丹酚酸a在制備防治口腔疾病藥物中的應(yīng)用及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及丹酚酸A的新用途及其制劑的制備方法，尤其涉及丹酚酸A在制備預(yù) 防和治療口腔疾病藥物方面的新應(yīng)用及制劑的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 口腔疾病是口腔在外界理化因子的損害、病原的侵入、牙頜面發(fā)育異常以及全身 性疾病等情況下出現(xiàn)的病理現(xiàn)象。口腔疾病的種類很多，常見的口腔疾病有齲齒，牙周疾 病，口腔黏膜疾病，口腔潰瘍等。在我國(guó)口腔疾病患病率很高，表現(xiàn)為疼痛、潰爛、腫脹，若經(jīng) 常發(fā)作還有可能轉(zhuǎn)化為口腔癌。不僅影響人們的工作、學(xué)習(xí)、生活，甚至危及生命。目前治 療口腔疾病無特效的治療方法，大多數(shù)患者會(huì)采用局部或全身用藥來減輕癥狀，且多采用 西藥抗生素類藥物治療，具有副作用大，易耐藥，刺激性大，味苦等缺陷，因此尋求一種起效 快、療效好、耐受性好、安全性高、毒副作用小的藥物是極其有必要的。
[0003] 丹酚酸A是丹參水提物酚酸類化合物中的一種，化學(xué)名稱為（R)-3-(3, 4-二羥 苯基）-2-( (E) _3_(2-(3, 4-二輕苯乙烯基）_3,4_二輕苯基）丙烯醜氧）丙酸，其在藥材 中含量低，甚至沒有，因此丹酚酸A產(chǎn)率低，生產(chǎn)成本高，在工業(yè)大生產(chǎn)上有一定的局限性， 申請(qǐng)人經(jīng)過長(zhǎng)期努力終于解決丹酚酸A的工業(yè)生產(chǎn)問題并對(duì)丹酚酸A的藥理活性進(jìn)行了 大量研究，發(fā)現(xiàn)丹酚酸A對(duì)大鼠心肌缺血再灌注損傷有明顯的保護(hù)作用，對(duì)小鼠腦缺血再 灌注引起的腦損傷有保護(hù)作用，因此在心腦血管方向有良好的療效。在丹酚酸A對(duì)糖尿 病血管并發(fā)癥作用的研究中發(fā)現(xiàn)，糖尿病大鼠模型中，靜脈注射丹酚酸A組的大鼠較模型 組的口腔潰瘍發(fā)生率明顯低于非用藥組，提示丹酚酸A可能具有防治口腔潰瘍的作用，但 是，張向榮等[1]采用大鼠在體小腸回流實(shí)驗(yàn)顯示，丹酚酸A在大鼠小腸的平均吸收率為 20. 5% (張向榮，潘衛(wèi)三.丹參酚酸A在大鼠小腸的吸收動(dòng)力學(xué)研究[J].沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué) 報(bào).2002, 19:14-17.)，可見丹酚酸A的口服利用度低，不適宜制備為普通的口服制劑。
[0004] 目前已知丹參提取物丹參多酚酸可以用于口腔疾病的防治（CN102743436A)，其中 主要成分為丹酚酸B (含量78-85%)，申請(qǐng)人根據(jù)該現(xiàn)有技術(shù)提供的提取方法制備得到丹參 多酚酸，經(jīng)高效液相法測(cè)定(測(cè)定結(jié)果見附圖1 )，丹酚酸B的含量在79. 4%，丹酚酸A的含量 低于0. 5%，可見，該方法制備的產(chǎn)品對(duì)于口腔疾病的防治作用較大可能來自于丹酚酸B，也 有可能來自于丹參多酚酸中其他酚酸類成分，由于多組分物質(zhì)的特殊性，不同提取物之間 成分往往不盡相同，在藥效作用和安全性上無法預(yù)知，申請(qǐng)人認(rèn)為獲得一種結(jié)構(gòu)明確，效果 顯著，安全性高，適應(yīng)性好的產(chǎn)品，對(duì)廣大口腔疾病患者很重要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于，提供一種丹酚酸A在預(yù)防和治療口腔咽喉疾病中的新用途以 及丹酚酸A 口腔制劑的制備方法。根據(jù)丹酚酸A的理化性質(zhì)將丹酚酸A制成貼劑、噴霧劑、 含片、膜劑、漱口劑等，用于預(yù)防和治療口腔咽喉疾病，藥理研究表明，丹酚酸A可顯著縮小 大鼠口腔潰瘍面積，縮短潰瘍愈合時(shí)間。
[0006] 實(shí)驗(yàn)1、丹酚酸A治療大鼠10%醋酸所致的口腔潰瘍的研究： 動(dòng)物模型：取Wistar大鼠40只，雌雄兼用，體重300±50g。由大鼠面頰左外側(cè)進(jìn)針， 將10%醋酸0. 05ml準(zhǔn)確注入頰黏膜下，24小時(shí)后，分開大鼠嘴唇，可見表面呈灰白色，圓形 或橢圓形的潰瘍。用分規(guī)測(cè)量潰瘍直徑，各動(dòng)物潰瘍直徑在4. 00~6. 00mm。
[0007] 給藥劑量和方法：丹酚酸A高劑量組：3. 2mg/ml ; 丹酚酸A中劑量組：1. 6mg/ml ; 丹酚酸A低劑量組：0? 8mg/ml ; 陽(yáng)性藥對(duì)照組：冰硼散。
