包括手性異構(gòu)化合物的賴葡鋅藥物組合物及其用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地說是提供預(yù)防或治療人或哺乳動物的鋅及賴氨 酸缺乏引起的生長發(fā)育遲緩、營養(yǎng)不良的包括手性異構(gòu)化合物的賴葡鋅或賴氨葡鋅或賴氨 酸葡萄糖酸鋅的藥物組合物及其制備方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 賴氨酸屬堿性氨基酸，有DL-賴氨酸、D-賴氨酸、L-賴氨酸三種基本形式，L-賴氨 酸是人體必須8種氨基酸之一，L-賴氨酸為合成肉堿提供結(jié)構(gòu)組分，而肉堿會促使細(xì)胞中 脂肪酸的合成。特別是在兒童發(fā)育期、病后恢復(fù)期、妊娠授乳期等，對L-賴氨酸的需要量更 高。由于在大米、玉米等食物中含量較低，容易造成人體缺乏，被稱為"第一缺乏氨基酸"。
[0003] L-賴氨酸缺乏會引起發(fā)育不良、食欲不振、體重減輕、負(fù)氮平衡、低蛋白血癥、牙齒 發(fā)育不良、貧血、酶活性下降及其它生理機(jī)能障礙。L-賴氨酸有提高智力、促進(jìn)生長、增強(qiáng)體 質(zhì)；增進(jìn)食欲、改善營養(yǎng)不良狀況；改善失眠，提高記憶力；幫助產(chǎn)生抗體、激素和酶，提高 免疫力、增加血色素；幫助鈣的吸收，治療防止骨質(zhì)疏松癥；幫助神經(jīng)組織修復(fù)，促進(jìn)神經(jīng) 細(xì)胞再生，提高中樞神經(jīng)組織功能的作用。賴氨酸能提高血腦屏障通透性，有助于藥物進(jìn)入 腦細(xì)胞內(nèi)，臨床用作治療顱腦外傷、慢性腦組織缺血、缺氧性疾病的腦保護(hù)劑，或?qū)ζ渌X 病的輔助治療，也可用于L-賴氨酸缺乏引起的小兒食欲不振、營養(yǎng)不良及腦發(fā)育不全（劉 曉嵐，等，L-賴氨酸的醫(yī)藥應(yīng)用新進(jìn)展，中華現(xiàn)代內(nèi)科學(xué)雜志，2006 (3) 8 :923-924 ;)。
[0004] 鋅是生物體內(nèi)不可缺少的微量元素，參與體內(nèi)許多酶的合成，具有重要的生理調(diào) 節(jié)功能。在組織呼吸中，鋅對蛋白質(zhì)的合成、紅細(xì)胞膜和造血過程均有重要作用。鋅能與 硫醇結(jié)合，阻斷硫醇與鐵結(jié)臺，抑制鐵的催化氧化反應(yīng)和形成自由基，鋅也能抑制脂肪的過 氧化作用，穩(wěn)定細(xì)胞膜使之對自由基的攻擊更具抵抗力，因此，鋅不但對細(xì)胞生長而且對細(xì) 胞的保護(hù)具有重要意義（吳中，鋅制劑的臨床應(yīng)用，實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，1999年第15卷第7期， P587-588)〇
[0005]目前，文獻(xiàn)報(bào)道了鹽酸賴氨酸葡萄糖酸鋅[中國專利申請公布號： CN103976992A ;中國專利：CN104257648A ;葡萄糖酸鋅（C12H22O14Zn)片（賴氨葡鋅 片的國家標(biāo)準(zhǔn)，WS-10001- (HD-0772) -2002 ;賴氨酸葡萄糖酸鋅顆粒的國家標(biāo)準(zhǔn)， WS-10001-(HD-0387)-2002)]，其治療量：小兒：按體重一日（1/10 ~1/5)片 /kg ;成人：一 次2片，一日3次；或遵醫(yī)囑。預(yù)防量：1~6個(gè)月新生兒一次半片，一日1次；7~12個(gè)月 小兒一次半片，一日2次；1~10歲小兒一次1片，一日2次；11歲~成人：一次1片，一日 3次。孕婦：一次2片，一日2次；乳母：一次2. 5片，一日2次。
