辛伐他汀納米混懸劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及辛伐他汀納米混懸劑及其噴霧干燥組合物的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]辛伐他汀(simvastatin，SV)是甲基羥戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，對高脂血癥和冠心病療效良好，不良反應(yīng)少，是目前調(diào)血脂藥物中的首選藥品。臨床使用的主要有片劑、膠囊、分散片及滴丸等劑型。但辛伐他汀在水中幾乎不溶，口服吸收差，生物利用度低。采用固體分散體、環(huán)糊精包合物、納米粒和自微乳等技術(shù)來提高其生物利用度已見報(bào)道。但這些給藥系統(tǒng)自身的缺陷，限制了制劑的產(chǎn)業(yè)化前景。因此開發(fā)高效、低毒和穩(wěn)定的辛伐他汀新劑型，具有重要的意義。
[0003]納米混懸劑是一種新的給藥劑型。所謂的納米混懸劑是以表面活性劑或聚合物為穩(wěn)定劑，將納米尺度的藥物粒子分散在水中形成的穩(wěn)定膠體分散體系。納米混懸劑增大了藥物的比表面積，能顯著提高藥物的溶出速率和生物利用度。此外，由于納米結(jié)晶粒徑極小，還能增加與黏膜的黏附性，延長藥物在體內(nèi)的滯留時(shí)間而提高藥物的生物利用度。不論是難溶于水的藥物，還是既難溶于水又難溶于油的藥物，都可以通過該方法制備得到相應(yīng)的納米結(jié)晶。納米結(jié)晶是一種制劑中間體，可直接制備成注射劑、滴眼劑或噴霧劑，也可通過噴霧干燥、冷凍干燥或流化床技術(shù)形成復(fù)合納米結(jié)晶粉末，進(jìn)一步制備適合口服的劑型。
[0004]目前納米混懸劑的制備方法主要有沉淀法、高壓均質(zhì)法和研磨法。沉淀法因需要篩選合適的有機(jī)溶劑、過程不易控制以及有機(jī)溶劑殘留等問題而限制了其使用；高壓均質(zhì)法避免了有機(jī)溶劑的加入，但其均質(zhì)化周期長、設(shè)備能耗高、易磨損等缺點(diǎn)，在工業(yè)上應(yīng)用的不是很廣泛；研磨法適用范圍廣，制備的納米顆粒粒徑小，分布范圍窄，制備過程簡單，且易于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)，因此有很大的發(fā)展空間。
[0005]本發(fā)明急需一種穩(wěn)定的辛伐他汀納米混懸劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的發(fā)明人對辛伐他汀納米混懸劑的處方其制備工藝進(jìn)行了深入的研究，確定了適合辛伐他汀納米混懸劑的穩(wěn)定劑和制備方法。同時(shí)采用噴霧干燥技術(shù)制得所述產(chǎn)品，增加了藥物的溶出速率，提高了藥物的生物利用度。
[0007]本發(fā)明一方面提供了一種辛伐他汀納米混懸劑，所述辛伐他汀納米混懸劑包括以下組分:
[0008]辛伐他汀I重量份
[0009]穩(wěn)定劑 0.5-20重量份
[0010]所述穩(wěn)定劑選自卵磷脂、泊諾沙姆188、十二烷基硫酸鈉、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、多庫酯鈉及其組合。
[0011]在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述辛伐他汀的含量為0.2-2重量％，優(yōu)選為0.5-1.5重量％，更優(yōu)選為0.8-1.2重量％，以所述辛伐他汀納米混懸劑的總重量計(jì)。
[0012]在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述穩(wěn)定劑選自卵磷脂、泊諾沙姆188、十二烷基硫酸鈉、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和多庫酯鈉中的兩種或更多種的組合；或者，所述穩(wěn)定劑選自卵磷脂、泊諾沙姆188、十二烷基硫酸鈉、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和多庫酯鈉中的兩種、三種、四種或五種的組合；或者，所述穩(wěn)定劑選自卵磷脂、泊諾沙姆188、十二烷基硫酸鈉、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和多庫酯鈉中的兩種或三種的組合；或者，所述穩(wěn)定劑選自泊諾沙姆188、十二烷基硫酸鈉、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮及其組合；或者，所述穩(wěn)定劑選自泊諾沙姆188、十二烷基硫酸鈉、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素和聚乙烯吡咯烷酮的兩種或更多種的組合；或者，所述穩(wěn)定劑選自泊諾沙姆188、十二烷基硫酸鈉、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素和聚乙烯吡咯烷酮的兩種、三種、四種或五種的組合；或者，所述穩(wěn)定劑選自泊諾沙姆188、十二烷基硫酸鈉、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素和聚乙烯吡咯烷酮的兩種或三種的組合；或者，所述穩(wěn)定劑包括十二烷基硫酸鈉和選自卵磷脂、泊諾沙姆188、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、多庫酯鈉及其組合的另一種組分；或者，所述穩(wěn)定劑選自:聚乙烯吡咯烷酮和十二烷基硫酸鈉的組合；羥丙甲纖維素和十二烷基硫酸鈉的組合；羥丙基纖維素和十~■燒基硫酸納的組合；輕丙甲纖維素、泊諾沙姆188和十_■燒基硫酸納的組合；以及聚乙烯吡咯烷酮、泊諾沙姆188和十二烷基硫酸鈉的組合。
