勻，進(jìn)行干法制?；蛞?-10% 粘合劑制成軟材，過14~60目篩制粒，40~80°C干燥，過14~60目篩整粒，加崩解劑和 潤滑劑硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、微粉硅膠、滑石粉、聚乙二醇2000-8000的一種或數(shù)種（在制備 混懸劑時(shí)加藥學(xué)上可接受的助懸劑或穩(wěn)定劑，如黃原膠、酒石酸、西黃蓍膠、明膠、果糖、聚 乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素等中的一種或數(shù)種混合均勻），測顆粒含量，灌裝袋中，或壓片或 裝膠囊，包裝、檢驗(yàn)，得成品。
[0024] 用于制備片劑或膠囊填充物得組合物可以通過濕法制粒在制備，在濕法制粒過程 中，一些或全部的活性成分或粉末形式的賦形劑被混合，然后再液體的存在下進(jìn)一步混合， 這導(dǎo)致粉末凝塊成為粒子。將該粒子過篩和或研磨，干燥，然后過篩，到期望的粒度，該粒子 然后可以制成片劑，或者在制備前加入其它賦形劑，例如助流劑和/或潤滑劑。本發(fā)明產(chǎn)物 的片劑、膠囊劑、顆粒劑等，其主藥和輔料的重量比也可為1份主藥和0-500份重量的藥學(xué) 上可接受的輔料組成。
[0025] 制備成片劑的組合物通?？梢酝ㄟ^干混來制備。例如，活性成分和賦形劑混合后 的組合物可以被壓實(shí)成為小片或薄片，然后粉碎成壓實(shí)的顆粒，該壓實(shí)的顆粒可以隨后壓 制成為片劑。作為干粒法的替代，混合后的組合物可以干法直接壓片，直接壓片得到更均勻 的片劑。特別適于直接壓片的賦形劑包括微晶纖維素、噴霧干燥的乳糖、磷酸鈣和膠體二氧 化硅。本發(fā)明的膠囊填充物可以包含任何上述的混合物和粒子或顆粒，其描述參考制備成 片劑，但是它們不進(jìn)行最后的制備成片劑的步驟。
[0026] 溶液劑的制備：將L-鹽酸賴氨酸或L-醋酸賴氨酸或醋酸賴氨酸或賴氨酸或L-賴 氨酸與葡萄糖酸鋅或葡萄糖酸鋅3水合物與藥學(xué)上可接受的輔料于適量水中，攪拌使溶， 用藥學(xué)上可接受的pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值為4. 0~9. 5 (pH值較優(yōu)選5. 0-7)，定容，過濾，分 裝，滅菌，放冷，包裝。其中，藥學(xué)上可接受的輔料選自藥學(xué)上可接受的矯味劑和或著色劑 (如阿斯巴甜、甜蜜素、糖精鈉、三氯蔗糖、甜葉菊素、木糖醇、山梨醇、木糖、乳糖、甘草甜素、 蔗糖、桔子油、甜橙油、檸檬油、薄荷油、沉香醇、薄荷醇、香茅醇、姜黃素、紅曲色素、甜菜紅、 莧菜紅、酸性紅、日落黃、梔子黃色素、葉綠素、食用色素紅或食用色素黃色素、甜橙香精、草 霉香精、哈密瓜香精、、櫻桃香精、木瓜香精、巧克力香精、其它甜味劑或其它香精或其它色 素等）、或藥學(xué)上可接受的防腐劑或防霉劑或抑菌劑（苯甲酸或其鈉或鉀鹽、山梨酸或其藥 用鹽、山梨酸鉀或山梨酸鈉、尼泊金酯等）等中的一種或幾種；藥學(xué)上可接受的PH調(diào)節(jié)劑可 以是藥學(xué)上可接受的無機(jī)酸或有機(jī)酸、無機(jī)堿或有機(jī)堿，也可以是廣義的路易斯酸或堿，可 以含有一種或者幾種，可以是鹽酸、磷酸、醋酸及醋酸鹽、如醋酸鈉等，乳酸或枸櫞酸或其藥 用鹽、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、磷酸鹽、酒石酸及其藥用鹽、多羥基羧酸及藥 用鹽，如葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖酸、蘋果酸、蘇糖酸、葡庚糖酸，或氨基酸及氨基酸藥用 鹽等中的一種或者幾種。