[0006] 由于賴氨酸中含有一半的D-賴氨酸和L-賴氨酸，僅L-賴氨酸才容易被機(jī)體吸 收，對人體具有較大的利用價(jià)值，D-賴氨酸是不容易被人體吸收利用的，目前也公開報(bào)道單 一光學(xué)異構(gòu)體的L-賴氨酸鹽酸鹽顆粒劑，但僅限于單一組分給藥。此外，現(xiàn)有技術(shù)中的復(fù) 方賴氨葡鋅片或顆粒劑在有的情況下并不適于高血氯、酸中毒及腎功能不全的患者，并且 目前的制劑中并未限定使用L-賴氨酸與葡萄糖酸鋅（C 12H22O14Zn)的組合物，這使得制劑的 質(zhì)量或營養(yǎng)或治療價(jià)值或受到限制或不能處于優(yōu)化狀態(tài)；再者，目前的一個(gè)單位劑量規(guī)格 僅有125mg的鹽酸賴氨酸和35mg的葡萄糖酸鋅片或顆粒，使得在服用方便上和小兒服用的 準(zhǔn)確取量上也存在問題或也不能盡適于臨床應(yīng)用。在增大一倍劑量單位時(shí)的制劑中，增加 一半不易被人體吸收利用的D-賴氨酸，使得在服用方便上、運(yùn)輸和包裝上也存在問題或也 不能盡適于臨床應(yīng)用，更不利于節(jié)約人力資源和建設(shè)資源節(jié)約型社會，這些多種的不利的 或糟糕情況許多年來一直被專業(yè)人士無視，實(shí)際造成社會資源浪費(fèi)，同時(shí)給環(huán)境保護(hù)增加 壓力，卻尚未見突破舊的框架。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明所涉及的是包括手性異構(gòu)化合物的賴氨酸葡鋅藥物組合物及其用途，具體 涉及的是預(yù)防或治療用于人或哺乳動物的L-賴氨酸和鋅缺乏的L-鹽酸賴氨酸或L-醋酸 賴氨酸或醋酸賴氨酸或賴氨酸或L-賴氨酸與葡萄糖酸鋅或葡萄糖酸鋅3水合物的組合物 及其制備和用途，從而提供針對不同情況或不同需求的人或哺乳動物的組合物。
[0008] 本發(fā)明的賴氨酸葡萄糖酸鋅的組合物中含有下列重量比的主藥組分或其主藥組 分的重量比為：L-鹽酸賴氨酸112. 5~137. 5份或L-醋酸賴氨酸或醋酸賴氨酸127. 03~ 155. 26份或賴氨酸或L-賴氨酸或其水合物90~110份，葡萄糖酸鋅或葡萄糖酸鋅水合物 31. 5~38. 5份；其中，L-鹽酸賴氨酸或L-醋酸賴氨酸或醋酸賴氨酸或賴氨酸或L-賴氨酸 或葡萄糖酸鋅的水合物均按照其折合為無水物時(shí)計(jì)算其重量或計(jì)算其重量比；以葡萄糖酸 鋅3水合物計(jì)算重量時(shí)為35. 24~43. 07份。在一個(gè)獨(dú)立的藥物或健康食品的包裝單元或 獨(dú)立的包裝個(gè)體中裝有該本發(fā)明的重量比的組合物的總量是可以任意變化的，可以隨1、2、 或3日劑量或5、6、10日劑量或12、20、28、30、60、或者100日等時(shí)間不同導(dǎo)致其一個(gè)包裝的 劑量或主藥的組合物的總量等進(jìn)行變化或調(diào)整，這并不違背本發(fā)明的精神。
[0009] 本發(fā)明的一個(gè)單位劑量或單次劑量或單位制劑的組合物含有下列重量比的主藥 組分或其主藥組分的重量比為：L-鹽酸賴氨酸112. 5~137. 5份或L-醋酸賴氨酸或醋酸 賴氨酸127. 03~155. 26份或賴氨酸或L-賴氨酸90~110份，葡萄糖酸鋅或葡萄糖酸鋅 水合物31. 5~38. 5份，或者上述各主藥組分的0. 5~4倍；上述一個(gè)單位劑量或一個(gè)單次 劑量或單位制劑的不同的組合物中的上述各主藥組分的〇. 5~4倍，可以0. 5倍、0. 