藥物和衍生物；氟硝西泮（CAS 1622-62-4)及其可能的鹽、對映異構(gòu) 體、前體藥物和衍生物；氟比洛芬（CAS 5104-49-4)及其可能的鹽、對映異構(gòu)體、前體藥物 和衍生物；呋塞米（CAS 54-31-9)及其可能的鹽、對映異構(gòu)體、前體藥物和衍生物；加巴 噴?。–AS 60142-96-3)及其可能的鹽、對映異構(gòu)體、前體藥物和衍生物；加蘭他敏（CAS 357-70-0)及其可能的鹽、對映異構(gòu)體、前體藥物和衍生物；氟哌啶醇（CAS 52-86-8)及其 可能的鹽、對映異構(gòu)體、前體藥物和衍生物；布洛芬（CAS 15687-27-1)及其可能的鹽、對映 異構(gòu)體、前體藥物和衍生物；異丙腎上腺素 （CAS 7683-59-2)及其可能的鹽、對映異構(gòu)體、 前體藥物和衍生物；酮康唑（CAS 65277-42-1)及其可能的鹽、對映異構(gòu)體、前體藥物和衍 生物；酮洛芬（CAS 22071-15-4)及其可能的鹽、對映異構(gòu)體、前體藥物和衍生物；L-肉毒 堿（CAS 541-15-1)及其可能的鹽、對映異構(gòu)體、前體藥物和衍生物；碘塞羅寧（T3) (CAS 6893-02-3)及其可能的鹽、對映異構(gòu)體、前體藥物和衍生物；鋰（CAS 7439-93-2)及其可 能的鹽、對映異構(gòu)體、前體藥物和衍生物；氯沙坦（CAS 114798-26-4)及其可能的鹽、對映 異構(gòu)體、前體藥物和衍生物；洛沙平（CAS 1977-10-2)及其可能的鹽、對映異構(gòu)體、前體藥 物和衍生物；美洛昔康（CAS 71125-38-7)及其可能的鹽、對映異構(gòu)體、前體藥物和衍生物； 異丙喘寧（CAS 586-06-1)及其可能的鹽、對映異構(gòu)體、前體藥物和衍生物；間羥胺（CAS 54-49-9)及其可能的鹽、對映異構(gòu)體、前體藥物和衍生物；二甲雙胍（CAS 657-24-9)及其 可能的鹽、對映異構(gòu)體、前體藥物和衍生物；醋甲膽堿（CAS 55-92-5)及其可能的鹽、對映 異構(gòu)體、前體藥物和衍生物；甲巰咪唑（CAS 60-56-0)及其可能的鹽、對映異構(gòu)體、前體藥 物和衍生物；甲基麥角新堿（CAS 113-42-8)及其可能的鹽、對映異構(gòu)體、前體藥物和衍生 物；美托洛爾（CAS 37350-58-6)及其可能的鹽、對映異構(gòu)體、前體藥物和衍生物；美替拉酮 (CAS 54-36-4)及其可能的鹽、對映異構(gòu)體、前體藥物和衍生物；咪康唑（CAS 22916-47-8) 及其可能的鹽、對映異構(gòu)體、前體藥物和衍生物；米非司酮（CAS 84371-65-3)及其可能的 鹽、對映異構(gòu)體、前體藥物和衍生物；納多洛爾（CAS 42200-33-9)及其可能的鹽、對映異 構(gòu)體、前體藥物和衍生物；納洛酮（CAS 465-65-6)及其可能的鹽、對映異構(gòu)體、前體藥物 和衍生物；納曲酮（CAS 16590-41-3)及其可能的鹽、對映異構(gòu)體、前體藥物和衍生物；諾 氟沙星（CAS 70458-96-7)及其可能的鹽、對映異構(gòu)體、前體藥物和衍生物；噴他佐辛（CAS 359-83-1)及其可能的鹽、對映異構(gòu)體、前體藥物和衍生物；苯氧芐胺（CAS 59-96-1)及其 可能的鹽、對映異構(gòu)體、前體藥物和衍生物；丁酸苯酯（CAS 1821-12-1)及其可能的鹽、對 映異構(gòu)體、前體藥物和衍生物；毛果蕓香堿（CAS 54-71-7)及其可能的鹽、對映異構(gòu)體、前 