磺酸伊布莫侖、ulimorelin、阿 那瑞林、馬昔瑞林、卡普瑞林或SM-130686。
[0025] (7)根據(jù)（6)所述的治療劑，其中所述葛瑞林是：包含SEQ ID NO: 1的氨基酸序列 的肽化合物，其中氨基端的第3個氨基酸殘基是經(jīng)修飾的氨基酸殘基，該氨基酸殘基具有 引入在該氨基酸殘基的側鏈中的脂肪酸；或包含SEQ ID NO: 1的氨基酸序列的肽化合物， 其具有在SEQ ID NO: 1的氨基端的位置5-28處的一個或幾個氨基酸殘基的缺失、置換和 /或添加，其中氨基端的第3個氨基酸殘基是經(jīng)修飾的氨基酸殘基，該氨基酸殘基具有引入 在該氨基酸殘基的側鏈中的脂肪酸，且所述葛瑞林具有通過結合生長激素促分泌素受體而 升高細胞內鈣離子濃度的活性。
[0026] (8)根據(jù)（7)所述的治療劑，其中所述葛瑞林是包含SEQ ID NO: 1的氨基酸序列 的肽化合物，其中氨基端的第3個氨基酸殘基是經(jīng)修飾的氨基酸殘基，該氨基酸殘基具有 引入在該氨基酸殘基的側鏈的羥基處的脂肪酸。
[0027] (9)根據(jù)⑶所述的治療劑，其中所述葛瑞林是包含SEQ ID NO: 1的氨基酸序列 的肽化合物，其中氨基端的第3個氨基酸殘基的側鏈中的羥基被正辛酰基?；?。
[0028] (10) -種用于治療肌萎縮性側索硬化的方法，所述方法包括：給具有肌萎縮性側 索硬化和不嚴重吞咽困難的個體施用肌萎縮性側索硬化治療劑，所述治療劑包含生長激素 促分泌素受體激動劑或其藥學上可接受的鹽作為活性成分。
[0029] (11)根據(jù)（10)所述的治療方法，其中所述個體對肌萎縮性側索硬化的現(xiàn)有治療 劑也無應答或不充分應答。
[0030] (12)根據(jù)（10)或（11)所述的治療方法，其中所述治療劑與肌萎縮性側索硬化的 現(xiàn)有治療劑聯(lián)合施用。
[0031] (13)根據(jù)（11)或（12)所述的治療方法，其中所述肌萎縮性側索硬化的現(xiàn)有治療 劑是利魯唑。
[0032] (14)根據(jù)（10)至（13)中的任一項所述的治療方法，其中通過皮下注射來施用所 述肌萎縮性側索硬化治療劑，所述治療劑包含生長激素促分泌素受體激動劑或其藥學上可 接受的鹽作為活性成分。
[0033] (15)根據(jù)（10)至（14)中的任一項所述的治療方法，其中所述生長激素促分 泌素受體激動劑是葛瑞林、普拉莫瑞林、GHRP-6、海沙瑞林、伊莫瑞林、甲磺酸伊布莫侖、 111;[1]1(^61;[11、阿那瑞林、馬昔瑞林、卡普瑞林或3]\1-130686。
[0034] (16)根據(jù)（15)所述的治療方法，其中所述葛瑞林是：包含SEQ ID NO: 1的氨基 酸序列的肽化合物，其中氨基端的第3個氨基酸殘基是經(jīng)修飾的氨基酸殘基，該氨基酸殘 基具有引入在該氨基酸殘基的側鏈中的脂肪酸，或包含SEQ ID NO: 1的氨基酸序列的肽化 合物，其具有在SEQ ID NO: 1的氨基端的位置5-28處的一個或幾個氨基酸殘基的缺失、置 換和/或添加，其中氨基端的第3個氨基酸殘基是經(jīng)修飾的氨基酸殘基，該氨基酸殘基具有 引入在該氨基酸殘基的側鏈中的脂肪酸，且所述葛瑞林具有通過結合生長激素促分泌素受 體而升高細胞內鈣離子濃度的活性。
[0035] (17)根據(jù)（16)所述的治療方法，其中所述葛瑞林是包含SEQ ID NO: 1的氨基酸 序列的肽化合物，其中氨基端的第3個氨基酸殘基是經(jīng)修飾的氨基酸殘基，該氨基酸殘基 具有引入在該氨基酸殘基的側鏈的羥基處的脂肪酸。
