專利名稱:雜環(huán)羧酰胺的制作方法
本發(fā)明涉及一些新型雜環(huán)羧酰胺衍生物，更具體地說，是一些由吲哚羧酰胺、吲唑羧酰胺和二氫吲哚羧酰胺所衍生的新型苯甲酸類化合物(以及有關(guān)的四唑和?；酋０?，它們具有拮抗一種或多種被稱為白三烯的花生四烯酸的代謝產(chǎn)物的藥理作用(此下稱它為“白三烯拮抗性”)。這些新的衍生物可用于需要這種拮抗作用的場合。因此，這些化合物在治療那些涉及白三烯的疾病方面可能是有價值的，例如治療過敏性疾病如氣喘、炎癥、內(nèi)毒素休克或外傷休克等。本發(fā)明也提供用于治療的、含有這些新型衍生物的藥物組合物，制造這些新型衍生物的方法以及制造中所需的中間體。
在歐洲專利申請公報號0107618 A1中，已公開了具有凝血噁烷合成酶抑制性質(zhì)的N-取代的-2-(1-咪唑基)-吲哚。我們現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)一系列吲哚、吲唑和二氫吲哚衍生物，在它們的苯環(huán)上有一個羧酰胺取代基，特別是在3位有一個取代的烷基時，具有意想不到的拮抗一種或多種被稱為白三烯的花生四烯酸代謝產(chǎn)物的作用，這形成了我們這個發(fā)明的基礎(chǔ)。
按照本發(fā)明，將提供一種通式Ⅰ的化合物(通式在實施例后各頁)或其可作藥用的鹽，其中基團(tuán)-Y-Z
是選自下列基團(tuán)中的一種(a)-C(Ra)＝C
(b)-N＝C
(c)-CH(Ra)-CH
這里
表示兩個分開的化學(xué)鍵;
Ra是氫或(1-4C)烷基;
Rb是氫或甲基;
R1是(2-10C)烷基，其上可任意地帶有1個或多個氟取代基;或者R1是苯基-(1-6C)烷基，其上的(1-6C)烷基部分可任意地帶有一個氟或(1-4C)烷氧基取代基，而苯基部份可任意地帶有選自鹵素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和三氟甲基中的一個取代基;或者R1是(3-8C)環(huán)烷基或(3-8C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基，其中環(huán)烷基的任一部位可任意地含有一個不飽和鍵并可任意帶有一個或兩個(1-4C)烷基取代基;
L是一個(1-10C)亞烷基鍵，可任意地包含一個雙鍵或三鍵;
P是一個極性基團(tuán)，它可選自氰基、1H-四唑-5-基，通式CONR2R3的氨基甲?；ㄊ絅R4CONR2R3的脲基，通式OCONR2R3的氨基甲酰氧基，通式NR4COOR5的氨基甲酸酯基通式NR4COR5的酰胺基，通式OCOR5的酰氧基和通式S(O)nR5的(氧化程度任意)含硫基團(tuán);在上述各通式中R2可選自氫、(1-6C)烷基和苯基，苯基上可任意地帶有1或2個取代基，這些取代基可選自鹵素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和三氟甲基;
R3和R4可獨立地選自氫和(1-6C)烷基;
或者R2和R3一起和相鄰的氮組成一個吡咯、四氫吡咯、哌啶、嗎啉、哌嗪，或N-(1-6C)烷基哌嗪環(huán)，R4是氫或(1-6C)烷基;
R5是選自(1-4C)烷基和苯基，在苯基部份可任意帶有一個或兩個選自鹵素、(1-4C)烷基、(1-4C)-烷氧基和三氟甲基的取代基;
n是整數(shù)0、1或2;
Rc是選自氫和(1-4C)烷基;
M是一個酸性基團(tuán)，可選自羧基、通式-CONHSO2R6的酰基磺酰胺基和1H-四唑-5-基，其中R6可選自(1-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烷基、(6-12C)芳基、含5-12個原子的雜環(huán)芳基，其中至少一個是碳原子，至少一個是選自氧、硫、氮原子;R6也可以是(6-12C)芳基-(1-4C)烷基，其中芳基或雜環(huán)芳基的任何部位可帶有一個或兩個選自鹵素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和三氟甲基等取代基。
應(yīng)當(dāng)了解，一些式Ⅰ的化合物，例如那些在R1中包含不對稱取代的碳原子的化合物，可能以旋光活性異構(gòu)體或外消旋體的形式存在，并以這些形式被析離。此外，應(yīng)當(dāng)了解，一些式Ⅰ的化合物，例如那些在L中含有雙鍵的化合物，可能分別以立體異構(gòu)體的形式(“E”和“Z”型)存在，并以這些形式被析離。有一些化合物可以多于一種互變異構(gòu)體的形式存在。還有一些化合物可能存在同質(zhì)多晶現(xiàn)象。應(yīng)當(dāng)了解本發(fā)明包括任何外消旋的、旋光活性的，互變異構(gòu)的、同質(zhì)多晶的或立體異構(gòu)體的形式，或者由它們組成的混合物，它們具有白三烯的拮抗性。對于專業(yè)人員來說，怎樣制備旋光活性形式的化合物(例如通過外消旋異構(gòu)體的分拆或者用旋光活性的原料進(jìn)行合成)，怎樣制備各別“E”型和“Z”型立體異構(gòu)體(例如通過它們的混合物的色層分離)以及怎樣用下面敘述的標(biāo)準(zhǔn)試驗來測定它們的白三烯拮抗性，都是眾所周知的。
在本說明書中，L，P，M，R1，Ra等代表一般的基團(tuán)，并沒有其它意義。應(yīng)當(dāng)了解一般術(shù)語“(1-6C)烷基”既包括直鏈也包括支鏈的烷基，但個別指明的烷基如“丙基”則僅僅包括直鏈(“正”的)烷基，支鏈異構(gòu)體如“異丙基”將特別指明。相似的慣例也適用于別的一般基團(tuán)，例如，“亞烷基”和“亞烯基”等。鹵素指氟、氯、溴或碘。
一般性基團(tuán)所包括的范圍和含義敘述如下Ra是氫;
Rb是氫或甲基;
R1是(3-7C)烷基，其上可任意地帶有一個或多個氟取代基;或R1是苯基-(1-4C)烷基，其中(1-4C)烷基部份可任意地帶有一個氟或(1-4C)烷氧基取代基，苯基部份可任意地帶有選自鹵素、(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基和三氟甲基中的一個取代基;或者R1是(3-6C)環(huán)烷基或者(3-6C)環(huán)烷基-(1-4C)烷基，其中環(huán)烷基部份的任一部位可含有一個不飽和鏈并可任意地帶有1或2個(1-4C)烷基取代基;
L是一個(1-5C)亞烷基鏈，可任意地含有一個雙鏈或三鍵;
P是一個極性基團(tuán)，可選自氰基，1H-四唑-5-基、通式CONR2R3的氨基甲?；?，通式OCONR2R3的氨基甲酰氧基，和通式S(O)nR5(氧化程度任意)的含硫基團(tuán)，其中
R2是選自氫、(1-6C)烷基和苯基中的一個基團(tuán)，苯基部份可任意地帶有1或2個選自鹵素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和三氟甲基的取代基;
R3是氫或(1-6C)烷基;
或者R2和R3在一起和鄰近的氮原子形成一個吡咯、四氫吡咯、哌啶、嗎啉、哌嗪或N-(1-6C)烷基哌嗪環(huán);
R5是選自(1-4C)烷基和苯基中的一個基團(tuán)，其中苯基部份可任意地帶有1或2個選自鹵素、(1-4C)烷基、(1-4C)-烷氧基和三氟甲基的取代基;
n是整數(shù)0、1或2;
