大腸輸送膠囊及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及含有大腸有用菌的用于大腸輸送的組合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 以往，嘗試通過服用組合了有用的微生物的藥物制劑、保健食品、健康輔助食品 等，以發(fā)揮健康機(jī)能。已知雙歧桿菌、乳酸菌等有益腸內(nèi)細(xì)菌在腸內(nèi)抑制大腸桿菌等有害菌 的增殖、改善腸內(nèi)細(xì)菌群及腸內(nèi)環(huán)境，具有整腸作用等各種保健效果。含有這些菌的活菌的 口服藥物制劑、酸牛乳（yogurt)等各種食品被市售。然而，在口服攝取活菌的情況下，在通 過胃、小腸時(shí)，活菌大多因胃酸、膽汁酸等消化液而失活。因此，為了使有效量的活菌到達(dá)作 為作用部位的大腸，必須大量地口服攝取活菌。
[0003] 以防止消化液造成的活菌失活為目的，開發(fā)了包含被物理性保護(hù)的活菌的口服制 劑。然而，如果保護(hù)過于堅(jiān)固，則服用的活菌通過大腸排泄，也得不到充分效果。因此，需要 使在大腸中有用的活菌不在胃、小腸失活，能夠以存活狀態(tài)到達(dá)作為作用部位的大腸，且可 使到達(dá)大腸的活菌于此處適當(dāng)釋出的大腸輸送系統(tǒng)。
[0004] 在專利文獻(xiàn)1及2中，提出包含由殼聚糖被膜覆蓋的活性成分的大腸輸送系統(tǒng)制 劑。由于殼聚糖是被大腸的微生物同化的物質(zhì)，因此在該制劑到達(dá)大腸時(shí)，覆蓋活性成分的 殼聚糖被膜于此分解，釋出內(nèi)包的活性成分。然而，由于殼聚糖對酸具有溶解性，殼聚糖被 膜也被胃酸分解。因此，上述大腸輸送系統(tǒng)制劑中，通過從殼聚糖被膜上進(jìn)一步涂布耐酸性 被膜，防止胃酸引起的殼聚糖被膜的分解。作為耐酸性被膜的材料，專利文獻(xiàn)1及2中記載 了小麥醇溶蛋白、玉米醇溶蛋白等谷醇溶蛋白蛋白質(zhì)，油脂類，甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲 酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物等陰離子型丙烯酸樹脂，羥丙甲基纖維素醋酸 丁二酸酯、羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯等纖維素衍生物等。
[0005] 然而，即使是上述的具有耐酸性被膜的制劑，在通過胃到達(dá)小腸時(shí)，耐酸性覆膜仍 崩解而露出殼聚糖被膜。由于殼聚糖被膜中通常存在多數(shù)的細(xì)孔，因此在露出了殼聚糖被 膜的制劑通過小腸期間，腸液等水分由該細(xì)孔侵入制劑內(nèi)部，使活性成分的一部分失活或 流出。如果增厚殼聚糖被膜，可某些程度地解決此問題，但是，厚的殼聚糖被膜在制備中耗 費(fèi)時(shí)間與勞力，且在處理時(shí)容易破損，因此不佳。進(jìn)一步地，由于殼聚糖具有吸水性強(qiáng)、容易 保持水分的性質(zhì)，因此越增厚殼聚糖被膜，則在腸內(nèi)等水分多的環(huán)境殼聚糖被膜吸水溶脹， 因而制劑構(gòu)造變脆、容易崩解。
[0006] 藻酸及藻酸鉀、藻酸銨、藻酸鈣、藻酸鈉等藻酸鹽，作為片劑的賦形劑、崩解劑、及 增粘劑、凝膠化劑、分散劑等用于藥物、食品的制備。專利文獻(xiàn)3及4中，提出由含有明膠、 瓊脂、果膠、膠類、藻酸等多糖類的薄膜構(gòu)成的腸溶性膠囊。然而，它們雖然在胃中不崩解， 但為以在小腸崩解為目的制備的膠囊，并非為了向大腸輸送物質(zhì)而制備的。
