一種藥物組合物及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種藥物組合物及其在制備治療和/或預(yù)防深部真菌疾病藥物中的 應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 近20余年來深部真菌感染呈持續(xù)增多趨勢(shì)，1980-1990年，美國(guó)醫(yī)院獲得性深部 真菌感染率由2%。增加至3. 8%。，念珠菌血流感染增加5倍。據(jù)歐洲一份報(bào)道在教學(xué)醫(yī)院的 尸檢病例中，真菌感染由1978-1982年的1.6%增加至1988-1992年4. 1%。美國(guó)醫(yī)院感染 監(jiān)測(cè)資料（NNIS)顯示：1995-2002年期間念珠菌菌血癥占醫(yī)院獲得血流感染中的第4位， 但病死率居首位。美國(guó)疾病預(yù)防與控制中心（CDC)于1992-1993年進(jìn)行的大系列流行病 學(xué)研究顯示，深部真菌感染的年發(fā)病率為178. 3/百萬。其中，念珠菌病年發(fā)病率為72. 8/ 百萬，隱球菌病為65. 5/百萬，曲霉病為12. 4/百萬，球孢子菌病為15. 3/百萬，組織胞漿菌 病為7. 1/百萬。
[0003] CDC同期進(jìn)行的另一項(xiàng)大系列流行病學(xué)研究顯示念珠菌血癥的年發(fā)病率為8~ 10/10萬，病死率29%~40%，1歲以下嬰幼兒年發(fā)病率高達(dá)75/10萬，65歲以上老年人年 發(fā)病率達(dá)45/10萬。深部真菌感染預(yù)差，病死率高，例如侵襲性念珠菌病的病死率為10%~ 49 %，侵襲性曲霉病可高達(dá)62 %~85 %，粒細(xì)胞缺乏患者曲霉感染病死率超過90 %，鐮刀 菌屬感染病死率更可高達(dá)79%~87%，播散性接合菌病病死率96%，賽多孢菌屬感染病死 率為58%。
[0004] 深部真菌感染增多的主要原因?yàn)榘l(fā)生嚴(yán)重真菌感染的高危人群增加。研究顯示 深部真菌感染的基礎(chǔ)疾患為HIV感染（47. 4% )、惡性腫瘤（14. 7% )、糖尿?。?. 9% )、慢 性肺部疾患（9.3% )、腹部和心臟手術(shù)（7.6% )、淋巴瘤（4.0% )、白血病（3. 1% )、透析 (3. 1% )和器官移植（1.3% )等。
[0005] 深部真菌感染主要由條件致病性真菌，如念珠菌屬、曲霉屬和隱球菌屬所致，占 造血干細(xì)胞移植、器官移植和其他免疫缺陷患者真菌感染的80%以上。近年臨床分離的 念珠菌屬中非白念珠菌增多（如熱帶念珠菌、光滑念珠菌等），其耐藥程度亦較高；上世 紀(jì)60年代和70年代，念珠菌血流感染中由白念珠菌所致者占85 %~90% ; 1998-2000年 CDC資料顯示：白念珠菌所致者僅占45 %，而非白念珠菌所致者占55 %，包括光滑念珠菌 (24. 5% )、近平滑念珠菌（13. 3% )、熱帶念珠菌（12. 2% )、克柔念珠菌（2. 0% )、葡萄牙 念珠菌（1. 0% )、其他念珠菌（1. 1% ) [4]。在免疫缺陷患者中進(jìn)行的研究顯示，1990-1994 年非白念珠菌所致的血流感染由40%增加至53%。此種改變可能與預(yù)防性應(yīng)用氟康唑有 關(guān)。一些少見的真菌感染亦有所增多，如接合菌屬、賽多孢菌屬、鐮刀菌屬等，主要見于血液 系統(tǒng)惡性腫瘤和骨髓移植患者。
[0006] 現(xiàn)有的治療藥物有兩性霉素B、兩性霉素B脂質(zhì)體（AmBisome)、氟康唑、伊曲康唑、 伏立康唑、泊沙康唑和卡泊芬凈等，且以單藥使用為主，其存在療效不夠顯著、耐藥性比較 突出、毒副作用大等缺點(diǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的是提供一種藥物組合物，包括伏立康唑和泊沙康唑，此藥物組合物 配合使用時(shí)具有協(xié)同作用，可以提高治療和/或預(yù)防深部真菌疾病的效果。
[0008] 優(yōu)選地，伏立康唑和泊沙康唑的重量比為32 : 1~1 : 32,優(yōu)選的重量比為 8 : 1~1 : 8,進(jìn)一步地，伏立康唑和泊沙康唑的重量比為2 : 1~1 : 2,更進(jìn)一步地，伏 立康唑和泊沙康唑的重量比為2 : 1或1 : 2或1 : 1。
[0009] 本發(fā)明的藥物組合物還含有一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。所述載體包括藥學(xué) 領(lǐng)域常規(guī)的稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤(rùn)劑、崩解劑、吸收促進(jìn)劑、表面活性劑、吸 附載體及潤(rùn)滑劑等。
[0010] 本發(fā)明的單元制劑形式是其中包含伏立康唑和泊沙康唑的劑型，制劑可以是口服 給藥的固體制劑，如片劑、緩釋片劑、包含顆粒、液體或粉末的膠囊劑、液體制劑等。本發(fā)明 單元?jiǎng)┬蛢?yōu)選包含伏立康唑和泊沙康唑的片劑。