Rc是選自氫和(1-4C)烷氧基中的一個基團(tuán);
M是一個酸性基團(tuán)，選自羧基，具有通式-CONHSO2R6的?；酋０坊?，和1H-四唑-5-基，其中R6是選自(1-4C)烷基，(3-6C)環(huán)烷基，(6-12C)芳基、含有5-12個原子的雜環(huán)芳基，(其中至少一個是碳原子，至少一個是選自氧、硫、氮原子)和(6-12C)芳基-(1-4C)烷基，其中芳基或雜環(huán)芳基部份的任一部位可帶有1或2個選自鹵素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和三氟甲基的取代基。
上述L，P，M，R1，Ra等一般基團(tuán)的具體含義的范圍如下當(dāng)R1是(2-10C)烷基時，其具體含義是，例如，乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、叔丁基、戊基、3-甲基丁基、1-乙基丙基、己基、庚基、1-乙基戊基或壬基;當(dāng)它含有1個或多個氟取代基時，其具體含義是，例如，2，2，2-三氟乙基。
當(dāng)R1是苯基-(1-6C)烷基時，它的具體含義是，例如，芐基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、1-苯基丙基、2-苯基丙基、3-苯基丙基、1-甲基-1-苯基乙基、1-苯基丁基和1-苯基戊基;在(1-6C)烷基部份帶有一個任意的(1-4C)烷氧基取代基的具體含義是，例如，甲氧基或乙氧基。
R1，或作為它的一部份，其苯基部份帶有的任意取代基的具體含義，如上面所定義的，包括，例如對于鹵素可選自氟、氯和溴;
對于(1-4C)烷基可選自甲基和乙基;
對于(1-4C)烷氧基可選自甲氧基和乙氧基。
當(dāng)R1是(3-8C)環(huán)烷基時，其具體含義是，例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基;當(dāng)R1是(3-8C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基時，其具體含義是，例如，環(huán)丁基甲基，環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、1-環(huán)戊基乙基、2-環(huán)戊基乙基、1-環(huán)戊基丙基、1-環(huán)己基丙基、1-環(huán)戊基丁基、1-環(huán)己基丁基;當(dāng)R1在其環(huán)烷基環(huán)上含有一個不飽和鏈時，它的具體含義是，例如，環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)戊烯基(1-6C)烷基(如環(huán)戊烯基甲基)或環(huán)己烯基-(1-6C)烷基(如1-環(huán)己烯-4-基甲基或1-(環(huán)己烯基)丁基);這類基團(tuán)的環(huán)烷基上帶有的任意的(1-4C)烷基取代基的具體含義是，例如，甲基、乙基或異丙基。
當(dāng)L是(1-10C)亞烷基時，它的具體含義是，例如，亞甲基、1，2-亞乙基、1，1-亞乙基、三亞甲基、四亞甲基、1，1-二甲基亞乙基、2，2-二甲基亞乙基、五亞甲基或六亞甲基。當(dāng)L中含有一個雙鍵時，其具體含義是，例如，亞乙烯基、1-亞丙烯基、2-亞丙烯基、2-甲基亞乙烯基、1-亞丁烯基、2-亞丁烯基、1，2-二甲基亞乙烯基、1，1-二甲基-2-亞丙烯基、或3，3-二甲基-1-亞丙烯基，當(dāng)L中含有一個三鍵時，其具體含義是，例如亞乙炔基、1-亞丙炔基、2-亞丙炔基、2-亞丁炔基，1，1-二甲基-2-亞丙炔基、或3，3-二甲基-1-亞丙炔基;
當(dāng)R2，R3，R4或哌嗪的N-取代基是(1-6C)烷基時，其具體含義是，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基或戊基;
當(dāng)R5或Ra是(1-4C)烷基時，它的具體含義是，例如，甲基、乙基、丙基或異丙基;
R2或R5的苯基部份上可以存在的任意取代基的具體含義，和R1中苯基部份所定義的那些取代基相同。
當(dāng)Rc是(1-4C)烷氧基時，它的具體含義是，例如，甲氧基或乙氧基;
當(dāng)R6是(1-6C)烷基時，它的具體含義是，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基或丁基;當(dāng)R6是(3-8C)環(huán)烷基時，它的具體含義是，例如，環(huán)戊基或環(huán)己基;當(dāng)R6是(6-12C)芳基時，它的具體含義是，例如，苯基、1-萘基或2-萘基;當(dāng)R6是雜環(huán)芳基時，它的具體含義是，例如，呋喃基、噻吩基或吡啶基;當(dāng)R6是(6-12C)芳基-(1-4C)烷基時，它的具體含義是，例如，芐基、1-萘甲基或2-萘甲基。
R6的芳環(huán)或雜環(huán)芳環(huán)部份上存在的任意取代基的具體含義，和上面為R1的苯環(huán)上所定義的取代基相同。
例如，下面這些基團(tuán)的具體含義是，R1環(huán)戊基甲基;Ra和Rb氫;Rc甲氧基;L亞甲基、1，2-亞乙基、2-甲基亞乙基和亞乙烯基;M羧基和通式-CONHSO2R6的?；酋０坊?，其中R6是苯基或2-甲基苯基;P氰基、通式CONR2R3的氨基甲酰基和通式OCONR2R3的氨基甲酰氧基，其中R2和R3獨立地是氫或甲基，或者R2和R3一起和鄰近的氮原子形成一個四氫吡咯環(huán)或嗎啉環(huán)。
作為實例，上列各種基團(tuán)的更具體的含義包括對下列基團(tuán)的選擇R1乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基，第二丁基、叔丁基、戊基、3-甲基丁基、1-乙基丙基、己基、庚基、1-乙基戊基、壬基、芐基、4-氯芐基、4-三氟甲基芐基、4-甲基芐基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、1-甲基-1-苯基乙基、1-苯基丙基、1-苯基戊基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、2-環(huán)戊基乙基、1-環(huán)戊基丁基、1-環(huán)己基丙基、1-環(huán)己基丁基、環(huán)戊烯基甲基和1-環(huán)己烯-4-基甲基;
R2氫、甲基、乙基、丙基、異丙基，叔丁基、苯基、2-甲基苯基和4-氯苯基;
R3和R4(可獨立地選擇)氫、甲基和乙基;
R2和R3一起和鄰近的氮哌啶，嗎啉和N-甲基哌嗪;
R5甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基、2-甲基苯基和4-氯苯基;
R6甲基、異丙基、丁基、環(huán)戊基、苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、2-氯苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、萘基、噻吩-2-基、和6-氯吡啶-3-基;
Ra氫和甲基;
Rb氫;
Rc氫和甲氧基。
