至80目，粘度規(guī)格為1CP的乙基纖維素粉碎至120目后，稱取鹽酸小檗堿藥物粉末和乙基纖維素粉末，其質(zhì)量比為1: 1，在轉(zhuǎn)速為600rmp的攪拌狀態(tài)下將乙基纖維素緩慢加入到丙酮中得到溶液a ;將粉碎的鹽酸小檗堿藥物粉末加至在轉(zhuǎn)速400rmp的攪拌下的溶液a中，得到溶液b，完全溶解后靜置。將與丙酮體積比為5: I的液體石蠟置于45°C恒溫水浴中，邊攪拌邊加入3.2%的乳化劑司盤(pán)80，使乳化劑充分分散，得到溶液c ;轉(zhuǎn)速600rmp下將溶液b加入到溶液C，在45°C恒溫水浴中繼續(xù)攪拌4小時(shí)，然后抽濾，石油醚洗滌，干燥，得到小圓柱狀，無(wú)粘的微囊。微囊形狀如圖3所示，在Nikon Alphaphot-2電子顯微鏡下觀察，放大倍數(shù)10 X 4，微囊內(nèi)芯飽滿。
[0039]實(shí)施例2
[0040]使用藥物粉碎機(jī)將鹽酸小檗堿粉碎至80目，粘度規(guī)格為1CP的乙基纖維素粉碎至120目后，稱取鹽酸小檗堿藥物粉末和乙基纖維素粉末，其質(zhì)量比為2: 1，在轉(zhuǎn)速為400rmp的攪拌狀態(tài)下將乙基纖維素緩慢加入到丙酮中得到溶液a ;將粉碎的鹽酸小檗堿藥物粉末加至在轉(zhuǎn)速400rmp攪拌下的溶液a中，得到溶液b ;將溶液b在轉(zhuǎn)速400rmp的攪拌，完全溶解后靜置，將與丙酮體積比為4: I的液體石蠟置于35°C恒溫水浴中，邊攪拌邊加Λ 3.2%的乳化劑司盤(pán)80，使乳化劑充分分散，得到溶液c ;在轉(zhuǎn)速600rmp的攪拌，將溶液b加入到溶液C，在35°C恒溫水浴中繼續(xù)攪拌3小時(shí)，然后抽濾，石油醚洗滌，干燥，得到小圓柱狀微囊，有少量粘連。圖4所示，在Nikon Alphaphot-2電子顯微鏡下觀察，放大倍數(shù)10 X 4，微囊內(nèi)芯飽滿。
[0041]實(shí)施例3
[0042]使用藥物粉碎機(jī)將鹽酸小檗堿粉碎至80目，粘度規(guī)格為1CP的乙基纖維素粉碎至100目后，稱取鹽酸小檗堿藥物粉末和乙基纖維素粉末，其質(zhì)量比為1.5: 1，在轉(zhuǎn)速為400rmp的攪拌狀態(tài)下將乙基纖維素緩慢加入到丙酮中得到溶液a ;將粉碎的鹽酸小檗堿藥物粉末加至在轉(zhuǎn)速400rmp的攪拌下的溶液a中，得到溶液b ;將溶液b在轉(zhuǎn)速400rmp的攪拌，完全溶解后靜置。將與丙酮體積比為5: I的液體石蠟置于35°C恒溫水浴中，邊攪拌邊加入3.2%的乳化劑司盤(pán)80，使乳化劑充分分散，得到溶液c ;在轉(zhuǎn)速600rmp的攪拌，將溶液b加入到溶液C，在35°C恒溫水浴中繼續(xù)攪拌4小時(shí)，然后抽濾，石油醚洗滌，干燥，最后就得到球形圓整度好的微囊，且無(wú)粘連。微囊形狀如圖5所示，在Nikon Alphaphot-2電子顯微鏡下觀察，放大倍數(shù)10X4，微囊內(nèi)芯飽滿。如圖1所示，在Horiba激光粒度分析儀LA-950上，激光粒度測(cè)試結(jié)果為:該微囊的粒徑范圍84.6?1125.7ym,平均粒徑527.6 μ m，峰值粒徑為 555.2 μ m。
[0043]本實(shí)施例所得鹽酸小檗堿微囊的釋放效果未能達(dá)到藥典標(biāo)準(zhǔn)(國(guó)家藥典規(guī)定，每片在I小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)和8小時(shí)的釋放量應(yīng)分別為標(biāo)示量的25%?45%、35%?55%、50%?80%和80%以上，均應(yīng)符合規(guī)定)，8小時(shí)的釋放量基本為零。
[0044]實(shí)施例4
