含白藜蘆醇的藥物組合物及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明的技術(shù)方案涉及含白藜蘆醇的藥物組合物的藥物制劑，具體地說(shuō)是含白藜 蘆醇的藥物組合物及其應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 白藜蘆醇（trans-3, 4'，5-trihydroxystilbene，Resveratrol)是一種天然苗 類(lèi)化合物、自然多酷類(lèi)、抗氧化劑及植物抗毒素，其分子式：C 14H12O3，分子量為228，CAS號(hào)： 501-36-0。主要來(lái)源于：葡萄和花生等天然植物。白藜蘆醇被認(rèn)為在"法國(guó)矛盾"中起到 重要作用(WENZEL E 等? Metabolism and bioavailability of trans-resveratrol [J]. Molecular Nutrition&Food Research，2005,49 :472 - 481)。
[0003] 現(xiàn)有技術(shù)中，白藜蘆醇是降低血小板聚集、保持血液暢通及降低血液粘稠度、預(yù)防 和治療動(dòng)脈粥樣硬化以及心腦血管疾病的化學(xué)預(yù)防劑。它除了心血管保護(hù)作用外，白藜蘆 醇還因其具有抗炎、抗腫瘤、雌激素樣作用、還原性（Gf)LC^INi .Antioxidant activity of food constituents :an overview[J]. Arch Toxicol，2012,86 :345 - 391)以及延長(zhǎng)低等生 物體壽命和改善哺乳動(dòng)物健康等方面的作用而受到廣泛關(guān)注。
[0004] 胃腸動(dòng)力障礙性疾病（Disorders of gastrointestinal motility，DGIM)屬常 見(jiàn)疾病，其表現(xiàn)形式多樣，既有胃腸功能減弱、胃腸功能亢進(jìn)，也有胃腸功能紊亂，目前治 療這些疾病的主要措施是調(diào)節(jié)胃腸動(dòng)力，促胃腸動(dòng)力藥是主要的治療手段，但這些藥物都 存在不同程度的副反應(yīng)，臨床應(yīng)用受到限制（Me Callum R W. Motility agenis and the gastrointestinai tract. Am J Med Sci, 1996, 312(1): 19-25)。胃腸動(dòng)力障礙是由于神 經(jīng)或者肌肉病變導(dǎo)致的，包括功能性腸病和胃腸動(dòng)力性疾病，主要常見(jiàn)于胃食管反流病，功 能性消化不良，腸易激綜合征和慢性便秘等。隨著社會(huì)的發(fā)展，胃腸動(dòng)力障礙疾病患病率 逐年上升并影響人們的生活質(zhì)量，此類(lèi)疾病也成為國(guó)內(nèi)外研宄的熱點(diǎn)。胃腸運(yùn)動(dòng)的調(diào)節(jié)主 要受兩方面因素的影響：即腸神經(jīng)系統(tǒng)和體液因素。近期研宄表明，TMEM16A離子通道能夠 調(diào)節(jié)胃腸的體液分泌，從而調(diào)控胃腸的運(yùn)動(dòng)（Hwang SJ等.Expression of anoctamin 1/ TMEMI6A by interstitial cells of Cajal is fundamental for slow wave activity in gastrointestinal muscles. The Journal of Physiology. 2009, 587. 20:4887 - 4904), TMEM16A基因表達(dá)于小腸間質(zhì)細(xì)胞中，它能夠控制平滑肌的收縮節(jié)律。
[0005] 但是至今沒(méi)有發(fā)現(xiàn)也沒(méi)有檢索到有關(guān)將含白藜蘆醇的藥物組合物用于治療 TMEM16A/CaCCs離子通道相關(guān)疾病如胃腸動(dòng)力障礙方面的藥物的報(bào)道和相關(guān)文獻(xiàn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是：提供含白藜蘆醇的藥物組合物及其應(yīng)用，該含白 藜蘆醇的藥物組合物以白藜蘆醇作為T(mén)MEM16A離子通道的一種激活劑，用于治療TMEM16A/ CaCCs離子通道相關(guān)疾病如胃腸動(dòng)力障礙方面的藥物，克服了現(xiàn)有藥物在治療胃腸動(dòng)力障 礙性疾病中都存在不同程度的副反應(yīng)和臨床應(yīng)用受到限制的缺陷。
[0007] 本發(fā)明解決該技術(shù)問(wèn)題所采用的技術(shù)方案是：含白藜蘆醇的藥物組合物，以白藜 蘆醇為活性成分，輔以藥學(xué)上可接受的載體。
[0008] 上述含白藜蘆醇的藥物組合物，所述藥學(xué)上可接受的載體為淀粉、糖粉、糊精、乳 糖、微晶纖維素、甘露醇或其2~6種的混合物，所述活性成分的白藜蘆醇與輔以藥學(xué)上可 接受的載體的用量的重量比為1 : 0.4~1.6。
[0009] 上述含白藜蘆醇的藥物組合物，所述藥物組合物為口服型給藥。
[0010] 上述含白藜蘆醇的藥物組合物，所述藥物組合物的口服型給藥的劑型為散劑、顆 粒、膠囊、片劑、滴丸或口服液。
[0011] 上述含白藜蘆醇的藥物組合物，所述藥物組合物為非口服型給藥。