一些特別令人感興趣的獨特的基團(tuán)的實例，包括對下列基團(tuán)的選擇R1丁基、3-甲基丁基、1-乙基戊基、1-苯基丙基、環(huán)戊基、和環(huán)戊基甲基;
R6苯基，2-甲基苯基;
Ra氫;
Rc甲氧基。
應(yīng)當(dāng)了解，在上述定義中還包含化合物的一些亞族以及它們可作藥用的鹽。例如(Ⅰ)通式Ⅰa的吲哚類化合物;
(化學(xué)式列在實施例后的各頁) Ⅰa(Ⅱ)通式Ⅰb的吲唑類化合物(化學(xué)式列在實施例后的各頁) Ⅰb(Ⅲ)通式Ⅰc的二氫吲哚類化合物(化學(xué)式列在實施例后的各頁) Ⅰc在上述亞族中，優(yōu)選的M基團(tuán)是通式為-CONHSO2R6的基團(tuán)，其中R6是苯基，其上可任意地被上面定義過的取代基取代，例如，2-甲基苯基。優(yōu)選的R1是(3-6C)環(huán)烷基-(1-4C)烷基，特別是環(huán)戊基甲基。
本發(fā)明中含優(yōu)選基團(tuán)的化合物包括通式為Ⅱa的吲哚衍生物(化學(xué)式列在實施例后的各頁) Ⅱa
和通式Ⅱb的吲唑衍生物(化學(xué)式列在實施例后的各頁) Ⅱb其中R1、L、M、和P具有上述定義過的任何一種含義，以及它們可作藥用的鹽。
本發(fā)明的一些獨特的化合物將在隨后的實施例中敘述。但在這些化合物中，N-〔4-〔6-(N-環(huán)戊基甲基氨基甲酰基)-3-〔2-(嗎啉基羰基)乙基〕吲哚-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酰基〕-2-甲基苯磺酰胺和N-〔4-〔6-(N-環(huán)戊基甲基氨基甲?；?-3-〔2-(四氫吡咯基羰基)乙基〕吲哚-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲?；?-甲基苯磺酰胺是特別優(yōu)選的，可以游離酸的形式或它們相應(yīng)的可作藥用的鹽的形式應(yīng)用。
合適的可作藥用的鹽的實例，是那些由能形成藥理上可接受的陽離子的堿所形成的鹽，諸如堿金屬鹽(尤其是鈉鹽和鉀鹽)、堿土金屬鹽(尤其是鈣鹽和鎂鹽)、鋁鹽和銨鹽，以及由適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)堿如三乙胺、嗎啉、哌啶和三乙醇胺所形成的鹽。
對于那些堿性較強(qiáng)的式Ⅰ化合物，合適的可作藥用的鹽的實例包括那些諸如與一種強(qiáng)酸例如鹽酸、硫酸或磷酸形成的酸加成鹽。
式Ⅰ化合物可以通過一些方法來制備，包括在化學(xué)專業(yè)中為生產(chǎn)結(jié)構(gòu)上類似的雜環(huán)化合物的那些已知的方法。作為本發(fā)明的進(jìn)一步的特色，將提供這種制造如上面已定義的式Ⅰ化合物的方法，并用下面的實驗程序來加以說明，其中各一般基團(tuán)的含義如同上面的定義，T定義為一個可選自COORh(其中Rh的定義如下)、CN以及上面為M所定義的那些基團(tuán);U定義為一個合適的離去基團(tuán)，例如，鹵素(特別是氯、溴或碘)或烷基或芳基磺酰氧基(特別是甲烷磺酰氧或?qū)妆交酋Ｑ趸?;Hal定義為氯、溴或碘(A)為制備式Ⅰ中M為羧基的化合物，可分解一個合適的通式Ⅲ的酯(化學(xué)式在實施例后的各頁) Ⅲ其中Rh是一個可以方便地除去的酸的保護(hù)基，例如苯基、芐基或(1-6C)烷基，其上可任意地帶有一個乙酰氧基，(1-4C)烷氧基或(1-4C)-烷硫基取代基。
Rh的具體含義是，例如甲基、乙基、丙基、叔丁基、乙酰氧基甲基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、甲硫基甲基、苯基或芐基。
一些作為原料的通式Ⅲ的酯類，本身具有白三烯拮抗作用(例如，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的羧酸)，例如Rh是(1-6C)烷基的那些酯，它們也包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
應(yīng)當(dāng)了解，可以用有機(jī)專業(yè)中眾所周知的許多實驗程序中的任意一種來完成上述酯的分解反應(yīng)。例如可以用酸性或堿性條件下常規(guī)的水解方法來進(jìn)行，必要時加以調(diào)節(jié)使分子中別的官能團(tuán)的水解減少到最低程度。另外，當(dāng)Rh是甲基時，這酯可通過，例如在N，N′-二甲基亞丙烯脲這類溶劑中，用硫代乙氧化鋰的親核去甲基化反應(yīng)來分解。另外，在一些情況中，例如當(dāng)Rh是叔丁基時，可通過加熱方法來進(jìn)行分解，例如把通式Ⅲ的酯，單獨地或者在一種適當(dāng)?shù)娜軇┗蛳♂寗┤缍矫阎?，?00-150℃加熱。另外，當(dāng)Rh是叔丁基時，可通過、例如先用triflate的三甲基硅基酯，然后用水，以常規(guī)方式完成分解。還有，在一些情況中，例如當(dāng)Rh是芐基時，可以用還原的方法來進(jìn)行分解，例如在適當(dāng)?shù)拇呋瘎┤玮Z或鉑存在下，通?？煞奖愕匾曰钚蕴繛檩d體，用氫在大氣壓下進(jìn)行催化氫解。
一種優(yōu)選的分解通式Ⅲ的酯類化合物的方法，包括將酯和一種適當(dāng)?shù)膲A，例如堿金屬或堿土金屬氫氧化物或碳酸鹽(諸如氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鈣或碳酸鉀)，在一種合適的含水溶劑或稀釋劑中，例如水，也可和一種與水混溶的烷醇、乙二醇、酮或醚(諸如甲醇、乙醇、乙二醇、2-甲氧基乙醇、丙酮、甲乙酮、四氫呋喃或1，2-二甲氧基乙烷)在一起，在例如15-100℃溫度下，通?？煞奖愕卦诮咏覝氐臏囟认逻M(jìn)行反應(yīng)。當(dāng)應(yīng)用這一方法時，得到式Ⅰ中M代表羧基的羧酸，最初是以用作水解的堿的相應(yīng)鹽的形式得到的，并且可以鹽的形式析離，或者通過常規(guī)的酸化程序把它轉(zhuǎn)化成游離酸的形式，例如可以和一種適當(dāng)?shù)膹?qiáng)酸如鹽酸或硫酸反應(yīng)而達(dá)成。
(B)用通式Ⅳ的羧酸(或它的活潑的衍生物)來?；ㄊ絉1NHRb的胺(化學(xué)式在實施例后各頁) Ⅳ式Ⅳ中的T選自為M定義的那些基團(tuán)。當(dāng)M為羧基時，式Ⅳ中所示羧基的一種優(yōu)選的活潑衍生物，是式Ⅳ中所示羧基的低級烷基酯，例如甲酯。
當(dāng)把式Ⅳ化合物的酰鹵衍生物用作酰化試劑時，可方便地應(yīng)用一種適當(dāng)?shù)膲A如三乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、2，6-二甲基吡啶或4-(二甲胺基)吡啶，最好是和一種適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┗蛳♂寗?，例如，二氯甲烷、乙醚、四氫呋喃?，2-二甲氧基乙烷一起使用。
另外，一種合適的縮合劑，例如一種羰二亞胺(諸如二環(huán)己基羰二亞胺或1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基羰二亞胺或它們的鹽)或1，1′-羰基二咪唑，可以應(yīng)用于具有式Ⅳ的酸，最好是和一種適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┗蛳♂寗┮黄鹗褂?，例如那些上述用于酸的酰鹵的反應(yīng)中的溶劑或稀釋劑。