體藥物和衍生物；匹格列酮（CAS 111025-46-8)及其可能的鹽、對映異構(gòu)體、前體藥物和 衍生物；哌唑嗪（CAS 19216-56-9)及其可能的鹽、對映異構(gòu)體、前體藥物和衍生物；丙基 硫尿嘧啶（CAS 51-52-5)及其可能的鹽、對映異構(gòu)體、前體藥物和衍生物；雷洛昔芬（CAS 84449-90-1)及其可能的鹽、對映異構(gòu)體、前體藥物和衍生物；雷帕霉素 （CAS 53123-88-9) 及其可能的鹽、對映異構(gòu)體、前體藥物和衍生物；利福平（CAS 13292-46-1)及其可能的 鹽、對映異構(gòu)體、前體藥物和衍生物；辛伐他?。–AS 79902-63-9)及其可能的鹽、對映異 構(gòu)體、前體藥物和衍生物；螺內(nèi)酯（CAS 52-01-7)及其可能的鹽、對映異構(gòu)體、前體藥物和 衍生物；他克莫司（CAS 104987-11-3)及其可能的鹽、對映異構(gòu)體、前體藥物和衍生物；他 莫昔芬（CAS 10540-29-1)及其可能的鹽、對映異構(gòu)體、前體藥物和衍生物；海藻糖（CAS 99-20-7)及其可能的鹽、對映異構(gòu)體、前體藥物和衍生物；曲洛司坦（CAS 13647-35-3)及 其可能的鹽、對映異構(gòu)體、前體藥物和衍生物；丙戊酸（CAS 99-66-1)及其可能的鹽、對映 異構(gòu)體、前體藥物和衍生物。
[0046] 術(shù)語"組合"是指將幾種藥物共同給藥于對象以引起生物學(xué)效應(yīng)的處理方法。在 組合療法中，藥物可以一起或分開、同時(shí)或相繼給藥。此外，藥物也可以通過不同的途徑或 方案給藥。
[0047] 現(xiàn)在，本發(fā)明公開為CMT提供有效治療的具體藥物組合的鑒定和活性。更具體來 說，本發(fā)明公開了新的三元組合，其在體外和體內(nèi)提供了對CMT或相關(guān)病癥的顯著影響。
[0048] 就此而言，本發(fā)明涉及組合物，其包含巴氯芬、山梨糖醇以及選自毛果蕓香堿、甲 巰咪唑、米非司酮、納曲酮、雷帕霉素、氟比洛芬和酮洛芬的化合物，以及他們的鹽、對映異 構(gòu)體、消旋體或前體藥物。
[0049] 更具體來說，本發(fā)明涉及組合物，其包含巴氯芬、山梨糖醇以及選自毛果蕓香堿、 甲巰咪唑、米非司酮、納曲酮和酮洛芬的化合物。
[0050] 在最優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及包含納曲酮、巴氯芬和山梨糖醇的組合物，其用 于同時(shí)、分別或相繼給藥于哺乳動(dòng)物對象。
[0051] 優(yōu)選情況下，在上述組合物中，山梨糖醇是D-山梨糖醇，巴氯芬是RS-巴氯芬或 S-巴氯芬、更優(yōu)選為RS-巴氯芬。
[0052] 本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選目標(biāo)涉及組合物，其包含：
[0053] (a)雷帕霉素，
[0054] (b)米非司酮或納曲酮，以及
[0055] (c)PMP22 調(diào)節(jié)劑，
[0056] 用于同時(shí)、分別或相繼給藥于哺乳動(dòng)物對象。.
[0057] 本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選目的是組合物，其包含：
[0058] (a)雷帕霉素，
[0059] (b)米非司酮，以及
[0060] (c)PMP22 調(diào)節(jié)劑，
[0061] 用于同時(shí)、分別或相繼給藥于哺乳動(dòng)物對象。.
