一種藥物球囊及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)療器械領(lǐng)域，具體涉及一種藥物球囊及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]血管狹窄是發(fā)病和死亡的主要原因，目前最常用的治療方式是采用藥物洗脫支架(DES)介入治療。DES是將藥物與聚合物基質(zhì)混合后涂覆于支架表面，形成一個局部藥物緩慢釋放系統(tǒng)。當(dāng)支架植入血管后，藥物會慢慢釋放持續(xù)數(shù)周至數(shù)月時間，加上支架的支撐作用，可以有效治療血管的狹窄或閉塞，是目前最為常用且最為有效的介入器械之一。然而DES也有許多不足之處，例如，聚合物會產(chǎn)生局部慢性炎癥反應(yīng)；支架的存在需要長期抗血小板藥物治療；藥物涂層分布不均勻；支架內(nèi)血栓形成后，不宜再次植入支架等。
[0003]為了克服上述不足，尤其是在尋求解決支架內(nèi)再狹窄、下肢動脈疾病、血管分叉處及小血管的狹窄等問題時誕生了的一種新型產(chǎn)品一藥物洗脫球囊(DEB)。DEB技術(shù)是一種改進(jìn)的球囊血管再造術(shù)，該技術(shù)在球囊外表面附加藥物，通過導(dǎo)管將球囊送到病變位置，并在球囊擴(kuò)張的短暫時間內(nèi)(0_2min)釋放藥物，起到擴(kuò)張血管，治療狹窄或閉塞的作用。即使病變血管發(fā)生再狹窄堵塞，也可通過DEB進(jìn)行二次治療。
[0004]但是，目前的藥物球囊要求用于治療疾病的藥物必須具有這樣的效果:即通過單次大劑量給藥達(dá)到治療治病的目的，重復(fù)給藥是非必須的。這極大地限制了藥物的選擇，并且一次性大劑量給藥后藥物進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)容易引起急性毒性反應(yīng)。
[0005]目前的可降解支架部分克服了傳統(tǒng)DES的限制因素，不會引起炎癥反應(yīng)和再內(nèi)皮化困難，相對于DEB能夠緩慢地釋放藥物。但是因為其釋藥面積有限，并且支架的支撐強(qiáng)度不理想、容易斷裂等因素，也不能達(dá)到預(yù)期效果。所以，有必要綜合藥物球囊中藥物均勻釋放的特點和藥物支架中長期緩慢釋放的特點，從而開發(fā)一種新的含藥涂層。
[0006]W02012/039884A1公開了一種可轉(zhuǎn)移聚合物涂層，通過將水溶性材料和可降解聚合物分別涂覆在普通球囊表面，然后將整個涂層浸入水溶液中一段時間，溶解里層的水溶性材料，從而形成一個在球囊外側(cè)嵌套一個可降解聚合物層的結(jié)構(gòu)。該發(fā)明的缺點在于:
(I)里層水溶性材料被外層可降解聚合物緊緊包被，水分子很難越過外層屏障，很多情況下即使長時間浸泡，內(nèi)層水溶性材料也不能溶解；另一方面，即使里層的水溶性材料溶解，它的水溶液也很難完全隨水分子流出，雖然有水存在的條件下此種溶液具有一定的潤滑性，但一旦涂層干燥之后，又將球囊與外層粘連；(2)即使通過浸泡處理，里層被完全去除，球囊壁與可降解聚合物層之間沒有實體連接，這直接造成藥物涂覆以及后期的折疊壓握等處理過程中聚合物層的移動，甚至脫落；(3)另外，聚合物層為很薄的一層膜，起不到像支架一樣的支撐作用，也不會主動貼壁，一旦球囊撤出之后，留存于血管內(nèi)壁處的薄膜很容易被血流沖走，不僅起不到治療疾病的目的，甚至引起嚴(yán)重的血管栓塞。