當(dāng)把具有式Ⅳ的化合物的一種低級烷基酯用作?；噭r，反應(yīng)最好是在不存在任何縮合劑或稀釋劑、而是存在過量的胺R1NHRb的條件下進(jìn)行。
一般，?；姆磻?yīng)溫度在例如-20°至60°之間，為方便計，可在接近室溫進(jìn)行。
(C)為制備式Ⅰ中-Y-Z
具有上述(a)中所指定含義的化合物，可以把通式Ⅴ的吲哚化合物(化學(xué)式在實施例后各頁) Ⅴ其中T選自為M所定義的那些基團(tuán)，與通式為ULP的試劑在路易斯酸存在下進(jìn)行反應(yīng)。
特別合適的路易斯酸是，例如氧化銀、碳酸銀、氟硼酸銀、三氟醋酸銀、三氟甲烷磺酸銀、氯化鋅、三氯化鐵或氯化錫。
一般，反應(yīng)是在一種適當(dāng)?shù)娜軇┗蛳♂寗┲羞M(jìn)行，例如在丙酮、二氯甲烷、乙腈或醚類溶劑如1，2-二甲氧基乙烷、二氧六環(huán)或四氫呋喃中進(jìn)行，并可任意地加入諸如甲苯或二甲苯這類烴類稀釋劑，反應(yīng)溫度在，例如15-100℃，在40-80℃更好。
另外，當(dāng)不存在路易斯酸催化劑時，反應(yīng)一般是在一種合適的溶劑或稀釋劑中，例如在極性溶劑(如N，N-二甲基甲酰胺，N，N′-二甲基亞丙基脲或N-甲基吡咯烷酮)或在醚溶劑(如二氧六環(huán)，1，2-二甲氧基乙烷)中進(jìn)行，并可任意地加入諸如甲苯或二甲苯這類烴類稀釋劑;烷基化一般進(jìn)行的反應(yīng)溫度在，例如，50-160℃，最好在70-100℃。
(D)用一種通式Ⅶ的烷基化試劑(化學(xué)式在實施例后各頁) Ⅶ和通式Ⅵ的亞胺類化合物反應(yīng)(化學(xué)式在實施例后各頁) Ⅵ式Ⅶ中的T選自為M所定義的那些基團(tuán)。
反應(yīng)最好是在一種適當(dāng)?shù)膲A存在下，例如堿金屬氫化物如氫化鈉或氫化鉀，在一種適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┗蛳♂寗?，例如四氫呋喃?，2-二甲氧基乙烷、N-甲基吡咯烷酮或N，N-二甲基甲酰胺中進(jìn)行。另外，式Ⅵ化合物可以預(yù)先制成的無水堿金屬鹽的形式來反應(yīng)，例如將它先和一種合適的堿，如甲氧化鈉或甲氧化鉀、叔丁氧化鈉或叔丁氧化鉀、氫化鈉或氫化鉀、或丁基鋰進(jìn)行反應(yīng)，這時，和烷基化試劑進(jìn)行反應(yīng)所用的常規(guī)溶劑或稀釋劑可以在較寬的范圍中選擇。
在上述兩種情況下，烷基化反應(yīng)一般進(jìn)行的溫度是在，例如-10°至40℃之間，也可以方便地在接近室溫進(jìn)行反應(yīng)。
(E)為制備式Ⅰ中M是1H-四唑-5-基的化合物，可以用一種疊氮化物和一種通式Ⅷ的氰基衍生物進(jìn)行反應(yīng)(化學(xué)式在實施例后各頁) Ⅷ特別合適的疊氮化物是，例如，堿金屬疊氮化物如疊氮化鈉或疊氮化鉀，最好和一種鹵化銨，例如氯化銨或溴化銨，或特別是三乙基氯化銨一起使用。反應(yīng)最好是在一種合適的極性溶劑，例如N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中進(jìn)行。溫度可方便地在50至160℃之間。
(F)為制備式Ⅰ中M是通式CONHSO2R6的基團(tuán)的化合物，可以用通式R6SO2NH2的磺酰胺衍生物，在脫水劑存在下與式Ⅰ中M是羧基的化合物(這化合物以后簡稱為“式Ⅰ的酸”)進(jìn)行反應(yīng)而制得，或者用通式R6SO2NH2的磺酰胺或它的鹽，與式Ⅰ的酸的活性衍生物進(jìn)行反應(yīng)而制得。
因此，例如，式Ⅰ的游離酸可以與一種合適的脫水劑，例如，二環(huán)己基羰二亞胺或1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基羰二亞胺或它們的鹽酸鹽或氫溴酸鹽，還可與一種有機(jī)堿，例如4-(二甲胺基吡啶)，并與通式為R6SO2NH2的磺酰胺，在一種合適的溶劑或稀釋劑，例如，二氯甲烷中，進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)的溫度在，例如10至50℃，但最好在室溫或接近室溫反應(yīng)。
另外，式Ⅰ的酸的活性衍生物，例如酰鹵(如酰氯)、酸酐或混合酸酐(如通過式Ⅰ的酸的鈉鹽和N，N-二苯基氨基甲?；拎ぢ然锓磻?yīng)所形成的N，N-二苯基甲酸和式Ⅰ的酸的混合酸酐)，可以和通式R6SO2NH2的合適的磺酰胺的堿金屬鹽(如鋰鹽、鈉鹽或鉀鹽)，方便地在室溫或接收室溫，在一種合適的溶劑或稀釋劑例如四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷中進(jìn)行反應(yīng)。
(G)為制備式Ⅰ中-Y-Z
具有上述(C)項含義的化合物，可以把式Ⅰ中-Y-Z
具有上述(a)項含義的吲哚化合物，進(jìn)行催化氫化而制得。
特別合適的催化氫化條件是那些催化轉(zhuǎn)移氫化的條件，例如，用鈀炭催化劑(10%W/W)和甲酸(99%)，溫度在，例如15-100℃，最好是在70-85℃。
(H)把式Ⅰ中L含有一個雙鍵的化合物的該雙鍵還原，得到式Ⅰ中L不含雙鍵的相應(yīng)的化合物。
優(yōu)選的還原條件包括，例如在一種合適的溶劑如甲醇、乙醇或四氫呋喃中，在室溫用鈀炭催化劑進(jìn)行催化氫化，并且可任意地加入當(dāng)量的堿，例如氫氧化鉀或三乙胺。
(I)為制備式Ⅰ中P是通式CONR2R3的氨基甲酰基的化合物，可用相應(yīng)的通式Ⅸ的酸(或它的活性衍生物，包括合適的酯)?；ㄊ紿NR2R3的胺而制得。
(化學(xué)式在實施例后各頁) Ⅸ式Ⅸ中的T選自為M所定義的那些基團(tuán)。
當(dāng)M是羧基時，最好用式Ⅸ中所示羧基的一種較低級的烷基酯，例如甲酯作為活性衍生物。可用相似于上面(B)中的實驗程序來進(jìn)行這一反應(yīng)。
(J)為制備式Ⅰ中P是1H-四唑-5-基的化合物，可用相似于上面(E)中所述的實驗程序，用一種疊氮化物和式Ⅹ的腈類進(jìn)行反應(yīng)(化學(xué)式在實施例后各頁) Ⅹ式Ⅹ中的T選自為M所定義的那些基團(tuán)。
(K)為制備式Ⅰ中P的含義是指NR4CONR2R3，OCONR2R3，NR4COOR5，NR4COR5或OCOR5的化合物，可用一種合適的?；噭缤ㄊ綖镽2NCO的異腈酸酯，通式HalCONR2R3的氨基甲酰鹵，通式HalCOOR5的鹵代原甲酸酯，一種混合的碳酸酯，如(4-硝基苯氧基)·COOR5，一種酰鹵，如Hal·COR5或一種混合酸酐如O(COR5)2，去酰化一種通式Ⅺ的化合物(化學(xué)式在實施例后各頁) Ⅺ其中T是選自為M所定義的那些基團(tuán)，QH的含義是NR4H或OH。
一般，該反應(yīng)是在0-60℃，在一種合適的惰性稀釋劑或溶劑，如二氯甲烷、乙醚、四氫呋喃或二氧六環(huán)中順利完成的。當(dāng)酰鹵被用作?；瘎r，也可方便地用一種合適的堿，例如三乙胺、N-甲基嗎啉、哌啶或4-(二甲胺基)吡啶。
(L)為制備式Ⅰ中P是指S(O)nR5，n值為零的化合物，可將通式Ⅻ的化合物(化學(xué)式在實施例后各頁) Ⅻ和通式為R5SH的硫醇進(jìn)行反應(yīng)而制得。式Ⅻ中的T是選自為M所定義的那些基團(tuán)。