[0007] 現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn) 專利文獻(xiàn) 專利文獻(xiàn)1 :特公平08-013748號公報(bào) 專利文獻(xiàn)2 :特開平10-324642號公報(bào) 專利文獻(xiàn)3 :特開2009-185022號公報(bào) 專利文獻(xiàn)4 :特開2009-196961號公報(bào)。
[0008] 發(fā)明概述 發(fā)明要解決的問題 因此，期待可防止胃及小腸中水分侵入、活性成分不在胃或小腸失活或流出而到達(dá)大 腸、且在大腸中其活性成分可迅速釋出的大腸輸送系統(tǒng)。
[0009] 解決問題的手段 本發(fā)明人經(jīng)潛心研宄，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過將活性成分與藻酸及鈣鹽一起內(nèi)包于膠囊、用具 有特定厚度的含殼聚糖的層覆蓋內(nèi)包活性成分的膠囊表面、進(jìn)一步于其上覆蓋含腸溶性基 質(zhì)的層，獲得具有薄且在胃、腸中難以崩解的含殼聚糖被膜、且能夠使活性成分不失去而輸 送至大腸的組合物。本發(fā)明人另外發(fā)現(xiàn)，通過該組合物，可在維持菌數(shù)的狀態(tài)下將大腸有用 菌輸送至大腸并釋出。
[0010] 也即，本發(fā)明提供用于大腸輸送的組合物，其含有：內(nèi)包大腸有用菌、藻酸及鈣鹽 的膠囊；覆蓋該膠囊的含殼聚糖層；和覆蓋該含殼聚糖層的含腸溶性基質(zhì)層；該含殼聚糖 層中的殼聚糖質(zhì)量相對于該膠囊質(zhì)量為0. 5質(zhì)量％-8. 0質(zhì)量％。
[0011] 另外，本發(fā)明提供制備上述用于大腸輸送的組合物的方法。
[0012] 發(fā)明效果 本發(fā)明的用于大腸輸送的組合物，由于內(nèi)包有用菌的膠囊被含殼聚糖層及含腸溶性基 質(zhì)層覆蓋，進(jìn)一步于膠囊內(nèi)含有有用菌連同藻酸及鈣鹽，因此是于胃、小腸中不崩解，使膠 囊內(nèi)所含的有用菌不失活或流出而可向大腸輸送的大腸輸送系統(tǒng)。進(jìn)一步，本發(fā)明的用于 大腸輸送的組合物在大腸中迅速分解而釋出膠囊內(nèi)的有用菌。因此，本發(fā)明的用于大腸輸 送的組合物對于腸內(nèi)的細(xì)菌群及腸內(nèi)環(huán)境的改善是有用的。
[0013] 本發(fā)明的實(shí)施方式 本發(fā)明的用于大腸輸送的組合物含有：內(nèi)包大腸有用菌、藻酸及鈣鹽的膠囊；覆蓋該 膠囊的含殼聚糖層；和覆蓋該含殼聚糖層的含腸溶性基質(zhì)層。
[0014] 本發(fā)明的用于大腸輸送的組合物在口服攝取時(shí)，由于含腸溶性基質(zhì)層保護(hù)抵抗胃 酸，因而防止膠囊內(nèi)部的大腸有用菌因胃酸而失活。本發(fā)明的用于大腸輸送的組合物由胃 移動(dòng)至小腸時(shí)，含腸溶性基質(zhì)層因小腸消化液而溶解，露出含殼聚糖層。然而，本發(fā)明的組 合物中，通過該含殼聚糖層、以及在膠囊內(nèi)部具有藻酸及鈣鹽，防止膠囊因小腸的消化液、 其它水分而溶脹、崩解，且保護(hù)膠囊內(nèi)部的大腸有用菌免于在小腸失活、流出。最終于大腸 中，含殼聚糖層與膠囊被居住于大腸中的微生物同化崩解，膠囊內(nèi)部的大腸有用菌在大腸 釋出。膠囊內(nèi)部的大腸有用菌由于被保護(hù)免于在胃、腸中失活、流出，因此可在保持高菌數(shù) 及生物活性的狀態(tài)下在大腸釋出。即使膠囊內(nèi)部的大腸有用菌為活菌，也可于維持高活菌 數(shù)下輸送至大腸。因此，本發(fā)明的用于大腸輸送的組合物對腸內(nèi)細(xì)菌群的改善、腸內(nèi)環(huán)境的 改善或整腸是有用的。