[0027] 本發(fā)明的一個(gè)單位劑量的L-鹽酸賴氨酸或L-醋酸賴氨酸與葡萄糖酸鋅或葡萄糖 酸鋅3水合物的組合物與同樣的一個(gè)單位劑量鹽酸賴氨酸與葡萄糖酸鋅的組合物相比，本 發(fā)明藥物能在同樣的情況下革除了一半劑量的不易被人體利用D-鹽酸賴氨酸，這意味著 在同樣質(zhì)量的情況下，本發(fā)明的藥物不僅可以多提供一倍劑量的人體第一缺乏的L型賴氨 酸！而且還去掉了另一半不能被機(jī)體吸收利用的D-型異構(gòu)體，在增加L-型賴氨酸時(shí)，還提 升了轉(zhuǎn)運(yùn)鈣離子等的效率等。
[0028] 因此，在一個(gè)單位劑量的制劑中不僅本身提供了更多可供人體利用的L構(gòu)型的賴 氨酸，還有助于在原有基礎(chǔ)上提高鈣或鋅等的吸收和被機(jī)體的利用率，產(chǎn)生更好的協(xié)同效 果。這種單位劑量中的L-型賴氨酸的成倍增加，一定程度上對于腦血管疾病的患者也是具 有積極意義的。
[0029] 在生產(chǎn)單位劑量制劑的過程中，在同等情況下，有助于在單位時(shí)間內(nèi)成倍地生產(chǎn) 出單位劑量制劑中L-鹽酸賴氨酸或L-醋酸賴氨酸含量高的制劑或組合物，顯著地降低生 產(chǎn)成本和運(yùn)輸成本等。
[0030] 本發(fā)明使用的葡萄糖酸鋅3水合物的吸濕性低于葡萄糖酸鋅，在制劑過程中和成 品的儲存中具有積極的意義，特別是在膠囊、顆粒劑、片劑或干法制粒或壓片工藝過程中。
[0031] 我們發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的不同的賴氨酸或L-賴氨酸或L-醋酸賴氨酸或醋酸賴氨酸與 葡萄糖酸鋅或葡萄糖酸鋅3水合物的主藥組合物的pH值[室溫下，大約20-25°C，分別取實(shí) 施例8、實(shí)施例9、實(shí)施例12、實(shí)施例17、實(shí)施例18、實(shí)施例19、實(shí)施例27、實(shí)施例28的所示 比例的兩個(gè)主藥組分的過100目篩的均勻混粉約2. 5克分別置于50ml燒瓶中，加20ml注 射用水中，攪拌使溶解后，測試其液體的PH值，發(fā)現(xiàn)其pH值均大于6. 3]均比現(xiàn)有技術(shù)的鹽 酸賴氨酸與葡萄糖酸鋅的組合物的pH值[室溫下，大約20-25°C，稱取過100目篩的鹽酸賴 氨酸與葡萄糖酸鋅（兩種主藥的重量比以無水物計(jì)算為125:35)，均勻混粉后，取約2. 5克 于50ml燒瓶中，加入20ml注射用水，攪拌使溶解后，測試其液體的pH值，發(fā)現(xiàn)其pH值小于 5. 9]的更接近人體生理中性值，因而更好，對機(jī)體更有益一些；而實(shí)施例9、實(shí)施例12的溶 液PH值均大于7,其堿性更有益于酸性體質(zhì)的患者的治療。此外，特別是對酸中毒的患者， 再增加機(jī)體內(nèi)氯離子的濃度可使代謝性酸中毒的癥狀加重，對于酸中毒或輕中度的腎功能 衰竭等的患者，L-賴氨酸或L-醋酸賴氨酸比鹽酸賴氨酸更有價(jià)值或更好的安全性。因而， 本發(fā)明的L-鹽酸賴氨酸或賴氨酸或L-賴氨酸或L-醋酸賴氨酸或醋酸賴氨酸與葡萄糖酸 鋅或葡萄糖酸鋅3水合物形成的組合物更具有現(xiàn)實(shí)和長期意義或臨床價(jià)值，特別在預(yù)防潛 在的不良反應(yīng)方面。
[0032] 在藥物使用過程中，有的不良反應(yīng)或許少見或甚至罕見，但有的對患者影響較大， 不少藥物盡管其療效明顯，但卻因不良反應(yīng)而在國內(nèi)外退市，譬如羅格列酮、尼美舒利、沙 利度胺等。藥物的改進(jìn)通常在不經(jīng)意中進(jìn)步，有意思的是，當(dāng)在消旋沙利度胺中去掉副作用 大的S-構(gòu)型沙利度胺異構(gòu)體后，R-沙利度胺卻重獲得新生?？垢哐獕核幬锇甭鹊仄皆谌?掉右旋體后，左旋氨氯地平的療效更突出，不良反應(yīng)更低，上市后獲得更好的評價(jià)。藥物的 不良反應(yīng)也是藥物研發(fā)和評價(jià)以臨床應(yīng)用中始終必須關(guān)注的核心問題。