一般，這反應(yīng)是用一種合適的堿，如碳酸鉀、氫氧化鈉或氫化鈉，在例如0至80℃的溫度下，并且也可以加入一種合適的惰性稀釋劑或溶劑，例如丙酮、四氫呋喃、二氧六環(huán)或N，N-二甲基甲酰胺來完成。
(M)為制備式Ⅰ中P是指S(O)nR5，n值為1或2的化合物，可氧化相應(yīng)的式Ⅰ中n值為零或1的化合物。
一般，這反應(yīng)是在例如-20°至60℃的溫度下、在一種合適的惰性稀釋劑或溶劑，如二氯甲烷，四氫呋喃或乙醚或含水甲醇中，用一種合適的氧化劑，例如過一硫酸鉀、高碘酸鈉或一種過氧酸，例如間氯過苯甲酸來完成的。
(N)為制備式Ⅰ中L含有一個相鄰于Z的雙鍵的化合物，可以把通式ⅩⅢ的醛或酮(化學(xué)式在實施例后各頁) ⅩⅢ其中T是選自為M所定義的那些基團(tuán)，R7是氫或(1-4C)烷基，與一種合適的兩性離子或碳負(fù)離子試劑，例如那些由用堿處理一種鏻鹽或磷酸鹽所形成的試劑，進(jìn)行反應(yīng)而制得。
反應(yīng)最好用過量的兩性離子試劑，例如氰基亞甲基三苯基膦，或碳負(fù)離子試劑，在一種合適的惰性溶劑或稀釋劑，例如四氫呋喃、二氧六環(huán)、1，2-二甲氧基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜，在例如20至100℃的溫度內(nèi)來完成。
在所有上述實驗操作(A)-(N)中，可以任意地選用一種保護(hù)基，當(dāng)最終的產(chǎn)物形成之后，再除去這保護(hù)基。
一般，當(dāng)需要制備的式Ⅰ化合物中M是一個羧基時，最好用合適的羧酸酯來進(jìn)行上述實驗操作(B)、(C)、(D)、(G)、(H)、(K)、(M)中的一種操作，并在最后一步用上述實驗操作(A)來釋放出所需的羧酸。
可以用本專業(yè)眾所周知的標(biāo)準(zhǔn)實驗程序來制備式Ⅰ化合物的可作藥用的鹽，例如，將一種合適的、可提供藥理上可接受的陽離子的堿和式Ⅰ化合物進(jìn)行反應(yīng)，或者將堿性足夠強(qiáng)的式Ⅰ化合物和一種合適的、可提供藥理上可接受的負(fù)離子的酸進(jìn)行反應(yīng)而制得。
如果在市場上不能買到上述實驗操作中必需的原料，則可按照雜環(huán)化學(xué)中的標(biāo)準(zhǔn)實驗技術(shù)、或者那些為合成已知的、結(jié)構(gòu)上類似的化合物用的實驗技術(shù)、或者與上面敘述的實驗程序相似的實驗技術(shù)、或者那些在實施例中所描述的實驗技術(shù)，來進(jìn)行合成。
因此，例如為制備那些-Y-Z
具有(d)項含義(即-C(Ra)＝C
)的中間體，這是些吲哚類化合物，可以由相應(yīng)的2-取代的吲哚-6-羧酸開始，來進(jìn)行合成，這羧酸可用一種相似實驗程序(B)中的一種實驗操作，轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的具有通式ⅩⅣ的酰胺(化學(xué)式在實施例后各頁) ⅩⅣ
在式ⅩⅣ的中間體的N(1)位和C(3)位進(jìn)行的取代反應(yīng)，可以用任何方便的次序，用一系列實驗步驟來進(jìn)行。
用相似于實驗程序(D)中所描述的實驗操作，用通式Ⅶ的化合物，可以把通式ⅩⅣ中-Y-Z
具有(a)項含義的化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的通式Ⅴ的吲哚化合物。通式Ⅴ的吲哚化合物可作為制備其它原料中-Y-Z
具有(a)項含義的中間體。例如，用和方法(C)相似的方法，可將式Ⅴ中T是COORh的化合物轉(zhuǎn)化成式Ⅲ中-Y-Z
具有(a)項含義的化合物。相似地，可將式Ⅴ中T是CN的化合物轉(zhuǎn)化成式Ⅷ中-Y-Z
具有(a)項含義的化合物。也可以用和實驗程序(C)相似的操作，用一種合適的烷基化試劑(或它們的帶保護(hù)基的衍生物，接著脫去保護(hù)基)，把式Ⅴ的吲哚轉(zhuǎn)化成式Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ或Ⅻ中-Y-Z
具有(a)項含義的相應(yīng)中間體。
另外，式ⅩⅣ的吲哚可以用實驗程序(C)所描述的相似的實驗操作，先在它的C(3)位烷基化，得到相應(yīng)的其-Y-Z
具有(a)項含義的式Ⅵ化合物。用和實驗程序(C)相似的程序，用一種合適的烷基化試劑(或者它們的帶保護(hù)基的衍生物，反應(yīng)后再脫去保護(hù)基)，然后用和實驗程序(D)相似的程序，并用一種合適的式Ⅶ化合物作為烷基化試劑，可以把通式ⅩⅣ的吲哚轉(zhuǎn)化成通式Ⅲ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ或Ⅻ中-Y-Z
具有(a)項含義的相應(yīng)中間體。
此外，通式ⅩⅣ的化合物，可以用，例如合適的，通式(CH3)2NCOR7的N，N-二甲基甲酰胺和氯氧化磷，在C(3)位進(jìn)行?；磻?yīng)，然后用通式Ⅶ的化合物，用相似于(D)中所描述的實驗操作，在N(1)位進(jìn)行烷基化反應(yīng)，以制得通式ⅩⅢ中-Y-Z
具有(a)項含義的化合物。
一般，用和實驗程序(G)相似的實驗操作，由相應(yīng)的其-Y-Z
具有(a)項含義的吲哚化合物，可以制得其-Y-Z
具有(C)項含義的二氫吲哚中間體。
其-Y-Z
具有(b)項含義(即-N＝C
)的原料，可以方便地由吲唑-6-羧酸來制備，后者可以按下述步驟(Ⅰ)溴化，得到3-溴吲唑-6-羧酸，(Ⅱ)用相似于實驗程序(B)中的操作轉(zhuǎn)化成酰胺，(Ⅲ)用相似于實驗程序(D)中的操作、用通式Ⅶ的化合物作為烷基化試劑，在它的N(1)位進(jìn)行烷基化而得到通式ⅩⅤ的吲唑化合物。
(反應(yīng)式在實施例后各頁) ⅩⅤ式ⅩⅤ中T′的含義是COORh或CN。
一種式ⅩⅤ中T表示COORh的吲唑化合物，可以用一種過渡金屬催化劑，例如二氯〔1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵〕鈀(Ⅱ)和一種試劑，例如Br·Zn·L·P，(假如-L·P部份不干擾反應(yīng)或在反應(yīng)條件下不發(fā)生反應(yīng))在一種合適的溶劑或稀釋劑，例如醚或四氫呋喃中，在例如0至25℃的溫度下進(jìn)行交叉偶聯(lián)反應(yīng)，而轉(zhuǎn)化成為通式Ⅲ中-Y-Z
具有(b)項含義的原料。如果-L·P部份確實干擾反應(yīng)或在反應(yīng)條件下本身發(fā)生反應(yīng)，則需要用帶上保護(hù)基的形式，反應(yīng)后再脫去保護(hù)基。
相似地，由通式ⅩⅤ中T表示CN的化合物，和一種試劑，例如Br·Zn·L·P或它們的帶有保護(hù)基的衍生物，可以制得通式Ⅷ中-Y-Z
具有(b)項含義的原料。
用類似的方法和式ⅩⅤ化合物，由在C(3)位上相應(yīng)的取代基前體或它們帶有保護(hù)基的衍生物或潛在的形式，反應(yīng)后再脫保護(hù)基或加工，可以制得通式Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ或Ⅻ中-Y-Z
具有(b)項含義，而T表示COORh或CN的原料。