[0045]使用藥物粉碎機(jī)將鹽酸小檗堿粉碎至80目，粘度規(guī)格為10CP的乙基纖維素粉碎至100目后，稱取鹽酸小檗堿藥物粉末和乙基纖維素粉末，其質(zhì)量比為2.5: 1;PEG4000與乙基纖維素質(zhì)量比為0.35: I;在轉(zhuǎn)速為400rmp的攪拌狀態(tài)下將乙基纖維素緩慢加入到丙酮中得到溶液a ;將粉碎的鹽酸小檗堿藥物粉末和PEG4000，加至在轉(zhuǎn)速400rmp的攪拌下的溶液a中，得到溶液b ;將溶液b在轉(zhuǎn)速400rmp的攪拌，完全溶解后靜置。將與丙酮體積比為5: I的液體石蠟置于22°C恒溫水浴中，邊攪拌邊加入4.0%的乳化劑司盤(pán)80，使乳化劑充分分散，得到溶液c ;在轉(zhuǎn)速400rmp的攪拌，將溶液b加入到溶液C，在22°C恒溫水浴中繼續(xù)攪拌4小時(shí)，然后抽濾，石油醚洗滌，干燥，得到小圓球微囊，有粘連。圖6所示，在Nikon Alphaphot-2電子顯微鏡下觀察，放大倍數(shù)10X4，微囊內(nèi)芯飽滿。
[0046]實(shí)施例5
[0047]使用藥物粉碎機(jī)將鹽酸小檗堿粉碎至80目，粘度規(guī)格為1CP的乙基纖維素粉碎至100目后，稱取鹽酸小檗堿藥物粉末和乙基纖維素粉末，其質(zhì)量比為2.5: 1;PEG4000與乙基纖維素質(zhì)量比為0.28: I;在轉(zhuǎn)速為400rmp的攪拌狀態(tài)下將乙基纖維素緩慢加入到丙酮中得到溶液a ;將粉碎的鹽酸小檗堿藥物粉末和PEG4000，加至在轉(zhuǎn)速400rmp的攪拌下的溶液a中，得到溶液b ;將溶液b在轉(zhuǎn)速400rmp的攪拌，完全溶解后靜置。將與丙酮體積比為5: I的液體石蠟置于25°C恒溫水浴中，邊攪拌邊加入4.0%的乳化劑司盤(pán)80，使乳化劑充分分散，得到溶液c ;在轉(zhuǎn)速400rmp的攪拌，將溶液b加入到溶液C，在25°C恒溫水浴中繼續(xù)攪拌4小時(shí)，然后抽濾，石油醚洗滌，干燥，得到小圓球微囊，有粘連。圖7所示，在Nikon Alphaphot-2電子顯微鏡下觀察，放大倍數(shù)10X4，微囊內(nèi)芯飽滿。
[0048]實(shí)施例6
[0049]使用藥物粉碎機(jī)將鹽酸小檗堿粉碎至80目，粘度規(guī)格為1CP的乙基纖維素粉碎至100目后，稱取鹽酸小檗堿藥物粉末和乙基纖維素粉末，其質(zhì)量比為2.5: 1;PEG4000與乙基纖維素質(zhì)量比為0.21: I;在轉(zhuǎn)速為400rmp的攪拌狀態(tài)下將乙基纖維素緩慢加入到丙酮中得到溶液a ;將粉碎的鹽酸小檗堿藥物粉末和PEG4000，加至在轉(zhuǎn)速400rmp的攪拌下的溶液a中，得到溶液b ;將溶液b在轉(zhuǎn)速400rmp的攪拌，完全溶解后靜置。將與丙酮體積比為5: I的液體石蠟置于21°C恒溫水浴中，邊攪拌邊加入4.0%的乳化劑司盤(pán)80，使乳化劑充分分散，得到溶液c ;在轉(zhuǎn)速400rmp的攪拌，將溶液b加入到溶液C，在21°C恒溫水浴中繼續(xù)攪拌4小時(shí)，然后抽濾，石油醚洗滌，干燥，得到小圓球狀微囊，無(wú)粘連。圖8所示，在Nikon Alphaphot-2電子顯微鏡下觀察，放大倍數(shù)10X4，微囊內(nèi)芯飽滿。如圖2所示，在Horiba激光粒度分析儀LA-950上，激光粒度測(cè)試結(jié)果為:該微囊的粒徑范圍202.1?951.8 μ m，平均粒徑485.2 μ m，峰值粒徑為421.3 μ m。
[0050]本實(shí)施例所得鹽酸小檗堿微囊的釋放度見(jiàn)圖9，其釋放效果能達(dá)到藥典標(biāo)準(zhǔn)(國(guó)家藥典規(guī)定，微囊在I小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)和8小時(shí)的釋放量應(yīng)分別為標(biāo)示量的25%?45 %、35 %?55 %、50 %?80 %和80 %以上，均應(yīng)符合規(guī)定)，4小時(shí)釋放量接近標(biāo)示量下限。
[0051]從實(shí)施例3、實(shí)施例6中所得鹽酸小檗堿微囊的釋放度測(cè)量結(jié)果可以看出，致孔劑聚乙二醇的加入使得微囊的釋放效果得到明顯改善，實(shí)施例3中在8小時(shí)的釋放量幾乎為零，基本不釋放。而實(shí)施例中在8小時(shí)基本全部釋放。