[0013]在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述穩(wěn)定劑的用量一般為0.5-20重量份，以辛伐他汀為I重量份計(jì)；或者，所述穩(wěn)定劑的用量為1-15重量份，優(yōu)選為2-12重量份，更優(yōu)選為3-10重量份，最優(yōu)選為3-5重量份，以辛伐他汀為I重量份計(jì)。
[0014]在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述辛伐他汀納米混懸劑還包括藥學(xué)上可接受的載體，例如水。
[0015]在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述納米混懸劑中辛伐他汀的粒徑為100-500nm,優(yōu)選為150-400nm，更優(yōu)選為200_350nm，最優(yōu)選為280_340nm。
[0016]本發(fā)明還有一方面提供了一種本發(fā)明所述辛伐他汀納米混懸劑的制備方法，所述方法包括以下步驟:
[0017]( I)對I重量份的辛伐他汀進(jìn)行粉碎；
[0018](2)將0.5-20重量份的穩(wěn)定劑溶解在溶劑中，并加入步驟(I)得到的辛伐他汀得到混懸液；
[0019](3)將步驟(2)得到的混懸液進(jìn)行研磨得到納米混懸劑，
[0020]所述穩(wěn)定劑選自卵磷脂、泊諾沙姆188、十二烷基硫酸鈉、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、多庫酯鈉及其組合。
[0021]本發(fā)明還有一方面提供了一種辛伐他汀納米結(jié)晶粉末，所述辛伐他汀納米結(jié)晶粉末是由本發(fā)明所述的辛伐他汀納米混懸劑經(jīng)噴霧干燥得到的。
[0022]在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述噴霧干燥步驟中優(yōu)選加入保護(hù)劑，所述保護(hù)劑選自葡萄糖、海藻糖、蔗糖、乳糖、甘露醇、山梨醇及其組合。
[0023]本發(fā)明還提供了選自卵磷脂、泊諾沙姆188、十二烷基硫酸鈉、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、多庫酯鈉及其組合的穩(wěn)定劑在制備辛伐他汀納米混懸劑中的用途。
【附圖說明】
[0024]圖1是實(shí)施例5所得辛伐他汀納米納米粉末和辛伐他汀原料的溶出曲線。
【具體實(shí)施方式】
[0025]在本發(fā)明中，如果沒有特別的說明，百分?jǐn)?shù)(％ )或者份都指相對于組合物的重量百分?jǐn)?shù)或者重量份。
[0026]在本發(fā)明中，如果沒有特別的說明，所涉及的各組分或其優(yōu)選組分可以相互組合形成新的技術(shù)方案。
[0027]在本發(fā)明中，如果沒有特別的說明，本文所提到的所有實(shí)施方式以及優(yōu)選實(shí)施方式可以相互組合形成新的技術(shù)方案。
[0028]在本發(fā)明中，如果沒有特別的說明，本文所提到的所有技術(shù)特征以及優(yōu)選特征可以相互組合形成新的技術(shù)方案。
[0029]在本發(fā)明中，如果沒有相反的說明，組合物中各組分的含量之和為100%。
[0030]在本發(fā)明中，如果沒有相反的說明，組合物中各組分的份數(shù)之和可以為100重量份。
[0031]在本發(fā)明中，除非有其他說明，數(shù)值范圍“a_b”表示a到b之間的任意實(shí)數(shù)組合的縮略表示，其中a和b都是實(shí)數(shù)。例如數(shù)值范圍“0-5”表示本文中已經(jīng)全部列出了 “0-5”之間的全部實(shí)數(shù)，“0-5”只是這些數(shù)值組合的縮略表示。
[0032]在本發(fā)明中，除非有其他說明，整數(shù)數(shù)值范圍“a_b”表示a到b之間的任意整數(shù)組合的縮略表示，其中a和b都是整數(shù)。例如整數(shù)數(shù)值范圍“1-N”表示1、2……N，其中N是整數(shù)。
[0033]在本發(fā)明中，除非有其他說明，“其組合”表示所述各元件的多組分混合物，例如兩種、三種、四種以及直到最大可能的多組分混合物。
[0034]如果沒有特別指出，本說明書所用的術(shù)語“一種”指“至少一種”。
[0035]如果沒有特別指出，本發(fā)明所述的百分?jǐn)?shù)(包括重量百分?jǐn)?shù))的基準(zhǔn)都是所述組合物的總重量。
[0036]本文所公開的“范圍”以下限和上限的形式?？梢苑謩e為一個(gè)或多個(gè)下限，和一個(gè)或多個(gè)上限。給定范圍是通過選定一個(gè)下限和一個(gè)上限進(jìn)