劑的劑型優(yōu)選為乳液、面霜或針劑，為了使制劑更直接快速的在瘢痕創(chuàng)面上發(fā)揮作用，所述制劑的劑型更優(yōu)選為針劑。
[0035]本申請還提供了上述制劑的制備方法，包括以下步驟:
[0036]將透明質(zhì)酸酶與溶劑混合，得到第一制劑；
[0037]將黃酮類化合物槲皮素、川芎揮發(fā)油、重組血管生成抑制劑與溶劑混合，得到第二制劑。
[0038]將上述制劑制備完成后，則所述第一制劑與所述第二制劑組裝成一種套組。
[0039]本申請還提供了所述制劑在消除瘢痕尤其是面部瘢痕上的應(yīng)用。本申請所述制劑作為注射制劑作用于面部瘢痕