一種鹽酸小檗堿微囊的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種藥物新劑型即微囊的制備方法，具體涉及一種鹽酸小檗堿微囊的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]鹽酸小檗堿又稱黃連素，是從黃連、黃柏等中藥中提取的生物堿，抗菌能力強(qiáng)，療效確切，毒副作用小，還能增強(qiáng)白細(xì)胞及肝臟網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬能力。近來還發(fā)現(xiàn)鹽酸小檗堿有阻斷α-受體，抗心律失常作用?？梢婝}酸小檗堿將在未來的醫(yī)藥市場(chǎng)上將占據(jù)重要地位。
[0003]兒童用藥缺乏是全球共同面臨的問題。兒童生理有特殊性，雖然其器官與成人一一對(duì)應(yīng)，但生長(zhǎng)發(fā)育尚未完成。嬰幼兒吞咽功能發(fā)育不完善，就難以服用片劑，需開發(fā)滴劑、噴劑、顆粒劑等合適的劑型，這就要求對(duì)給藥方式進(jìn)行二次開發(fā)。研發(fā)生產(chǎn)適合兒童使用的藥物，共同關(guān)注兒童用藥，確保兒童用藥安全具有現(xiàn)實(shí)的緊迫性和必要性。鹽酸小檗堿作為治療胃腸炎、細(xì)菌性痢疾等腸道感染、眼結(jié)膜炎、化膿性中耳炎等的常用藥，具有口服方便，價(jià)格適中等優(yōu)點(diǎn)，被廣大醫(yī)生和患者所接受，尤其是在中等城市和廣大農(nóng)村。研發(fā)生產(chǎn)療效確切、安全性高、經(jīng)濟(jì)效益好的小兒用鹽酸小檗堿藥物新制劑，填補(bǔ)兒童抗菌藥品市場(chǎng)空白，滿足市場(chǎng)需求，必將獲得良好的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。
[0004]近年的大量臨床研宄發(fā)現(xiàn)，鹽酸小檗堿還可用于治療和預(yù)防高血壓、高血脂、心律失常、心臟病、肝炎、腎功能衰竭，抗血小板凝聚，抑制腦血栓形成，以及用于治療和預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化、腫瘤或癌癥、心腦血管疾病等疑難病癥。緩控釋制劑普遍具有給藥次數(shù)少，血藥濃度波動(dòng)小，胃腸道刺激反應(yīng)輕，藥效持久，安全穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)。開發(fā)藥物制劑新劑型和新釋藥系統(tǒng)日益引起科學(xué)工作者和醫(yī)藥行業(yè)的關(guān)注。
[0005]遮蓋鹽酸小檗堿苦味通常采用制成微丸、包衣工藝技術(shù):專利文獻(xiàn)CN102525952A、CN102512377A分別公開了一種黃連素微丸的生產(chǎn)方法，生產(chǎn)的黃連素微丸容易吞服、無苦味?？勺鳛樯a(chǎn)膠囊劑、顆粒劑、混懸劑的中間品，也可直接分裝成成品，適合于兒童直接服用。專利文獻(xiàn)CN102813928A公開了一種改善小檗堿、黃連素及相關(guān)復(fù)方制劑苦味的方法:向(鹽酸)小檗堿水溶液或含(鹽酸)小檗堿成分的復(fù)方水溶液中加入陽離子交換樹脂。
[0006]有關(guān)黃連素微囊的制備工藝:專利文獻(xiàn)CN101147806公開了一種小檗堿腸部控釋微囊及其制備方法，采用流化床空氣懸浮法或液滴噴霧干燥法制備微囊。專利文獻(xiàn)CN101574083公開了一種抑制桃褐腐病菌的緩釋微囊及復(fù)合膜的制備方法，殼聚糖和小檗堿的質(zhì)量比為9-11: 0.22-0.28，加入醋酸溶液，待殼聚糖和小檗堿充分溶脹后，攪拌溶解，靜置，去氣泡，得到小檗堿-殼聚糖溶液，備用；2)將小檗堿殼聚糖溶液逐滴加入含司盤80的大豆油中，在40?50°C恒溫下，進(jìn)行攪拌，乳化28-32min后形成W/0體系；3)逐滴加入戊二醛溶液，攪拌2.5-3.5個(gè)小時(shí)，離心，使微囊完全沉降；4)傾取上層制備液，所得微囊用石油醚洗滌3-5次，所得微囊在48-52°C下真空干燥23-25小時(shí)，即得。