[0007]中國發(fā)明專利申請N0.200610025200.8公開一種雙層球囊導(dǎo)管，兩層球囊中內(nèi)層球囊起到擴(kuò)張血管的作用，而外層球囊由獨特的微孔膜制成，能將起治療作用的基因或者藥物由外層球囊滲透作用于血管壁、靶器官上。該發(fā)明有效地克服了藥物在造影導(dǎo)管內(nèi)輸送過程中的損失，降低了系統(tǒng)毒性，但是沒有達(dá)到長效緩釋的目的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]為了解決以上難題，本發(fā)明設(shè)計了一種藥物球囊的涂層，該涂層配合特殊的雙層球囊。手術(shù)時，首先內(nèi)層球囊進(jìn)行血管成形術(shù)，然后外層球囊擴(kuò)張。在此過程中，生理鹽水等溶液從外層球囊壁的小孔中滲出，溶解水溶性底層，從而使底層的作用由連接層變?yōu)闈櫥瑢樱幬锏目山到饩酆衔飳?薄膜)從外層球囊的表面脫離，再將球囊撤出體外。含藥物的可降解聚合物層在數(shù)分鐘到數(shù)月的時間內(nèi)在整個病變部位均勻釋放藥物。可降解聚合物層(薄膜)還可包含膠粘劑，使其粘附在血管內(nèi)壁并具有一定的韌性，不會因血管的壓迫、扭轉(zhuǎn)等外力而像支架一樣斷裂，也不會從病變部位脫落。
[0009]具體而言，本發(fā)明提供一種藥物球囊，包括雙層球囊，其特征在于，所述雙層球囊的外層球囊表面上設(shè)置有涂層，所述涂層依次包括水溶性底層以及含藥物的生物可降解聚合物層。
[0010]根據(jù)本發(fā)明，所述藥物分散于生物可降解聚合物層中，或在生物可降解聚合物層之上另涂布一層藥物層。
[0011]根據(jù)本發(fā)明，所述含藥物的生物可降解聚合物層進(jìn)一步含有膠粘劑。在此情形下，所述生物可降解聚合物層是包含生物可降解聚合物、膠粘劑和藥物的一層結(jié)構(gòu)，或者是包含三者任意組合的雙層結(jié)構(gòu)，又或者是分別涂布的三層結(jié)構(gòu)。
[0012]根據(jù)本發(fā)明，所述一層結(jié)構(gòu)是將生物可降解聚合物、膠粘劑和藥物摻混后，一起涂布在水溶性底層上。
[0013]根據(jù)本發(fā)明，所述雙層結(jié)構(gòu)可以任意組合，只要組合后，包括生物可降解聚合物、膠粘劑和藥物就行。例如，所述雙層結(jié)構(gòu)可以是可降解聚合物和膠粘劑構(gòu)成一層結(jié)構(gòu)，而藥物單獨構(gòu)成另一層結(jié)構(gòu)，或者可降解聚合物單獨構(gòu)成一層結(jié)構(gòu)，而膠粘劑和藥物構(gòu)成另一層結(jié)構(gòu)，或者可降解聚合物和膠粘劑構(gòu)成一層結(jié)構(gòu)，而藥物和膠粘劑構(gòu)成另一層結(jié)構(gòu)，或者可降解聚合物和藥物構(gòu)成一層結(jié)構(gòu)，而膠粘劑單獨構(gòu)成一層結(jié)構(gòu)，或者是可降解聚合物、膠粘劑和藥物構(gòu)成一層結(jié)構(gòu)，而膠粘劑和/或藥物和/或可降解聚合物構(gòu)成另一層結(jié)構(gòu)等。
[0014]根據(jù)本發(fā)明，所述三層結(jié)構(gòu)可以任意順序排列，例如，依次是生物可降解聚合物結(jié)構(gòu)層、膠粘劑結(jié)構(gòu)層和藥物結(jié)構(gòu)層。
[0015]本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解，無論是雙層結(jié)構(gòu)或三層結(jié)構(gòu)，為了保證雙層或三層結(jié)構(gòu)粘附于血管內(nèi)壁，含膠粘劑的結(jié)構(gòu)層是整體或部分暴露在外，以便在水溶性底層溶解、釋放后能與血管內(nèi)壁接觸。
[0016]本發(fā)明還提供一種藥物球囊的制備方法，包括提供雙層球囊，在其外層球囊表面制作水溶性底層，然后制作含藥物和任選膠粘劑的生物可降解聚合物層。