[0036] (18)根據(jù)（17)所述的治療方法，其中所述葛瑞林是包含SEQ ID NO: 1的氨基酸 序列的肽化合物，其中氨基端的第3個氨基酸殘基的側鏈中的羥基被正辛?；；?。
[0037] (19)通過施用給具有肌萎縮性側索硬化和不嚴重吞咽困難的個體而治療肌萎縮 性側索硬化的生長激素促分泌素受體激動劑或其藥學上可接受的鹽。
[0038] (20)根據(jù)（19)所述的生長激素促分泌素受體激動劑或其藥學上可接受的鹽，其 中所述個體對肌萎縮性側索硬化的現(xiàn)有治療劑也無應答或不充分應答。
[0039] (21)根據(jù)（19)或（20)所述的生長激素促分泌素受體激動劑或其藥學上可接受的 鹽，其中在所述治療中，所述生長激素促分泌素受體激動劑或其藥學上可接受的鹽與肌萎 縮性側索硬化的現(xiàn)有治療劑聯(lián)合使用。
[0040] (22)根據(jù)（20)或（21)所述的生長激素促分泌素受體激動劑或其藥學上可接受的 鹽，其中所述肌萎縮性側索硬化的現(xiàn)有治療劑是利魯唑。
[0041] (23)根據(jù)（19)至（22)中的任一項所述的生長激素促分泌素受體激動劑或其藥學 上可接受的鹽，其中所述生長激素促分泌素受體激動劑或其藥學上可接受的鹽向所述個體 的施用是呈皮下注射形式的施用。
[0042] (24)根據(jù)（19)至（23)中的任一項所述的生長激素促分泌素受體激動劑或其藥 學上可接受的鹽，其中所述生長激素促分泌素受體激動劑是葛瑞林、普拉莫瑞林、GHRP-6、 海沙瑞林、伊莫瑞林、甲磺酸伊布莫侖、ulimorelin、阿那瑞林、馬昔瑞林、卡普瑞林或 SM-130686。
[0043] (25)根據(jù)（24)所述的生長激素促分泌素受體激動劑或其藥學上可接受的鹽，其 中所述葛瑞林是：包含SEQ ID NO: 1的氨基酸序列的肽化合物，其中氨基端的第3個氨 基酸殘基是經(jīng)修飾的氨基酸殘基，該氨基酸殘基具有引入在該氨基酸殘基的側鏈中的脂肪 酸，或包含SEQ ID NO: 1的氨基酸序列的肽化合物，其具有在SEQ ID NO: 1的氨基端的位 置5-28處的一個或幾個氨基酸殘基的缺失、置換和/或添加，其中氨基端的第3個氨基酸 殘基是經(jīng)修飾的氨基酸殘基，該氨基酸殘基具有引入在該氨基酸殘基的側鏈中的脂肪酸， 且所述葛瑞林具有通過結合生長激素促分泌素受體而升高細胞內鈣離子濃度的活性。
[0044] (26)根據(jù)（25)所述的生長激素促分泌素受體激動劑或其藥學上可接受的鹽，其 中所述葛瑞林是包含SEQ ID NO: 1的氨基酸序列的肽化合物，其中氨基端的第3個氨基酸 殘基是經(jīng)修飾的氨基酸殘基，該氨基酸殘基具有引入在該氨基酸殘基的側鏈的羥基處的脂 肪酸。
[0045] (27)根據(jù)（26)所述的生長激素促分泌素受體激動劑或其藥學上可接受的鹽，其 中所述葛瑞林是包含SEQ ID NO: 1的氨基酸序列的肽化合物，其中氨基端的第3個氨基酸 殘基的側鏈中的羥基被正辛?；；?。
[0046] 發(fā)明的有利效果 本發(fā)明的GHS-R激動劑具有通過抑制ALS的病理學進展而延長存活期的作用，且這樣， 在不存在有效藥物的ALS的治療中是非常有用的。此外，本發(fā)明的GHS-R激動劑是進一步 有用的，因為它具有如下抑制肌無力的作用：抑制ALS的病理學發(fā)作和進展的特征性的運 動神經(jīng)元的數(shù)目的減少，并由此顯著地抑制細胞的死亡。本發(fā)明的GHS-R激動劑在這些作 用方面優(yōu)于利魯唑（ALS的現(xiàn)有治療劑)，且滿足了長期未得到滿足的醫(yī)學需求，因為所述 GHS-R激動劑可以延長存活期，即使從利魯唑不再有效時施用。此外，本發(fā)明的GHS-R激動 劑具有運動神經(jīng)元保護作用并抑制肌無力，不僅導致延長的存活期，而且導致在存活期中 改善的生活質量。另外，因為該運動神經(jīng)元保護作用，GHS-R激動劑對除了 ALS以外的運動 神經(jīng)元疾病或障礙(例如，脊髓性肌萎縮）是有用的。