當(dāng)需要通式Ⅳ的原料時，不是把原料吲哚-6-羧酸或吲唑-6-羧酸用相似于實驗程序(B)的程序轉(zhuǎn)化成酰胺，而是采用下列步驟(Ⅰ)，把可轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酯，例如通式RhOH的醇的酯;(Ⅱ)，按類似于上面敘述過的程序進(jìn)行操作;(Ⅲ)用相似于實驗程序(A)中的一種實驗操作，將酯分解得到通式Ⅳ的酸。
一般，其Rb是甲基的中間體化合物，可以由相應(yīng)的其Rb是氫的化合物，通過用，例如一種堿如氫化鈉、一種甲基化試劑如碘甲烷或硫酸二甲酯，和一種溶劑如N，N-二甲基甲酰胺，在0-25℃的溫度范圍，進(jìn)行烷基化而制得。
同樣，用標(biāo)準(zhǔn)的有機(jī)化學(xué)方法，可以把通式ⅩⅢ的中間體轉(zhuǎn)化成通式Ⅲ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ和Ⅻ的其它中間體。
一般，用相似于實驗程序(D)中所述的操作，用其中T表示COORh或CN的化合物Ⅶ作為烷基化試劑，可制得通式Ⅲ的原料酯類或通式Ⅷ的原料腈類。一般，也可以用相應(yīng)于實驗程序(B)和(C)中所述的一般實驗操作，用相應(yīng)的通式Ⅳ和Ⅴ中T表示COORh或CN的中間體，來制得通式Ⅲ的原料酯或通式Ⅷ的原料腈。
通式Ⅷ的腈可以由相應(yīng)的式Ⅰ中M是羧基的化合物，用例如異腈酸氯代磺酰酯和N，N-二甲基甲酰胺處理而制得。另外，式Ⅷ的氰基化合物也可以由相應(yīng)的式Ⅰ中M代表羧基的羧酸所衍生的伯酰胺，通過常規(guī)的脫水反應(yīng)而制得。
通式Ⅺ中-Y-Z
具有(a)項含義的中間體醇和胺，可通過相應(yīng)的式Ⅴ化合物和具有通式U·L·QH的試劑(其中QH可以帶上任意一種保護(hù)基)，用相似于實驗程序(C)中所述的操作，進(jìn)行烷基化反應(yīng)而制得。
另外，通式Ⅺ中Q是氧的中間體醇，可以通過相應(yīng)的通式Ⅸ的羧酸，例如乙硼烷、在四氫呋喃中，在室溫進(jìn)行選擇性還原而制得。
中間體Ⅻ可以由相應(yīng)的其中Q是氧的醇Ⅺ，通過適當(dāng)?shù)霓D(zhuǎn)化，例如和對甲苯磺酰氯、和甲磺酰氯、或者和三苯基膦和四氯化碳或四溴化碳，在合適的溶劑中進(jìn)行反應(yīng)而制得。
具有通式Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ和Ⅻ的大多數(shù)原料都是新化合物，提供它們作為化學(xué)中間體的應(yīng)用情況是本發(fā)明的進(jìn)一步的特色。
如前所述，式Ⅰ化合物具有白三烯拮抗性。因此，它們對于被稱為白三烯類的花生四烯酸代謝產(chǎn)物，如C4，D4和/或E4的一種或幾種作用中的至少一種，具有拮抗作用，這些白三烯類化合物已知是強(qiáng)有力的致痙物(特別在肺部)，它們增加血管的滲透性并已肯定和氣喘及炎癥的發(fā)病機(jī)理有關(guān)，(參看J.L.Marx，Science，1982年，215卷，1380-1383頁)也和內(nèi)毒素休克(參看J.A.Cook，等，J.Pharma.Col.Exp.Ther.，1985年235卷470頁)和外傷性休克(參看C.Denzlinger，等，Science，1985年，230卷，330頁)有關(guān)。因此，式Ⅰ化合物在那些與白三烯類有關(guān)的疾病的治療中，通過對白三烯類的拮抗作用而有用處。這類疾病包括，例如過敏性肺功能失調(diào)、如氣喘、干草熱、過敏性鼻炎，以及一些炎癥如支氣管炎、異位和特應(yīng)性的濕疹、牛皮癬和血管痙攣性心血管疾病、內(nèi)毒素休克和外傷性休克等。
式Ⅰ化合物是有力的白三烯拮抗劑，在需要這種拮抗活性的場合都是有用處的。例如，式Ⅰ化合物作為藥理標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，對于一些新的疾病模型的發(fā)展和標(biāo)準(zhǔn)化，以及測定用于發(fā)展新的、為治療這類與白三烯類有關(guān)的疾病的藥劑方面，是有價值的。
當(dāng)用于治療一種或多種上述疾病時，式Ⅰ化合物一般是以一種合適的藥物組合物來給藥的，這種組合物的配方包含上面定義的式Ⅰ化合物以及可作藥用的稀釋劑或載體，并可適應(yīng)所選擇的具體給藥途徑。提供這些配方是本發(fā)明的進(jìn)一步的特色。它們可以應(yīng)用常規(guī)的操作和賦形劑、粘合劑制得，并可制成不同新型。例如，它們可制成供口服的片劑、膠囊、溶液或懸浮液;供直腸給藥的栓劑;供靜脈內(nèi)或肌內(nèi)注射或輸液用的無菌溶液或懸浮液，供吸入給藥用的氣霧劑或噴霧劑溶液或懸浮液;以及和可作藥用的惰性固體稀釋劑如乳糖等一起制成的、供注氣法給藥的粉劑。
口服時，可方便地服用含有多至250毫克式Ⅰ化合物(典型的是5至100毫克)的片劑或膠囊。相似地，靜脈或肌內(nèi)注射時或輸液時，可方便地使用含有多至10%(W/W)(典型的是0.05至5%W/W)式Ⅰ化合物的無菌溶液或懸浮液。
服用的式Ⅰ化合物的劑量，當(dāng)然將按照本專業(yè)眾所每知的原理、考慮給藥途徑、病情的輕重、被治療的患者的年齡和大小等因素，作適當(dāng)?shù)恼{(diào)節(jié)。不過，一般而言，對于溫血動物(如人類)、應(yīng)眼用的式Ⅰ化合物的劑量范圍，在例如，0.05至25毫克/公斤體重之間(通常是0.5-10毫克/公斤體重)。
式Ⅰ化合物的白三烯拮抗性質(zhì)，可用標(biāo)準(zhǔn)實驗來證實。例如，按Krell描述的方法(參見J.Pharmacol.EXP.Ther.，1979年，211卷，第436頁)制得的標(biāo)準(zhǔn)的豚鼠氣管活組織條，在體外加以證實。按這種實驗操作，可將氣管組織條分成八組，四組用作時間/賦形劑(二甲亞砜)的對照組，另外四組每組對一種試驗化合物進(jìn)行試驗。把所有這些活組織條暴露于8×10-9M濃度的白三烯E4(LTE4)，平衡50分鐘后，記錄活組織的反應(yīng)。LTE4的這一8×10-9M濃度產(chǎn)生的收縮約相當(dāng)于這活組織中主縮肌最大收縮的70-80%。用40-45分鐘洗去LTE4，然后重復(fù)上述操作兩次以保證用LTE4時反應(yīng)的可重現(xiàn)性。用同樣的實驗程序但用白三烯C4(LTC4)或白三烯D4(LTD4)取代LTE4，也用8×10-9M濃度，進(jìn)行試驗。
一當(dāng)肯定了活組織的重觀性，就可在40-45分鐘的洗滌操作之后，把試驗化合物加到四個浴中，用試驗的化合物或賦形劑處理10分鐘后，再加入8×109M濃度的LTE4、LTD4或LTC4并記錄活組織的反應(yīng)。按照下列公式，對每一個活組織計算試驗化合物的抑制百分?jǐn)?shù)或賦形劑對照組變化的百分?jǐn)?shù)抑制%＝100×(原先反應(yīng)出的肌肉緊張增加的毫克數(shù)減去存在試驗化合物時肌肉緊張增加的毫克數(shù))÷原先反應(yīng)出的肌肉緊張的毫克數(shù)，計算賦形劑對照組和試驗化合物的平均變化百分?jǐn)?shù)，并用Student氏處理未成對數(shù)據(jù)的t-試驗來估價二者的有意義的差別。暴露于試驗化合物的活組織經(jīng)45分鐘洗滌后可重新試驗它對于LTE4、LTD4或LTC4的反應(yīng)。如果活組織的反應(yīng)等于原先暴露于試驗化合物時的反應(yīng)，則需進(jìn)行另外的研究。如果通過洗滌操作之后反應(yīng)性沒有恢復(fù)，則應(yīng)棄去這種活組織。在所有上述測定中，都存在有濃度為5×10-6M的環(huán)氧合酶抑制劑消炎痛。