[0062] PMP22調(diào)節(jié)劑可以是調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)PMP22途徑并在本質(zhì)上引起或有助于髓磷脂組織 的正?；?或神經(jīng)元喪失的抑制的任何化合物。PMP22調(diào)節(jié)劑可以選自乙酰唑胺、沙丁胺 醇、阿米洛利、氨魯米特、胺碘酮、氨曲南、巴氯芬、巴柳氮、甜菜堿、氨基甲酰甲基膽堿、比卡 魯胺、溴隱亭、布美他尼、丁螺環(huán)酮、卡巴膽堿、卡馬西平、卡比馬唑、西維美林、環(huán)丙沙星、可 樂定、姜黃素、環(huán)孢菌素 A、地西泮、雙氯芬酸、地諾前列酮、雙硫侖、D-山梨糖醇、度他雄胺、 雌二醇、依西美坦、非爾氨酯、非諾貝特、非那雄胺、氟馬西尼、氟硝西泮、氟比洛芬、呋塞米、 加巴噴丁、加蘭他敏、氟哌啶醇、布洛芬、異丙腎上腺素、酮康唑、酮洛芬、L-肉毒堿、碘塞羅 寧（T3)、鋰、氯沙坦、洛沙平、美洛昔康、異丙喘寧、間羥胺、二甲雙胍、醋甲膽堿、甲巰咪唑、 甲基麥角新堿、美托洛爾、美替拉酮、咪康唑、米非司酮、納多洛爾、納洛酮、納曲酮；諾氟沙 星、噴他佐辛、苯氧芐胺、丁酸苯酯、毛果蕓香堿、匹格列酮、哌唑嗪、丙基硫尿嘧啶、雷洛昔 芬、雷帕霉素、利福平、辛伐他汀、螺內(nèi)酯、他克莫司、他莫昔芬、海藻糖、曲洛司坦、丙戊酸， 及其鹽或前體藥物。
[0063] 在優(yōu)選實(shí)施方案中，化合物（C)選自毛果蕓香堿、甲巰咪唑和巴氯芬。就此而言， 本發(fā)明的最優(yōu)選組合物包含：
[0064] (a)雷帕霉素，
[0065] (b)米非司酮，以及
[0066] (C)選自毛果蕓香堿、甲巰咪唑和巴氯芬的化合物，
[0067] 用于同時(shí)、分別或相繼給藥于哺乳動(dòng)物對象。
[0068] 這種組合物的具體實(shí)例包括包含下列組分的組合物：
[0069] -雷帕霉素、米非司酮和毛果蕓香堿；
[0070] -雷帕霉素、米非司酮和巴氯芬；
[0071] -雷帕霉素、米非司酮和甲巰咪唑；或
[0072] -雷帕霉素、納曲酮和甲巰咪唑。
[0073] 實(shí)驗(yàn)部分顯示，這些特定藥物組合能夠在體外有效矯正PMP22表達(dá)，以恢復(fù)正常 的髓鞘形成和神經(jīng)元完整性，并因此在動(dòng)物體內(nèi)改善CMT。結(jié)果還顯示，這些組合能夠保護(hù) 動(dòng)物免于化療誘導(dǎo)的神經(jīng)病。因此，這些組合物可用于阻止或減輕化療誘導(dǎo)的神經(jīng)病，從而 使患者能夠接受更長期的化療。
[0074] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是組合物，其包含納曲酮、巴氯芬以及如上定義的其他不同 PMP22抑制劑。
[0075] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是如上公開的組合物，其還包含一種或幾種可藥用賦形劑或 載體（即藥物組合物）。
[0076] 本發(fā)明的另一個(gè)目的涉及如上公開的組合物，其用于治療CMT或相關(guān)病癥。
[0077] 本發(fā)明的另一個(gè)目的涉及如上公開的化合物組合的應(yīng)用，用于制造治療CMT或相 關(guān)病癥的藥物。
[0078] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是用于治療CMT或相關(guān)病癥的方法，所述方法包含向需要的 對象給藥有效量的如上定義的組合物。
[0079] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是制備藥物組合物的方法，所述方法包含將上述化合物混合 在適合的賦形劑或載體中。
[0080] 本發(fā)明的一個(gè)更具體的目的是在對象中治療CMTla的方法，所述方法包含向需要 的對象給