[0033] 本發(fā)明提供改進(jìn)的賴氨葡鋅藥物組合物，本發(fā)明還有其它優(yōu)點(diǎn)為：1、提供一個(gè) L-鹽酸賴氨酸與葡萄糖酸鋅或葡萄糖酸鋅3水合物的組合物的新的比例的組合物，在一個(gè) 單位劑量中提供更多的有效地可吸收利用的L-賴氨酸；2、提供L-醋酸賴氨酸與葡萄糖酸 鋅或葡萄糖酸鋅3水合物的組合物的新比例的組合物，減少高氯血癥的發(fā)生率；3、提供一 個(gè)更為穩(wěn)定的、不易吸濕的L-鹽酸賴氨酸與葡萄糖酸鋅3水合物組合物；4、提供一個(gè)更為 穩(wěn)定的、不易吸濕的L-醋酸賴氨酸與葡萄糖酸鋅3水合物組合物；5、提供賴氨酸或L-賴 氨酸與葡萄糖酸鋅或葡萄糖酸鋅3水合物的組合物，減少臨床給藥時(shí)高氯血癥發(fā)生發(fā)生的 潛在的發(fā)生率；6、鹽酸或氯離子對自閉癥患者有不良作用，本發(fā)明對患有自閉癥的但又需 要補(bǔ)充賴氨葡鋅藥物組合物的患者，提供一更安全有效或更多的選擇，或許這更為目前的 藥學(xué)或臨床所忽視或未見提倡；7、我們發(fā)現(xiàn)葡萄糖酸鋅與鹽酸賴氨酸的組合物在制劑制備 過程中易吸潮，影響制劑的制備，而葡萄糖酸鋅3水合物與鹽酸賴氨酸的組合物的吸濕性 遠(yuǎn)低于無水的葡萄糖酸鋅與鹽酸賴氨酸的組合物，在制備賴氨葡鋅藥物固體制劑的制備等 方面葡萄糖酸鋅不如葡萄糖酸鋅3水合物具有的優(yōu)勢；8、對于已發(fā)生或易發(fā)生酸中毒的患 者提供新的選擇，或減少潛在的不良反應(yīng)。9、提供醋酸賴氨酸或賴氨酸與葡萄糖酸鋅或葡 萄糖酸的組合物，與現(xiàn)有技術(shù)中鹽酸賴氨酸與葡萄糖酸鋅組合物相比能減少高氯血癥的發(fā) 生率；10、現(xiàn)有技術(shù)的制劑的一個(gè)單位制劑中主藥含量很低，只有含有IOOmg的鹽酸賴氨 酸和35mg的葡萄糖酸鋅，而口服劑量通常超過或需要超過以上劑量，給服藥帶來不方便， 給生產(chǎn)制造帶來壓力，特別是在設(shè)備產(chǎn)能一定的情況下，導(dǎo)致供應(yīng)障礙，又給多出一倍的包 裝，給環(huán)境帶來壓力。11、本發(fā)明提供一定程度更方便給藥的溶液劑。顯然，本發(fā)明的組合 物的優(yōu)點(diǎn)更突出，因此，本發(fā)明的組合物更具有臨床價(jià)值、安全性和經(jīng)濟(jì)性等。12、本發(fā)明 獲得的賴氨酸與葡萄糖酸鋅的組合物，制劑規(guī)格相同的L-鹽酸賴氨酸或L-醋酸賴氨酸或 L-賴氨酸葡萄糖酸鋅的組合物片比制劑規(guī)格相同的消旋的鹽酸賴氨酸與葡萄糖酸鋅的組 合物更易快速進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)并達(dá)到有效治療濃度，具有較為明顯的臨床優(yōu)勢，有利于 低藥物服用的劑量或增加情況下有效成分的攝取和吸收等。
[0034] 以本發(fā)明的不同實(shí)施例中的主藥組分L-鹽酸賴氨酸或L-賴氨酸或L-醋酸賴氨 酸或葡萄糖酸鋅3水合物的組合物為實(shí)驗(yàn)品，以L-鹽酸賴氨酸和葡萄糖酸鋅無水物的組合 物為對照樣品（對照樣品的重量比例為：鹽酸賴氨酸：葡萄糖酸鋅無水物=125:35,取上述 比例的過60-100目篩的鹽酸賴氨酸和無水葡萄糖酸鋅細(xì)粉混勻，取適量為表1中的對照樣 品）進(jìn)行引濕性試驗(yàn)：分別取上述樣品約2g，置于干燥恒重的表面皿中，在約為25°C、相對 濕度約為71% ±5%，分別于試驗(yàn)的Oh和14h取樣，精密稱重，計(jì)算引濕增重的百分率，結(jié) 果顯示，本發(fā)明的L-鹽酸賴氨酸或L-賴氨酸或L-醋酸賴氨酸或葡萄糖酸鋅3水合物的組 合物和L-鹽酸賴氨酸或L-醋酸賴氨酸或葡萄糖酸鋅無水物的組合物樣