一般，被試驗的式Ⅰ化合物在上述試驗中，當(dāng)濃度為10-5M或更低時，證實對LTC4、LTD4和/或LTE4具有統(tǒng)計學(xué)上有意義的拮抗活性。
作為白三烯拮抗劑的這些化合物，對于非特異性平滑肌抑制作用的選擇性，可通過非特異性的致痙物氯化鋇在1.5×10-3M濃度，也在5×10-6M的消炎痛存在的條件下，進(jìn)行上述體外試驗操作而得到顯示。
作為白三烯拮抗劑的活性，也可在實驗動物體內(nèi)被證實。例如在常規(guī)的豚鼠氣霧劑試驗中，在對豚鼠噴射白三烯LTD4(開始用3毫升濃度為30微克/毫升的溶液)以前，事先給它服用試驗化合物(一般在噴霧前15分鐘至1小時之間)，記錄試驗化合物對白三烯引發(fā)的呼吸圖形的變化(例如呼吸困難發(fā)作)平均時間的影響，并和未服藥的、對照組的豚鼠比較。一般，試驗的式Ⅰ化合物無論是口服、靜脈注射或吸入，在服藥劑量約100毫克/公斤體重或更少時，都使白三烯引發(fā)的呼吸變化的發(fā)作時間明顯增加，同時，在服用最小有效劑量數(shù)倍的式Ⅰ化合物時，也沒有發(fā)現(xiàn)不良的副作用。例如，實施例8的化合物在口服劑量為2毫摩爾/公斤體重時是有效的，但口服30毫摩爾/公斤體重后，也未顯示任何中毒癥狀。
現(xiàn)在將用下面的非限制性的實例，來對本發(fā)明加以闡明。除非特別指明，在以下陳述中(Ⅰ)溫度是攝氏度數(shù)(C);操作在室溫進(jìn)行，即是指18-25°的溫度;
(Ⅱ)溶劑的蒸發(fā)是在減壓下(600-4000帕斯卡;4.5-30mm汞柱)，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器進(jìn)行，浴溫不超過60°;
(Ⅲ)快速柱層析是用Merck硅膠(Art 9385型)進(jìn)行的，一般柱層析是用Merck硅膠60(Art 7734型)進(jìn)行的;〔這些硅膠可由西德Darmstadt E.Merck公司買到〕;薄板層析(TLC)是在Analtech 0.25mm硅膠GHLF板上(Art 21521型)進(jìn)行的，是美國Newark，DE的Analtech公司的產(chǎn)品。
(Ⅳ)一般，反應(yīng)過程用TLC跟蹤，給出的反應(yīng)時間僅供例證之用。
(Ⅴ)熔點未經(jīng)校正，(d)是指分解;給出的熔點數(shù)據(jù)是所描述的方法制備出來的物質(zhì)的熔點;同質(zhì)異晶現(xiàn)象可能使某些制品析離時具有不同的熔點;
(Ⅵ)所有的最終產(chǎn)物經(jīng)TLC證實基本是純凈的，并且有滿意的核磁共振(NMR)數(shù)據(jù)和微量之素分析數(shù)據(jù);
(Ⅶ)給出的產(chǎn)率僅供例證之用。
(Ⅷ)當(dāng)給出NMR數(shù)據(jù)時，它是用δ標(biāo)度表示大多數(shù)有特征性的質(zhì)子，以相對于作為內(nèi)標(biāo)的四甲基硅(TMS)的百萬分之幾(P.P.m)表示，測定所用的是80兆周或250兆周核磁共振儀，用CDCl3、DMSO-d6、或CD3OD作溶劑，用通常描述信號形狀的縮寫，例如，S指單峰，d指二重峰;m指多重峰，br指展寬的峰等等;此外Ar表示芳香基團(tuán)或它的訊號，(Ⅸ)減壓時的壓力標(biāo)度是用帕斯卡(Pa)表示的絕對壓力;其它壓力是指用巴表示的表壓。
(Ⅹ)化學(xué)符號具有它們通常的意義，也用下面的縮寫V(體積)，W(重量);mp(熔點)，l(升)，ml(毫升)，g(克)，mg(毫克)(Ⅺ)溶劑比用體積體積(V/V)來表示。
此外，indole吲哚，isomer異構(gòu)體實施例14-〔6-(N-環(huán)戊基甲基氨基甲?；?-3-〔2-(N-甲基氨基甲?；一?吲哚-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸在加壓釜中把4-〔6-(N-環(huán)戊基甲基氨基甲?；?-3-(2-甲氧羰基乙基)吲哚-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸(0.3克)和4-(二甲氨基)吡啶(0.07克)形成的混合物和冷凝的甲胺(75毫升)化合。把混合物攪拌24小時。蒸去胺，殘余物溶于水并用10%(V/V)的鹽酸酸化。過濾收集形成的沉淀，用水洗，即得到標(biāo)題化合物(0.26克，89%)，為白色粉狀物;熔點274-275°。
分析計算C28H33N3O5.0.1H2OC，68.13;H，7.15;N，8.51實驗值C，67.83;H，6.75;N，8.46所用的原料制法如下(a)把4-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(4.46克)在N，N-二甲基甲酰胺(23毫升)中形成的溶液用N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛(8.18克)處理，并在130℃加熱2小時。蒸去溶劑、殘余物加醚研磨即得到E-〔4-〔2-(二甲氨基)乙烯基〕-3-硝基苯甲酸〕甲酯(5.58克，98%)，為一紅色粉末狀物質(zhì);
NMR(80MHz，CDCl3)2.98[s，6H，N(CH3)2]，5.90(d，1H，CHN)，7.14(d，1H，CHCHN)，7.45(d，1H，H5-Ar)，7.90(dd，1H，H6-Ar)，8.47(d，1H，H2-Ar).
(b)E-〔4-〔2-(二甲氨基)乙烯基〕-3-硝基苯甲酸〕甲酯(5.58克)在四氫呋喃(100毫升)中形成的溶液，在10%(W/W)鈀炭催化劑(1.1克)存在下于3.45巴壓力下氫化35分鐘。通過硅藻土過濾除去催化劑，蒸發(fā)濾液。殘余物溶于乙酸乙酯，并把得到的溶液逐次用10%(V/V)鹽酸、水、鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)，蒸發(fā)后得到吲哚-6-羧酸甲酯。(3.32克，85%)，為一白色固體;
NMR(80MHz，CDCl3)3.92(s，3H，OCH3)，6.57(m，1H，H3-indole)，7.32(t，1H，H2-indole)，7.10(d，1H，H4-indole)，7.87(dd，1H，H5-indole)，8.16(broad s，1H，H7-indole).
(c)吲哚-6-羧酸甲酯(11.0克)在四氫呋喃(150毫升)、甲醇(150毫升)和水(63毫升)混合物中形成的溶液用氫氧化鋰一水合物(15.8克)處理。混合物在60℃攪拌6小時，然后濃縮除去有機(jī)溶劑。殘余物溶于水，形成的溶液用50%(V/V)鹽酸酸化。過濾收集形成的沉淀、干燥，得吲哚-6-羧酸(9.6克95%)褐色粉末;熔點253-254℃;
NMR(80MHz;CDCl3)6.51(m，1H，H3-indole)，8.04(m，1H，H7-indole)，11.43(broad s，1H，NH)，12.42(broad s，1H，OH).
