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一種鹽酸瑞伐拉贊片及其制備方法

文檔序號:8503676閱讀:726來源:國知局
一種鹽酸瑞伐拉贊片及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域,涉及一種鹽酸瑞伐拉贊片及其制備方法
【背景技術(shù)】
[0002] 消化性潰瘍是一種常見病,不同時期,不同地區(qū)的發(fā)病率會有所不同,通常發(fā)病率 約占總?cè)丝跀?shù)10~20%。目前隨著我國社會發(fā)展,環(huán)境變迀,人口結(jié)構(gòu)以及人們生活方式 的變化,主要因吸煙、飲酒、情緒緊張、藥物刺激等引起的消化性潰瘍發(fā)病率逐漸增高,給患 者帶來極大的痛苦,導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降?;谶@些原因,消化性潰瘍的治療在臨床上越 來越受到關(guān)注和重視,因此開發(fā)生產(chǎn)安全有效的抗消化性潰瘍藥物已受到關(guān)注,并成為目 前藥物研宄開發(fā)的重點和熱點之一。
[0003] 鹽酸瑞伐拉贊(Revaprazan),化學名為4-【3,4-二氫-1-甲基-2 (IH)-異喹啉 基】-N-(4-氟苯基)-5,6-二甲基-2-嘧啶胺鹽酸鹽,其分子式為C22H 23FN4HCl,分子量為 398. 91,為白色至類白色結(jié)晶性粉末,在水中幾乎不溶,屬于難溶性化合物。鹽酸瑞伐拉贊 為酸泵拮抗劑(也稱為可逆性質(zhì)子泵抑制劑、鉀競爭性酸阻滯劑,P-CAB)。與傳統(tǒng)的PPI不 同,P-CAB是通過競爭性抑制質(zhì)子泵(即H+、K+-ATP酶)中的K +而起作用,是一種可逆的K + 拮抗劑。由于本藥抑酸效果和質(zhì)子泵活化情況無關(guān),臨床上可明顯減少夜間酸突破的發(fā)生。 P-CAB具有親脂性、弱堿性、解離常數(shù)高和在低pH值時穩(wěn)定的特點。在酸性環(huán)境下,P-CAB 立刻離子化,離子化形式通過離子型結(jié)合抑制H+、K+-ATP酶,不需要集中于胃壁細胞的微囊 和微管及酸的激活,能迅速升高胃內(nèi)PH值,離解后酶活性恢復(fù)。人和動物口服后能吸收迅 速,達到血漿濃度的峰值。臨床和動物實驗表明,P-CAB比PPI或4受體阻滯劑起效更快, 升高pH的作用更強。鹽酸瑞伐拉贊對H+、K +-ATP酶的選擇性比Na+、K+-ATP酶高100倍以 上。表明在治療劑量時P-CAB對其他的酶影響很小,對機體生理功能影響小。
[0004] 但是,鹽酸瑞伐拉贊具有極低的水溶解度,導(dǎo)致其在胃腸道中的溶出很低。因此, 當口服給藥鹽酸瑞伐拉贊時,人體對其的吸收速率相對較低,從而使得藥效不佳。而且鹽酸 瑞伐拉贊還具有強烈的附著和聚結(jié)性質(zhì),并且由此當其被配制成膠囊或片劑時,其可能粘 住沖頭或沖模,從而顯示低的制劑成型性能。
[0005] 現(xiàn)有技術(shù)中如制成納米混懸劑,其存在的問題是由于粒徑小且對均勻度的要求 高,制備的工藝及設(shè)備特殊,所需成本高;另外一些鹽酸瑞發(fā)拉贊制劑的制備方法中為了得 到較高溶解度的鹽酸瑞伐拉贊片,一般采用熱熔擠出制備,但是此方法對設(shè)備要求較高,而 且制備工藝時間長。目前制備高溶解度鹽酸瑞伐拉贊片仍然存在制備工藝復(fù)雜、制劑容易 凝聚成塊、溶解性低、溶出度低、生物利用度低、生產(chǎn)成本高等缺陷,因此,進一步研發(fā)溶解 性好、工藝操作簡單、成型性能穩(wěn)定、成本低適合工業(yè)化生產(chǎn)的鹽酸瑞發(fā)拉贊片劑制備方法 仍是十分必要的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明針對上述技術(shù)問題,發(fā)明一種鹽酸瑞伐拉贊片及其制備方法,旨在提高鹽 酸瑞伐拉贊的溶解度的同時,使得制備鹽酸瑞伐拉贊片工藝周期更短,成本較低。