[0007]彭智聰?shù)?用正交法對(duì)黃連素微囊制備工藝的研宄，中國藥房，1995，6 (5):14)以明膠為囊材用冷凝法將黃連素制成微囊以掩蓋其苦味。其包囊率為83.3%，所得微囊呈圓球型，光滑圓整。后來彭智聰?shù)扔钟脤?shí)驗(yàn)證實(shí)該法制得的鹽酸黃連素微囊在0.lmol/L鹽酸介質(zhì)中具有明顯的緩釋作用，在Ih內(nèi)片劑溶出率為98.2%，而微囊制劑為64.01 %。
[0008]王靜、方信等(小檗堿腸溶微囊的研制，中國獸醫(yī)學(xué)報(bào)，2014，34:8)，以液中干燥法制備小檗堿成分腸溶微囊，小檗堿成分腸溶微囊制備的最佳工藝條件為:小檗堿:羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP) = I: 7, HPMCP:丙酮乙醇混合液=I: 20，丙酮乙醇混合液:液體石蠟=I: 5，司盤80:液體石蠟=6: 100以此工藝制備3批微囊，其平均包封率為93.32%，微囊外觀規(guī)整，呈現(xiàn)均勻的流動(dòng)性和分散性，粒徑大小在5?55 μ m，平均粒徑為30.54 μ m ;微囊在人工胃液中2h內(nèi)溶出少于2%，而在人工腸液中2h釋放達(dá)到97.34%，幾乎達(dá)到完全釋放，符合中華人民共和國藥典的要求。
[0009]汪麗芬、陳亞軍等(鹽酸黃連素腸溶微囊的制備及評(píng)價(jià)，中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2008，28:4)，以聚丙烯酸樹脂II號(hào)為囊材，制備鹽酸黃連素腸溶微囊，采用溶劑揮發(fā)法制備鹽酸黃連素腸溶微囊，工藝為取適量聚丙烯酸樹脂II號(hào)，溶于適量丙酮和甲醇的混合溶劑中，于室溫條件下攪拌，分散均勻后，再加入一定量的鹽酸黃連素，于10°C水浴中攪拌，使之分散均勻后倒入10°c的適量液體石蠟中，繼續(xù)攪拌并逐漸升溫至35°C，保持3?4h，過濾，將所得微囊用正己烷沖洗干凈，干燥即可。載藥量為11.18%，包封率為85.00%，鹽酸黃連素腸溶微囊在PH為6.8、7.4的溶出介質(zhì)中60min內(nèi)溶出度超過70%。
[0010]劉潔、吳海燕等(黃連素微囊的制備及溶出度測(cè)定，中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2004，35:12)采用聚丙烯酸樹脂IV，溶于適量丙酮中，加入1，于15°C水浴中攪拌使分散均勻，將所得混懸液攪拌下滴加到適量液體石蠟中，繼續(xù)攪拌并逐漸升溫至40°C，保持4?5h，過濾，形成的微囊經(jīng)洗滌、干燥即得。
[0011]周紅祖、余惠旻(液中干燥法制備黃連素藥物樹脂緩釋微囊的研宄，中南藥學(xué)2010,8:3)，以司盤85-液體石蠟-丙酮為乳化體系，丙烯酸樹脂RL100為囊材，鄰苯二甲酸二乙酯為增塑劑，形成的微囊12h累計(jì)釋放量> 90%。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012]本發(fā)明的目的在于提供一種鹽酸小檗堿微囊的制備方法，通過將鹽酸小檗堿制成微囊，遮蓋藥物的不良?xì)馕?，同時(shí)提高鹽酸小檗堿藥物的生物利用度，延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間。
[0013]為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案:
[0014]一種鹽酸小檗堿微囊的制備方法，包括以下步驟:
[0015](I)將乙基纖維素粉末溶解在揮發(fā)性有機(jī)溶劑中得到溶液a ;
[0016](2)在攪拌狀態(tài)下，將鹽酸小檗堿粉末和致孔劑聚乙二醇4000加入到溶液a中得到溶液b，鹽酸小檗堿粉末與乙基纖維素粉末的質(zhì)量比為2:1?3:1;聚乙二醇4000與乙基纖維素粉末的質(zhì)量比為0.15?0.35: I ；
[0017](3)將乳化劑司盤溶解在非揮發(fā)性高沸點(diǎn)液體中，溶解溫度為20?45°C，得到溶液c，其中所使用的非揮發(fā)性高沸點(diǎn)液體與揮發(fā)性有機(jī)溶劑的體積比為6: I?2: 1，溶液c中司盤的質(zhì)量百分比濃度為0.5%?5.5% ；