[0012] 上述含白藜蘆醇的藥物組合物，所述藥物組合物的非口服型給藥為注射劑。
[0013] 上述含白藜蘆醇的藥物組合物，所涉及的成分原料均可通過(guò)公知途徑獲得，所述 藥物組合物的口服型給藥和所述藥物組合物的非口服型給藥的配置方法均使用藥學(xué)上公 知的可接受的形式，其配備方法是本領(lǐng)域的技術(shù)人員所能掌握的。
[0014] 上述含白藜蘆醇的藥物組合物的應(yīng)用，作為T(mén)MEM16A離子通道的一種激活劑，用 于治療TMEM16A/CaCCs離子通道相關(guān)疾病。
[0015] 上述含白藜蘆醇的藥物組合物的應(yīng)用，所述作為T(mén)MEM16A離子通道的一種激活劑 是上述含白藜蘆醇的藥物組合物中的任意一種。
[0016] 上述含白藜蘆醇的藥物組合物的應(yīng)用，所述TMEM16A/CaCCs離子通道相關(guān)疾病是 指人的胃腸動(dòng)力障礙疾病。
[0017] 上述含白藜蘆醇的藥物組合物亦可應(yīng)用于治療牛、馬、羊、狗、貓、豬或鼠的胃腸動(dòng) 力障礙疾病。
[0018] 上述含白藜蘆醇的藥物組合物的應(yīng)用，所涉及的治療操作方法是本技術(shù)領(lǐng)域的技 術(shù)人員所能掌握的。
[0019] 本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)是：
[0020] 對(duì)于胃腸動(dòng)力學(xué)紊亂疾病，TMEM16A激活劑可用于治療胃腸動(dòng)力不足（如便 秘)(Namkung ff, Yao Z, Finkbeiner WE, Verkman AS. Small-molecule activators of TMEMl6A, a calcium-activated chloride channel, stimulate epithelial chloride secretion and intestinal contraction. FASEB J. 2011. 25:4048-4062)。通過(guò)對(duì)于白藜 蘆醇的深入研宄，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇通過(guò)作用于胃腸上皮細(xì)胞上的TMEM16A通道而發(fā)揮 作用，白藜蘆醇通過(guò)激活TMEM16A通道，進(jìn)而影響胃腸平滑肌的收縮頻率和張力。
[0021] 本發(fā)明的顯著進(jìn)步是：
[0022] (1)白藜蘆醇通過(guò)激活TMEM16A通道用于胃腸動(dòng)力疾病特別是胃腸動(dòng)力障礙的防 治，具有全新的作用機(jī)制，具有良好的應(yīng)用前景其在胃腸動(dòng)力障礙疾病方面將具有潛在的 臨床應(yīng)用價(jià)值。
[0023] (2)白藜蘆醇一種是一種天然芪類(lèi)化合物，主要來(lái)源于：葡萄和花生等天然多產(chǎn) 的植物，來(lái)源豐富。
[0024] (3)本發(fā)明的含白藜蘆醇的藥物組合物配置方法簡(jiǎn)單，成本低廉。
[0025] (4)本發(fā)明的含白藜蘆醇的藥物組合物的應(yīng)用方法簡(jiǎn)單，容易操作。
【附圖說(shuō)明】
[0026] 下面結(jié)合附圖和實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步說(shuō)明。
[0027] 圖1為內(nèi)面向外模式下轉(zhuǎn)染TMEM16A通道的HEK293細(xì)胞在不同濃度游離鈣離子 及白藜蘆醇的作用下電流變化情況的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，其中：
[0028] 圖Ia為不轉(zhuǎn)染TMEM16A離子通道的HEK293細(xì)胞的空白組激活電流的代表性實(shí)驗(yàn) 結(jié)果圖。
[0029] 圖Ib為實(shí)施例13中浴液中含濃度30 y M白藜蘆醇條件下的激活電流的代表性實(shí) 驗(yàn)結(jié)果圖。
[0030] 圖Ic為實(shí)施例13中浴液中含濃度100 y M白藜蘆醇條件下的激活電流的代表性 實(shí)驗(yàn)結(jié)果圖。
[0031] 圖Id為實(shí)施例13中100 yM單寧酸對(duì)浴液中含濃度IOOyM白藜蘆醇條件下的激 活電流抑制作用的代表性實(shí)驗(yàn)結(jié)果圖。
[0032] 圖Ie為實(shí)施例13中浴液中含I UM游離鈣離子時(shí)的激活電流的代表性實(shí)驗(yàn)結(jié)果 圖。
[0033] 圖2a為實(shí)施例14中白藜蘆醇引起豚鼠回腸收縮反應(yīng)增強(qiáng)，并且收縮反應(yīng)可被 TMEM16A離子通道抑制劑CaCCinh-AOl迅速抑制到本底水平的代表性實(shí)驗(yàn)結(jié)果。
[0034] 圖2b為實(shí)施例14中顯示白藜蘆醇可顯著增大胃腸道收縮張力柱狀圖。
[0035] 圖3為同一視野下白藜蘆醇用作TMEM16A離子通道激活劑對(duì)黃色熒光蛋白的熒光 強(qiáng)度影響的代表性實(shí)驗(yàn)結(jié)果，其中：
[0036] 圖3a為實(shí)施例15中未加入白藜蘆醇時(shí)細(xì)胞內(nèi)黃色熒光蛋白熒光強(qiáng)度的代表性實(shí) 驗(yàn)結(jié)果圖。
[0037] 圖3b為實(shí)施例15中加入白藜蘆醇后細(xì)胞