[0007] 為解決上述技術(shù)問題,本發(fā)明技術(shù)方案如下:
[0008] -種鹽酸瑞伐拉贊片,按照重量份數(shù)比,包含以下組分原料:鹽酸瑞伐拉贊分散體 1份、崩解劑〇. 1~〇. 5份、潤滑劑0. 01~0. 1份、填充劑1~10份或空白丸芯1份。
[0009] 其中一種鹽酸瑞伐拉贊片還包括固含量為10%的包衣液組分原料;固含量為 10%的包衣液由以下方法制成:按上述組分原料鹽酸瑞伐拉贊分散體1份、崩解劑0. 1~ 0. 5份、潤滑劑0. 01~0. 1份、填充劑1~10份或空白丸芯1份總量質(zhì)量分數(shù)的3~5% 稱取包衣粉,溶于適量的體積濃度為95%的乙醇溶液中,制成固含量為10%的包衣液。 [0010] 優(yōu)選的是,所述的鹽酸瑞伐拉贊分散體,由下列方法制得:將鹽酸瑞伐拉贊和分散 助懸劑分散于水或乙醇溶液中,然后研磨形成以質(zhì)量分數(shù)計固含量為1~80%的鹽酸瑞伐 拉贊分散體,碾磨成< 200 μ m的鹽酸瑞伐拉贊分散體。
[0011] 優(yōu)選的是,所述的鹽酸瑞伐拉贊與分散助懸劑的重量比為20: (1~10)。
[0012] 優(yōu)選的是,所述的乙醇溶液體積濃度為1~90%。
[0013] 優(yōu)選的是,所述的分散助懸劑為聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30)、甲基纖維素(MC)、羧 甲基纖維素鈉(CMC-Na)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥乙基纖維素 (HEC)中的一種或幾種的混合物。
[0014] 優(yōu)選的是,所述的羥丙基甲基纖維素(HPMC)指型號為2910 (IcP)~2910 (50cP) 的羥丙基甲基纖維素(HPMC)。
[0015] 優(yōu)選的是,所述的羥丙基甲基纖維素(HPMC)指型號為2910 (IcP)~2910 (15cP) 的羥丙基甲基纖維素(HPMC)。
[0016] 其中,羥丙基甲基纖維素(HPMC)中型號為2910(lcP)~2910(50cP)的羥丙基 甲基纖維素(HPMC)是指型號為2910型的HPMC,黏度為1厘泊的即為2910 (IcP),黏度為 2厘泊的即為2910 (2cP),黏度為3厘泊的即為2910 (3cP)……以此類推;即上述中,型號 2910 (IcP)~2910 (50cP)的羥丙基甲基纖維素(HPMC)指的是HPMC中黏度分別為1~50 厘泊的2910型的羥丙基甲基纖維素(HPMC)。
[0017] 優(yōu)選的是,所述的填充劑為淀粉、預(yù)膠化淀粉、乳糖、微晶纖維素、甘露醇、糊精和 蔗糖中的至少一種;所述的崩解劑為羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和低 取代羥丙基纖維素中的至少一種;所述的潤滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉和微粉硅膠中的至少 一種;所述的空白丸芯為蔗糖丸芯、淀粉丸芯或微晶纖維素丸芯中的一種。
[0018] 一種鹽酸瑞伐拉贊片,其制備方法為:按照所需稱取各組分原料,鹽酸瑞伐拉贊分 散體1份、崩解劑0. 1~0. 5份、潤滑劑0. 01~0. 1份、填充劑1~10份,然后將填充劑、 崩解劑加入鹽酸瑞伐拉贊分散體中混合,通過濕法制粒制成鹽酸瑞伐拉贊顆粒,然后40~ 46°C干燥到含水量< 5%,將鹽酸瑞伐拉贊顆粒過18~30目篩,所得顆粒加入潤滑劑混勻, 壓片,即得鹽酸瑞伐拉贊片。