[0017]所述的生物可降解聚合物層可以附著于病變區(qū)域的血管內(nèi)壁，在數(shù)分鐘到數(shù)月不等的時間內(nèi)釋放藥物。
[0018]所述的雙層球囊與中國發(fā)明專利申請N0.200610025200.8公開的球囊完全一致。
[0019]所述的水溶性底層亦稱親水底層，在無水的狀態(tài)下具有一定的粘附強(qiáng)度，用于連接球囊表面和含藥物和任選膠粘劑的可降解聚合物層；一旦遇水能迅速溶解，形成潤滑層，從而順利將可降解聚合物層釋放。所述的水溶性材料包括淀粉類、纖維素、植物膠、動物膠等天然水溶性高分子；改性淀粉和改性纖維素；羧甲基淀粉、醋酸淀粉、羥甲基纖維素、羧甲基纖維素等化學(xué)改性天然聚合物；聚丙烯酰胺(PAM)、水解聚丙烯酰胺(HPAM)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等合成聚合物。
[0020]所述含藥物和任選膠粘劑的生物可降解聚合物層可快速降解或者溶解，例如在術(shù)后幾天甚至更少，又例如術(shù)后5分鐘到24小時。在另外一些情況下，所述的可降解聚合物層可緩慢降解或者溶解，例如從5天到6個月不等。在這個過程中，可降解聚合物層聯(lián)合藥物貼附在病變血管內(nèi)壁直到藥物被完全吸收或者涂層完全降解。可降解聚合物層的厚度根據(jù)所需的降解時間可做適當(dāng)調(diào)整，一般小于10μπι4_，0.2μπι-9μπι*#0.5μπι-8.5μπι。
[0021]所述的生物可降解聚合物可以是聚羥基脂肪酸酯(PHA)、聚羥基丁酸酯類化合物、聚(丙三醇-癸二酸)、多肽、聚乳酸(PLA)等聚-α-羥基酸類化合物、聚羥基乙酸(PGA)、聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)、聚對二氧環(huán)己酮、聚乳酸-聚環(huán)氧乙烷共聚物、透明質(zhì)酸坐寸ο
[0022]所述的膠粘劑可將聚合物層粘附于血管內(nèi)壁組織處，防止脫落，包括明膠、淀粉、瓊脂、甘露聚糖、海藻酸、聚丙烯酸、聚丙烯酸鹽類膠粘劑、糊精、甲基纖維素、甲基乙烯基醚、順丁烯二酸酐的共聚物、阿拉伯膠、西黃耆膠、梧桐膠、槐樹豆膠，氰基丙烯酸酯類膠粘齊U、聚氨酯類膠粘劑、有機(jī)硅系列膠粘劑，纖維蛋白膠粘劑、貽貝粘蛋白膠粘劑等。
[0023]所述的藥物為抗血栓、增殖、抗炎、消炎、抗增生、抗腫瘤、抗有絲分裂、抑制細(xì)胞、具有細(xì)胞毒、抗血管生成、抗再狹窄、抑制微管、抗轉(zhuǎn)移或者抗血栓形成的物質(zhì)，優(yōu)選為阿西美辛、七葉皂苷、氨基蝶呤、抗霉菌素、三氧化二砷、馬兜鈴酸、阿司匹林、小檗堿、銀杏酚、雷帕霉素及其衍生物、紫杉醇、多西紫杉醇、抗生素(特別是放線菌素-D)、激素、抗體治癌藥物。
[0024]本發(fā)明解決了傳統(tǒng)藥物球囊中存在的藥物吸收時間短，吸收量低，個體差異大的問題。介入手術(shù)后，聚合物層攜帶藥物粘附于病變部位從5分鐘-6個月不等的時間內(nèi)均勻釋放藥物。
[0025]本發(fā)明的藥物球囊具有以下有益效果:(I)其涂層配合特殊的雙層球囊，在外層球囊擴(kuò)張的過程中會有生理鹽水等溶液從球囊壁滲出，溶解水溶性底層使其由連接功能轉(zhuǎn)變?yōu)闈櫥δ埽瑥亩刂坪幬锏目山到饩酆衔飳拥尼尫牛?2)聚合物層可長期向整個病變組織均勻釋放藥物，在相當(dāng)長的時間內(nèi)維持病變細(xì)胞周圍足夠的藥物濃度；(3)可降解聚合物層(薄膜)還可含有膠粘劑，從而更利于粘附在血管內(nèi)壁并具有一定的韌性，不會因血管的壓迫、扭轉(zhuǎn)等外力而像支架一樣斷裂；(4)無支架長期存在于人體，涂層可在相對較短的時間內(nèi)降解或者溶解，不影響再內(nèi)皮化；(5)相對于