[0011] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種將上述藥物組合物用于制備治療和/或預(yù)防深 部真菌疾病藥物中的應(yīng)用。
[0012] 所述的深部真菌感染選自以下的一種或多種：口咽或食管念珠菌??；頑固性口咽 和食管念珠菌??；侵襲性曲霉病，念珠菌病，鐮刀菌病，賽多孢子菌病，由雙相型真菌引起的 感染，接合菌病，以及由罕見霉菌和酵母引起的侵襲性感染；對(duì)其他療法不應(yīng)或不耐受患者 的侵襲性真菌??；因血液惡性腫瘤、骨髓或外周干細(xì)胞移植預(yù)處理方案經(jīng)歷密集化療和/ 或放療的患者，和接受用于治療急性或慢性移植物抗宿主病或預(yù)防實(shí)體器官移植排斥的聯(lián) 合免疫抑制療法患者中的念珠菌病、侵襲性霉菌感染。
[0013] 體外抗菌試驗(yàn)證明，本發(fā)明所提供的藥物組合物，包括伏立康唑和泊沙康唑，具有 協(xié)同作用，可以顯著增加治療效果，可以減低伏立康唑和泊沙康唑的起效劑量，并且毒副作 用小。
【具體實(shí)施方式】
[0014]下面結(jié)合實(shí)施例加以說明。實(shí)施例中提及的伏立康唑是指（2R，3S)-2-(2,4-二氟 苯基）-3- (5-氟嘧啶-4-基）-I- (1H-1，2, 4-三唑-1-基）-2- 丁醇，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種藥物組合物，包括伏立康唑和泊沙康唑。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述伏立康唑和泊沙康唑的重量 比為32 : 1~1 : 32。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于，所述伏立康唑和泊沙康唑的重量 比為8 : 1~1 : 8。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述伏立康唑和泊沙康唑的重量 比為2 : 1~1 : 2,進(jìn)一步優(yōu)選2 : 1或I : 1或1 : 2。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1~4中任意一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于所述的藥物組合物 還含有藥學(xué)上可接受的載體。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于所述的藥物組合物為片劑形式。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1~4中任意一項(xiàng)所述的藥物組合物在制備治療深部真菌疾病藥物中 的應(yīng)用。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于，所述深部真菌疾病為口咽或食管念珠菌 ?。活B固性口咽和食管念珠菌?。磺忠u性曲霉病，念珠菌病，鐮刀菌病，賽多孢子菌病，由雙 相型真菌引起的感染，接合菌病，以及由罕見霉菌和酵母引起的侵襲性感染；對(duì)其他療法不 應(yīng)或不耐受患者的侵襲性真菌??；因血液惡性腫瘤、骨髓或外周干細(xì)胞移植預(yù)處理方案經(jīng) 歷密集化療和/或放療的患者，和接受用于治療急性或慢性移植物抗宿主病或預(yù)防實(shí)體器 官移植排斥的聯(lián)合免疫抑制療法患者中的念珠菌病或侵襲性霉菌感染。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1~4中任意一項(xiàng)所述的藥物組合物在制備預(yù)防深部真菌疾病藥物中 的應(yīng)用。
10. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征在于，所述深部真菌疾病為口咽或食管念珠菌 病；頑固性口咽和食管念珠菌病；侵襲性曲霉病，念珠菌病，鐮刀菌病，賽多孢子菌病，由雙 相型真菌引起的感染，接合菌病，以及由罕見霉菌和酵母引起的侵襲性感染；對(duì)其他療法不 應(yīng)或不耐受患者的侵襲性真菌?。灰蜓簮盒阅[瘤、骨髓或外周干細(xì)胞移植預(yù)處理方案經(jīng) 歷密集化療和/或放療的患者，和接受用于治療急性或慢性移植物抗宿主病或預(yù)防實(shí)體器 官移植排斥的聯(lián)合免疫抑制療法患者中的念珠菌病、侵襲性霉菌感染。
【專利摘要】一種藥物組合物，包括伏立康唑和泊沙康唑，用于治療和/或預(yù)防深部真菌疾病。
【IPC分類】A61K31-496, A61P31-10, A61K31-506
【公開號(hào)】CN104739834
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201310730746
【發(fā)明人】吳鶴松
【申請(qǐng)人】上海復(fù)星醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展有限公司
【公開日】2015年7月1日
【申請(qǐng)日】2013年12月26日