[0019] 一種鹽酸瑞伐拉贊片,其制備方法為按照所需稱取以下組分原料:鹽酸瑞伐拉贊 分散體1份,空白丸心1份,崩解劑0. 1~0. 5份,潤滑劑0. 01~0. 1份;將鹽酸瑞伐拉贊 分散體噴灑到空白丸心上進行上藥,干燥,過篩后加崩解劑、潤滑劑混合,壓片,即得鹽酸瑞 伐拉贊片。
[0020] 其中,一種鹽酸瑞伐拉贊片更詳細的制備方法為:空白丸芯控制溫度為約30~ 60°C,預(yù)熱30~60min,調(diào)節(jié)霧化壓力為1.0 ~2. OPa、流化壓力為0· 5~2. OPa、物料溫度 30~60°C,然后將鹽酸瑞伐拉贊分散體噴灑在空白丸心上,即得微丸,噴液結(jié)束后將微丸 控制在溫度40~80°C下干燥,干燥至含水量為3.0% (w/w質(zhì)量百分數(shù))以下,所得微丸過 16~80目篩,然后再加崩解劑、潤滑劑混合,壓片,即得鹽酸瑞伐拉贊片。
[0021] 與現(xiàn)有技術(shù)相比,本發(fā)明具有如下有益效果:
[0022] 本發(fā)明制備所得鹽酸瑞伐拉贊片,實現(xiàn)了藥物增溶效果,使用本發(fā)明制備所得鹽 酸瑞伐拉贊片,能夠提高鹽酸瑞伐拉贊片的溶出度,即這兩個藥物在體內(nèi)、體外溶出度顯著 提高,從而促進人體吸收,提高藥效;進一步的本發(fā)明鹽酸瑞伐拉贊片,制備周期縮短,大大 提高了生產(chǎn)效率;更進一步的,利用本發(fā)明制備鹽酸瑞伐拉贊片時,對設(shè)備要求不高,從而 降低了生產(chǎn)成本,同時所制得鹽酸瑞伐拉贊片具有較高的溶出度。
【具體實施方式】
[0023] 下面對本發(fā)明的【具體實施方式】進行詳細描述,但應(yīng)當理解本發(fā)明的保護范圍并不 受【具體實施方式】的限制。實施例中所用的鹽酸瑞伐拉贊、鹽酸瑞伐拉贊片均購于株式會社 柳韓洋行所生產(chǎn),分散助懸劑購于美國陶氏化學公司(DOW)、亞什蘭特種化學(中國)有限 公司、安徽山河藥用輔料股份有限公司所生產(chǎn)的分散助懸劑。
[0024] 實施例1
[0025] 鹽酸瑞伐拉贊分散體的制備
[0026] 以g為單位,稱取下列所需各組分原料:
[0027] 鹽酸瑞伐拉贊 20g
[0028] 聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30) 6g
[0029] 水 2600g
[0030] 取20g鹽酸瑞伐拉贊與6g分散助懸劑聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30)加入2600g水 中分散,經(jīng)籃式研磨機研磨,研磨成顆粒為200 μ m、固含量質(zhì)量分數(shù)為1 %的鹽酸瑞伐拉贊 分散體,備用。
[0031] 鹽酸瑞伐拉贊片的制備
[0032] 以g為單位,稱取下列所需各組分原料:
[0033] 鹽酸瑞伐拉贊分散體(上述制備所得) 20g 乳糖 (填充劑) 20g 交聯(lián)聚維酮 (崩解劑) 2g 硬脂酸鎂 (潤滑劑) 0.2g 固含量為10%的包衣液
[0034] 將上述稱取所得20g填充劑乳糖、2g崩解劑交聯(lián)聚維酮加入20g鹽酸瑞伐拉贊分 散體中混合,通過濕法制粒制成含鹽酸瑞伐拉贊分散體的濕顆粒,然后在40°C中干燥至含 水量低于5%,即得含鹽酸瑞伐拉贊分散體的干顆粒,然后將所得含鹽酸瑞伐拉贊分散體的 干顆粒過18目篩整粒,將篩選后所得顆
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