[0008] 試驗(yàn)藥配制方法：取適量丹酚酸A溶于純化水，配制成適合濃度的丹酚酸A溶液， 為防止因制劑簡(jiǎn)單，藥物不穩(wěn)定引起的藥效變化，丹酚酸A溶液每日現(xiàn)配現(xiàn)用。
[0009] 給藥方法：棉簽蘸取適量藥物溶液，涂抹于創(chuàng)面，每日3次以上，連續(xù)7天。
[0010] 將動(dòng)物隨機(jī)分為丹酚酸A高、中、低劑量組，陽(yáng)性藥物對(duì)照組及空白對(duì)照組，共5 組，每組8只大鼠。同時(shí)每日觀察潰瘍大小，記錄潰瘍愈合時(shí)間，7d未愈合的按7d計(jì)，潰 瘍直徑小于Imm記為潰瘍面愈合。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)組間進(jìn)行t檢驗(yàn)，結(jié)果見表1。
[0011] 表1對(duì)醋酸所致大鼠口腔潰瘍的影響（c±s，n=8)
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 丹酚酸A在制備預(yù)防和治療口腔咽喉疾病藥物中的應(yīng)用。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述應(yīng)用為在制備預(yù)防和治療口腔潰瘍、 牙周炎、咽喉炎的藥物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其特征在于，作為活性成分的丹酚酸A的純度不低 于 92. 0%。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征在于，作為活性成分的丹酚酸A的純度不低于 98. 0%。
5. -種丹酚酸A的口腔用藥物組合物，其特征在于包括丹酚酸A、抗氧化劑和pH調(diào)節(jié) 劑。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述口腔用藥物組合物，其特征在于，所述抗氧化劑包括半胱氨酸、 維生素C、維生素E、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、異抗壞血酸鈉、抗壞血酸棕櫚酸酯。
7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述口腔用藥物組合物，其特征在于，丹酚酸A與抗氧化劑的重量比 為1~20:1。
8. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的口腔用藥物組合物，可制成以丹酚酸A作為活性成分的貼劑、 噴霧劑、含片、膜劑、漱口劑。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述口腔用藥物組合物，丹酚酸A 口腔貼劑的制備方法，包括以下步 驟：將丹酚酸A與抗氧化劑混合均勻，將粘附劑、矯味劑、吸收促進(jìn)劑、防腐劑、保濕劑混合 均勻，分別加入乙醇溶液溶解，然后將這兩種溶液混合均勻，一次性加入增塑劑，攪拌均勻 后分次加入PH調(diào)節(jié)劑，繼續(xù)攪拌涂膠，干燥后蓋上防粘層，即得。
10. 根據(jù)權(quán)利要求8所述口腔用藥物組合物，丹酚酸A 口腔噴霧劑的制備方法，包括以 下步驟：將丹酚酸A及各輔料分別溶解后混合，攪拌均勻后調(diào)節(jié)pH，加水稀釋至一定量即 得。
11. 根據(jù)權(quán)利要求8所述口腔用藥物組合物，丹酚酸A 口腔含片的制備方法，包括以下 步驟：將丹酚酸A及各輔料分別過篩混勻，濕法制粒，干燥，加入潤(rùn)滑劑，噴以矯味劑的醇溶 液，壓片即得。
12. 根據(jù)權(quán)利要求8所述口腔用藥物組合物，丹酚酸A 口腔膜劑的制備方法，包括以下 步驟：取丹酚酸A、抗氧化劑與矯味劑溶解，將成膜材料全部溶解后加入表面活性劑、增塑 劑混合，再與配制好的丹酚酸A混合液攪勻，成膜，干燥，脫膜即得。
【專利摘要】本發(fā)明涉及丹參丹酚酸A在制備預(yù)防和治療口腔疾病藥物中的新用途及其制劑的制備方法。所述丹酚酸A原料的純度應(yīng)不低于92%，所述藥物制劑為丹酚酸A作為活性成分與抗氧化劑、pH調(diào)節(jié)劑等藥用輔料制成的貼劑、噴霧劑、含片、膜劑、漱口劑等，這些制劑可用于預(yù)防和治療口腔潰瘍、牙周炎、咽喉炎。本發(fā)明具有高效、廣譜、安全、口感無刺激性的優(yōu)勢(shì)，使用方便，適合各類人群。
【IPC分類】A61K31-216, A61P1-02
【公開號(hào)】CN104739817
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201310755540
【發(fā)明人】張曉麗, 葉虹, 王木蘭, 陳莉, 張瑤丹, 朱晨, 柴建國(guó)
【申請(qǐng)人】正大青春寶藥業(yè)有限公司
【公開日】2015年7月1日
【申請(qǐng)日】2013年12月31日