[0047] 實施方案的描述 本領域已知的肽或非肽化合物可以用作本發(fā)明的GHS-R激動劑。肽化合物的例子包括 內源性配體葛瑞林以及普拉莫瑞林（GHRP-2)、GHRP-6、海沙瑞林和伊莫瑞林。非肽化合物 的例子包括甲磺酸伊布莫侖（MK-0677)、ulimorelin (TZP-101)、阿那瑞林（RC-1291)、馬昔 瑞林（AEZS-130)、卡普瑞林（CP-424391)和SM-130686。在這些肽化合物中，葛瑞林是特別 合乎需要的。在這些非肽化合物中，阿那瑞林是特別合乎需要的。
[0048] 葛瑞林的例子可以包括人衍生的葛瑞林和從任意其它動物(諸如大鼠、小鼠、豬和 牛)衍生出的葛瑞林和它們的衍生物（參見例如，國際公開號W001/07475)。當受體個體是 人時，理想地使用人衍生的葛瑞林。人衍生的葛瑞林是由28個氨基酸組成的肽化合物（SEQ ID NO: 1)，其中從氨基端計起第3個氨基酸（絲氨酸）殘基的側鏈中的羥基被脂肪酸（正 辛?；；?br>[0049] 內源性配體葛瑞林是一種在體內存在的激素，且可以充當特別高度安全的ALS治 療劑，因為它在施用給人類中的安全性已經(jīng)得到證實。
[0050] 具有以下特征的肽可以用作葛瑞林衍生物：其具有通過一個或幾個選自從氨基端 計起第5個至第28個氨基酸殘基的氨基酸的缺失、置換和/或添加而從SEQ ID NO: 1表 示的氨基酸序列衍生出的氨基酸序列，其中從氨基端計起第3個氨基酸（絲氨酸）殘基是 經(jīng)修飾的氨基酸殘基，該氨基酸殘基具有引入在該氨基酸殘基的側鏈（羥基）中的脂肪酸， 且具有通過結合GHS-R而升高細胞內鈣離子濃度的活性（參見國際公開號WOO1/07475)。
[0051] 在該背景下，本文中使用的術語"幾個"是指1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、或1或2。
[0052] 理想地，葛瑞林衍生物的氨基酸序列與天然存在的氨基酸序列具有70%、優(yōu)選 80%、更優(yōu)選90%、特別優(yōu)選95%、最優(yōu)選97%同源性。這適用于由27個氨基酸組成的人衍生 的葛瑞林的剪接變體（SEQ ID NO: 2)。
[0053] 關于葛瑞林衍生物的活性，在以上公開中描述的針對GHS-R的激動活性或生物活 性可以用作指標?；谠撝笜?，可以選擇目標葛瑞林衍生物。例如，可以用細胞內鈣離子濃 度作為指標，檢查針對GHS-R的激動活性。通過使用本領域已知的方法，可以測量該指標， 且，例如，可以使用 FLIPR (Fluorometric Imaging Plate Reader, Molecular Devices, LLC)，其基于由鈣離子濃度的變化引起的Fluo-4 AM (Molecular Probes)的熒光強度的變 化。并且，通過使用本領域已知的方法，可以證實具有鈣濃度升高活性的肽或非肽化合物的 體內促進食欲活性。例如，為了證實它對健康小鼠的促進食欲作用，將具有鈣濃度升高活性 的肽或非肽化合物皮下地或腹膜內地施用給動物，并可以將它們在施用以后1小時的食物 攝入與媒介物施用組進行對比。
[0054] D-丙氨酰基-D- (2-萘基）丙氨?；?L-丙氨?；?L-色氨酰基-D-苯基丙氨酰 基-L-賴氨酰胺（美國專利號5, 663, 146)可以用作普拉莫瑞林（GHRP-2)。
[0055] L-組氨酰基-D-色氨?；?