6倍、1 倍、1. 5倍、2倍、2. 5倍、3、4倍等來計(jì)算；本發(fā)明中的葡萄糖酸鋅包括葡萄糖酸鋅或葡萄糖 酸鋅水合物，也包括葡萄糖酸鋅3水合物等；L-鹽酸賴氨酸或L-醋酸賴氨酸或醋酸賴氨酸 或賴氨酸或L-賴氨酸均含其水合物，包括其1水合物或2水合物或3水合物等，對于各組 分中的主藥，其水合物的重量均可以以無水物折算或計(jì)算其重量比，葡萄糖酸鋅的水合物 均按照其折合為以無水物折算其重量，以葡萄糖酸鋅3水合物計(jì)算重量時(shí)為35. 24~43. 07 份或其相應(yīng)的0. 5~4倍。其中，每一個(gè)組合物可以與一種或多種藥學(xué)上可接受的輔料或 賦形劑形成不同的藥物制劑。
[0010] 本發(fā)明的賴氨酸葡萄糖酸鋅的藥物組合物，該組合物可含有下列重量比的主藥組 分或其主藥組分的重量比為：L-鹽酸賴氨酸125份，葡葡萄糖酸鋅35份或葡萄糖酸鋅3水 合物39. 15份或葡萄糖酸鋅3水合物39. 2份或葡萄糖酸鋅3水合物39份；賴氨酸葡萄糖 酸鋅的藥物組合物，該組合物可含有下列重量比的主藥組分：L-醋酸賴氨酸或醋酸賴氨酸 144. 14份或144. 1份或144份，葡萄糖酸鋅35份或葡萄糖酸鋅3水合物39. 15份或39. 2 份或39份；賴氨酸葡萄糖酸鋅的藥物組合物，該組合物可含有下列重量比的主藥組分：賴 氨酸或L-賴氨酸100. 05份或100. 1份或100份，葡萄糖酸鋅35份或葡萄糖酸鋅3水合物 39. 15份或39. 2份或39份。其中，每一個(gè)組合物可以與一種或多種藥學(xué)上可接受的輔料或 賦形劑形成不同的藥物制劑。
[0011] 本發(fā)明的賴葡萄糖酸鋅的組合物，含有下列重量比的主藥組分或其主藥組分的 重量比為：L-鹽酸賴氨酸112. 5~137. 5mg或L-醋酸賴氨酸或醋酸賴氨酸127. 03~ 155. 26mg或賴氨酸或L-賴氨酸或其水合物90~llOmg，葡萄糖酸鋅或葡萄糖酸鋅水合物 31. 5~38. 5mg ;其中，L-鹽酸賴氨酸或L-醋酸賴氨酸或醋酸賴氨酸或賴氨酸或L-賴氨酸 或葡萄糖酸鋅的水合物均按照其折合為無水物時(shí)計(jì)算重量；但以葡萄糖酸鋅3水合物計(jì)算 重量時(shí)為35. 24~43. 07mg。
[0012] 在本發(fā)明組合物中，也通?？衫斫鉃橐粋€(gè)單位劑量或單次劑量或單位制劑中的組 合物中可以下列重量比的主藥組分或其主藥組分的重量比為：L-鹽酸賴氨酸或L-醋酸賴 氨酸或醋酸賴氨酸或賴氨酸或L-賴氨酸（以無水物折算）62. 5~380mg，葡萄糖酸鋅或葡 萄糖酸鋅3水合物（以無水物折算）17. 5~100mg，這依據(jù)不同的適應(yīng)癥或人群或不同年齡 的患者而定并方面制造、運(yùn)輸或攜帶，減少制造費(fèi)用或運(yùn)輸費(fèi)用或服用方便。
[0013] 譬如，一個(gè)單位劑量或單次劑量或單位制劑的組合物的制劑中下列重量比的主 藥組分或其主藥組分的重量比為：L-鹽酸賴氨酸250mg或L-醋酸賴氨酸或醋酸賴氨酸 288. 28mg或288. 3mg或288mg或賴氨酸或L-賴氨酸200mg，葡萄糖酸鋅或葡萄糖酸鋅水 合物70mg，其中，L-醋酸賴氨酸或醋酸賴氨酸或賴氨酸或L-賴氨酸或葡萄糖酸鋅的水合 物均按照其無水物折算重量，以葡萄糖酸鋅3水合物計(jì)算重量時(shí)為78. 3mg或78. 4mg或 78mg;或者，一個(gè)單位劑量或單次劑量或單位制劑中的組合物中下列重量比的主藥組分或 其主藥組分的重量比為：L-鹽酸賴氨酸125mg或L-醋酸賴氨酸或醋酸賴氨酸144. 14mg或 144. Img或144mg或賴氨酸或L-賴氨酸100mg，葡萄糖酸鋅