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種鹽酸小檗堿微囊的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: (1)將乙基纖維素粉末溶解在揮發(fā)性有機(jī)溶劑中得到溶液a; (2)在攪拌狀態(tài)下，將鹽酸小檗堿粉末和致孔劑聚乙二醇4000加入到溶液a中得到溶液b，鹽酸小檗堿粉末與乙基纖維素粉末的質(zhì)量比為2:1?3:1 ;聚乙二醇4000與乙基纖維素粉末的質(zhì)量比為0.15?0.35: I; (3)將乳化劑司盤(pán)溶解在非揮發(fā)性高沸點(diǎn)液體中，溶解溫度為20?45°C，得到溶液C，其中所使用的非揮發(fā)性高沸點(diǎn)液體與揮發(fā)性有機(jī)溶劑的體積比為6: I?2: 1，溶液c中司盤(pán)的質(zhì)量百分比濃度為0.5%?5.5% ； (4)在20?45°C下，將溶液b加入到溶液c中，攪拌3?6小時(shí)，然后抽濾，固體用石油醚洗滌，室溫自然干燥。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸小檗堿微囊的制備方法，其特征在于，所述揮發(fā)性有機(jī)溶劑可以為丙酮、氯乙烯、氯仿、丁酮或乙醇。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的鹽酸小檗堿微囊的制備方法，其特征在于，所述揮發(fā)性有機(jī)溶劑為丙酮。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸小檗堿微囊的制備方法，其特征在于，所述非揮發(fā)性高沸點(diǎn)液體可以為液體石蠟、醋酸乙酯、異丙醇或乙二醇。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的鹽酸小檗堿微囊的制備方法，其特征在于，所述非揮發(fā)性高沸點(diǎn)液體為液體石蠟。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸小檗堿微囊的制備方法，其特征在于，所述司盤(pán)為司盤(pán)65、司盤(pán)80、司盤(pán)85。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的鹽酸小檗堿微囊的制備方法，其特征在于，所述司盤(pán)為司盤(pán)80 ο8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸小檗堿微囊的制備方法，其特征在于，所述乙基纖維素粉末的粒度為40?120目，粘度規(guī)格為10CP。9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸小檗堿微囊的制備方法，其特征在于，所述鹽酸小檗堿粉末的粒度為80?100目。10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸小檗堿微囊的制備方法，其特征在于，所述攪拌采用旋槳機(jī)械攪拌，轉(zhuǎn)速為350-600r/min。
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種鹽酸小檗堿微囊的制備方法，包括以下步驟：(1)將乙基纖維素粉末溶解在揮發(fā)性有機(jī)溶劑中得到溶液a；(2)在攪拌狀態(tài)下，將鹽酸小檗堿粉末和致孔劑聚乙二醇4000，加入到溶液a中得到溶液b；(3)將乳化劑司盤(pán)溶解在非揮發(fā)性高沸點(diǎn)液體中，溶解溫度為20～45℃，得到溶液c，溶液c中司盤(pán)的質(zhì)量百分比濃度為0.5％～5.5％；(4)在20～45℃下，將溶液b加入到溶液c中，攪拌3～6小時(shí)，然后抽濾，固體用石油醚洗滌，室溫自然干燥。采用本發(fā)明可遮蓋鹽酸小檗堿苦味，提高患病兒童的依從性；增長(zhǎng)鹽酸小檗堿藥物的半衰期，提高了藥物的生物利用度，延長(zhǎng)了藥物作用時(shí)間。
【IPC分類】A61K31/4375, A61K47/34, A61K47/38, A61K9/50
【公開(kāi)號(hào)】CN104983715
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510257215
【發(fā)明人】霍清, 劉嘉楊
【申請(qǐng)人】北京聯(lián)合大學(xué)
【公開(kāi)日】2015年10月21日
【申請(qǐng)日】2015年5月19日