[0015] 本發(fā)明的用于大腸輸送的組合物含有內(nèi)包大腸有用菌的膠囊。該膠囊所含的大腸 有用菌可為于大腸中發(fā)揮對生物體有利的機(jī)能的菌即可。作為該大腸有用菌的例子，可列 舉有益腸內(nèi)細(xì)菌，例如雙歧桿菌、乳酸菌、納豆菌等。
[0016] 作為上述雙歧桿菌，如果對人體造成有益作用則無特別限制，可按照目的適當(dāng)選 擇。作為雙歧桿菌的例子，可列舉嗜熱雙歧桿菌（Bifidobacterium Thermophilum)、長雙歧 桿菌（Bifidobacterium longum)、分岐雙歧桿菌（Bifidobacterium bifidum)、短雙歧桿菌 (Bifidobacterium breve)、青春雙歧桿菌（Bifidobacterium adolescentis)、嬰兒雙歧桿 菌（Bifidobacterium infantis)、動(dòng)物雙歧桿菌（Bifidobacterium animalis)、假長雙歧 桿菌（Bifidobacterium pseudolongum)等屬于雙歧桿菌屬的菌。這些之中，優(yōu)選可作為食 品應(yīng)用的菌長雙歧桿菌（B. longum)、分岐雙歧桿菌（B. bifidum)及短雙歧桿菌（B. breve)。 上述雙歧桿菌可單獨(dú)使用任一種，也可聯(lián)合應(yīng)用任意2種以上。
[0017] 作為上述乳酸菌，如果對人體造成有益作用則無特別限制，可按照目的而 適當(dāng)選擇。作為乳酸菌的優(yōu)選例，可列舉乳桿菌屬、鏈球菌屬的菌，例如加氏乳桿菌 (Lactobacillus gasseri)、嗜酸乳桿菌（Lactobacillus acidophilus)、干酷乳桿菌 (Lactobacillus casei)和鼠李糖乳桿菌（Lactobacillus rhamnosus)，及植物乳酸菌例如 乳酸菌RIE株等。上述乳酸菌可單獨(dú)使用任一種，也可聯(lián)合應(yīng)用任意2種以上。
[0018] 作為上述納豆菌，如果對人體造成有益作用則無特別限制，可按照目的而適當(dāng)選 擇。作為納豆菌的優(yōu)選例，可列舉來自市售納豆的納豆菌，以及市售的納豆菌，例如高橋菌 (高橋祐藏研宄所制，山形）、成瀨菌（成瀨發(fā)酵化學(xué)研宄所股份有限公司制，東京）、宮城野 菌（宮城野納豆制造所有限公司制，仙臺）、朝日菌（朝日工業(yè)股份有限公司制，東京）、日 東菌（日東藥品工業(yè)股份有限公司制，京都）、目黑菌（目黑研宄所股份有限公司制，大阪） 等。上述納豆菌可單獨(dú)使用任一種，也可聯(lián)合應(yīng)用任意2種以上。
[0019] 優(yōu)選地，本發(fā)明的用于大腸輸送的組合物中所含的大腸有用菌含有選自上述列舉 的雙歧桿菌、乳酸菌及納豆菌的至少1種，更優(yōu)選含有選自上述列舉的雙歧桿菌的至少1 種，更優(yōu)選為選自上述列舉的雙歧桿菌的至少1種。該本發(fā)明的組合物中所含的大腸有用 菌可為活菌、死菌、它們的菌破碎物、及它們的混合物，優(yōu)選含有活菌。更優(yōu)選地，該大腸有 用菌以活菌狀態(tài)填充至本發(fā)明組合物中，在輸送至大腸時(shí)也維持高活菌數(shù)。
[0020] 本發(fā)明的用于大腸輸送的組合物中所含的上述膠囊中，含有上述大腸有用菌連同 藻酸及鈣鹽。該藻酸與膠囊內(nèi)部的水分及鈣反應(yīng)而凝膠化，在膠囊的內(nèi)壁側(cè)與大腸有用菌 的周圍形成壁。因此，如果膠囊內(nèi)具有藻酸與鈣鹽，即使在胃液、腸液等外部液體通過含殼 聚糖層侵入膠囊內(nèi)部時(shí)，也可將膠囊的溶脹、崩解及大腸有用菌的死滅、流出抑制在最小限 度，另外可保護(hù)菌免于消化液、防止菌的失活。
[0021] 作為上述藻酸，可選擇選自藻酸、藻酸鹽及藻酸酯的至少1種。作