[0018](4)在20?45°C下，將溶液b加入到溶液c中，攪拌3?6小時(shí)，然后抽濾，固體用石油醚洗滌，室溫自然干燥。
[0019]其中，所述揮發(fā)性有機(jī)溶劑可以為丙酮、氯乙烯、氯仿、丁酮或乙醇等，其中優(yōu)選為丙酮，所述非揮發(fā)性高沸點(diǎn)液體可以為液體石蠟、醋酸乙酯、異丙醇或乙二醇等，其中優(yōu)選為液體石錯(cuò)。所述司盤為司盤65、司盤80、司盤85，其中優(yōu)選為司盤80。
[0020]所述乙基纖維素粉末的粒度為40?120目，粘度規(guī)格為1CP ;所述鹽酸小檗堿粉末的粒度為80?100目。
[0021]所述攪拌采用旋槳機(jī)械攪拌，轉(zhuǎn)速為350-600r/min。
[0022]本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于:
[0023]采用本發(fā)明制備的鹽酸小檗堿微囊可掩蓋藥物不良?xì)馕?，增長(zhǎng)該藥物的半衰期，提高了藥物的生物利用度，延長(zhǎng)了藥物作用時(shí)間，微囊在I小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)和8小時(shí)的釋放量應(yīng)分別為標(biāo)示量的25%?45%、35%?55%、50%?80%和80%以上，增加了穩(wěn)定性。
[0024]本發(fā)明所涉及的原輔料成本低，來源廣泛易得，方法簡(jiǎn)單，易操作，實(shí)用性強(qiáng)。
【附圖說明】
[0025]圖1為實(shí)施例3所得鹽酸小檗堿微囊的激光粒度測(cè)試結(jié)果。
[0026]圖2為實(shí)施例6所得鹽酸小檗堿微囊的激光粒度測(cè)試結(jié)果。
[0027]圖3為在Nikon Alphaphot-2電子顯微鏡下觀察的實(shí)施例1所得鹽酸小檗堿微囊的形貌。
[0028]圖4為在Nikon Alphaphot-2電子顯微鏡下觀察的實(shí)施例2所得鹽酸小檗堿微囊的形貌。
[0029]圖5為在Nikon Alphaphot-2電子顯微鏡下觀察的實(shí)施例3所得鹽酸小檗堿微囊的形貌。
[0030]圖6為在Nikon Alphaphot-2電子顯微鏡下觀察的實(shí)施例4所得鹽酸小檗堿微囊的形貌。
[0031]圖7為在Nikon Alphaphot-2電子顯微鏡下觀察的實(shí)施例5所得鹽酸小檗堿微囊的形貌。
[0032]圖8為在Nikon Alphaphot-2電子顯微鏡下觀察的實(shí)施例6所得鹽酸小檗堿微囊的形貌。
[0033]圖9為實(shí)施例6所得鹽酸小檗堿微囊的釋放度曲線圖。
【具體實(shí)施方式】
[0034]以下通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明，但本發(fā)明并不限于以下實(shí)施例。
[0035]在以下實(shí)施例中，所得鹽酸小檗堿微囊的釋放度測(cè)定方法為:
[0036]取樣品，按照釋放度測(cè)定法(中國藥典1995年版二部附錄XD第一法)，采用溶出度測(cè)定法第一法的裝置，取人工胃液300mL預(yù)熱至37 °C，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，在I小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)、8小時(shí)，10小時(shí)，分別取溶液10mL，濾過，并即時(shí)補(bǔ)充相同體積、相同溫度的人工胃液，取濾液，利用紫外可見分光光度法，在263nm的波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度。根據(jù)鹽酸小檗堿的標(biāo)準(zhǔn)曲線ABS = 66.05C+0.08，求出此時(shí)釋放的鹽酸小檗堿的質(zhì)量，與前期計(jì)算獲得的鹽酸小檗堿包封質(zhì)量做比較，求出釋放度。釋放度=300XC/鹽酸小檗堿包封質(zhì)量X 100%，其中鹽酸小檗堿微囊包封質(zhì)量是指鹽酸小檗堿微囊中所含鹽酸小檗堿的質(zhì)量。
[0037]實(shí)施例1
[0038]使用藥物粉碎機(jī)將鹽酸小檗堿粉碎