(d)把吲哚-6-羧酸(9.41克)和1，1′-羰基二咪唑(10.6克)在二氯甲烷中的溶液在氮氣下回流加熱30分鐘。溶液冷卻后用環(huán)戊基甲胺(7.0克)處理。將反應(yīng)混合物加熱回流30分鐘，得到的溶液用二氯甲烷稀釋，然后用10%(V/V)鹽酸，20%(W/V)氫氧化鈉水溶液，鹽水逐次洗滌，干燥(MgSO4)蒸發(fā)，得6-(N-環(huán)戊基甲基氨基甲酰基)吲哚(14.4克，91%)象牙色粉末，熔點148-150℃;
NMR(80MHz，DMSO-d6)3.19(dd，2H，CH2NH)，6.46(br d，1H，H3-indole)，7.91(d，1H，H7-indole)，8.29(t，1H，CH2NH).
(e)N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(20毫升)在氮氣下冷卻到0℃，并小心地用三氯氧磷(6.6毫升)處理。溶液在0℃攪拌15分鐘，溫?zé)岬绞覝?，再?-(N-環(huán)戊基甲基氨基甲?；?吲哚(14.3克)在DMF(100毫升)中的溶液處理。把黃色混合物攪拌2小時然后加入冰和20%(V/V)的氫氧化鈉水溶液。使溶液的pH值為14。把混合物加熱回流5分鐘，冷卻，過濾收集形成的沉淀，用醚研制，即得6-(N-環(huán)戊基甲基氨基甲?；?-3-甲?；胚?9.6克，60%)褐色粉末;熔點224-225℃(f)在氮氣保護(hù)下，把6-(N-環(huán)戊基甲基氨基甲?；?-3-甲?；胚?0.92克)，4-溴甲基-3-甲氧基苯甲酸叔丁酯(1.2克)和碳酸鉀(0.7克)在N，N-二甲基甲酰胺(17毫升)中形成的反應(yīng)混合物攪拌48小時。加水，即形成沉淀，過濾收集、干燥后得4-〔6-(N-環(huán)戊基甲基氨基甲?；?-3-甲?；胚?1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸叔丁酯(1.2克，71%)，為一象牙色粉末;熔點134-135°。
(g)把4-〔6-(N-環(huán)戊基甲基氨基甲酰基)-3-甲?；胚?1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸叔丁酯(1.2克)和三苯基亞膦基醋酸甲酯(1.8克)在二氧六環(huán)(12毫升)中形成的溶液加熱回流48小時。蒸去溶劑，得到的殘余物用快速硅膠(600毫升)柱層析提純，用3∶7的乙酸乙酯∶己烷洗脫，即得到4-〔6-(N-環(huán)戊基甲基氨基甲酰基)-3-(2-甲氧羰乙烯基)吲哚-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸叔丁酯(1.1克，84%)，為一黃色固體;熔點163-164°。
(h)4-〔6-(N-環(huán)戊基甲基氨基甲?；?-3-(2-甲氧羰基乙烯基)吲哚-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸叔丁酯(1.11克)在甲醇(10毫升)中形成的溶液，用10%(W/W)鈀炭(0.28克)處理，在3.45巴氫氣壓力下?lián)u蕩24小時，通過硅藻土過濾除去催化劑，濾液蒸發(fā)，得4-〔6-(N-環(huán)戊基甲基氨基甲?；?-3-(2-甲氧羰基乙基)吲哚-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸叔丁酯(1.04克，94%)，為一灰色沫狀物，熔點58-60°。
(i)4-〔6-(N-環(huán)戊基甲基氨基甲?；?-3-(2-甲氧羰基乙基)吲哚-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸叔丁酯(1.04克)在二氧六環(huán)(6毫升)中形成的溶液，用三乙胺(0.65毫升)和三氟甲烷磺酸三甲基硅基酯(0.8毫升)處理。溶液攪拌24小時后用水稀釋，得一粘稠油狀物。傾去液體后把油狀物逐次用水和己烷研制。得到的固體由乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，即得4-〔6-(N-環(huán)戊基甲基氨基甲?；?-3-(2-甲氧羰基乙基)吲哚-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸(0.3克，32%)，為一象牙色粉末;熔點181-182°。
在步驟(f)中所用的溴代酯原料可按下法制備(j)3-甲氧基-4-甲基苯甲酸(10.0克)，濃硫酸(1毫升)，冷凝的異丁烯(200毫升)在二氯甲烷(200毫升)中形成的溶液在加壓釜中攪拌16小時，打開壓力釜排放掉未反應(yīng)的異丁烯，殘余的液體傾入10%(W/V)氫氧化鈉溶液(150毫升)中，用乙酸乙酯提取兩次。會合的提取液用鹽水洗，干燥(MgSO4)，然后蒸發(fā)，殘余物用快速硅膠(700毫升)柱層析提純，用1∶9的乙酸乙酯∶己烷洗脫，即得3-甲氧基-4-甲基苯甲酸叔丁酯(9.1克，70%)，為無色油狀物;NMR(80MHz，CDCl3)1.6[s，9H，C(CH3)3]，2.27(s，3H，CH3)，3.86(s，3H，OCH3)，7.11(d，1H)，7.49(m，2H).
(k)3-甲氧基-4-甲基苯甲酸叔丁酯(8.92克)，N-溴代丁二酰亞胺(8.57克)，過氧化苯甲酰(0.1克)在四氯化碳(150毫升)中形成的懸浮液被加熱回流，并用太陽燈照射1小時。冷至室溫后將懸浮液過濾，并將濾液蒸發(fā)，殘余物用快速硅膠(700毫升)柱層析提純，用5∶95的乙酸乙酯∶己烷洗脫，即得4-溴甲基-3-甲氧基苯甲酸叔丁酯(11.52克，95%)，為一淡黃色油狀物;
NMR(80MHz，CDCl3)1.5[s，9H，C(CH3)3]，3.9(s，3H，OCH3)，4.5(s，2H，CH2Br)，7.15(d，1H)，7.4(m，2H).
實施例2N-〔4-〔6-(N-環(huán)戊基甲基氨基甲?；?-3-〔2-(N-甲基氨基甲?；?乙基〕吲哚-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲?！?2-甲基苯磺酰胺把4-〔6-(N-環(huán)戊基甲基氨基甲酰基)-3-〔2-(N-甲基氨基甲酰基)乙基〕吲哚-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸(0.25克)(制備方法如實施例1中所述)，4-(二甲氨基)吡啶(0.07克)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基羰二亞胺鹽酸鹽(0.12克)和鄰-甲苯磺酰胺(0.09克)在二氯甲烷(30毫升)中形成的溶液，在氮氣保護(hù)下攪拌24小時?；旌衔镉枚燃淄橄♂專鸫斡?0%(V/V)鹽酸，水和鹽水洗滌，然后蒸發(fā)。得到的象牙色固體用快速硅膠(10毫升)柱層析，用1∶9的甲醇氯仿洗脫，即得到標(biāo)題化合物(0.06克，17%)，為一象牙色粉狀物;熔點211-212°。
分析計算C35H40N4O6S.0.1 H2OC，65.02;H，6.27;N，8.66實驗值C，64.73;H，6.29;N，8.66實施例34-〔3-(2-氰乙烯基)-6-(N-環(huán)戊基甲基氨基甲?；?吲哚-1-基-甲基〕-3-甲氧基苯甲酸叔丁酯用和實施例1中的步驟(g)相似的實驗程序，但用氰基亞甲基三苯基膦代替三苯基亞膦基醋酸甲酯，即可制得標(biāo)題化合物，為一黃色固體(78%);部份NMR數(shù)據(jù)
NMR(80MHz，CDCl3)3.41(dd，2H，CH2N)，3.93(s，2.1H，OCH3，E-isomer)，3.97(s，0.9H，OCH3，Z-isomer)，5.20(d，0.3H，CHCN，Z-isomer)，5.38(s，1.4H，ArCH2，E-isomer)，5.44(s，0.6H，ArCH2，Z-isomer)，5.74(d，0.7H，CHCN，E-isomer)，6.19(broad，1H，NH).
實施例44-〔3-(2-氰乙烯基)-6-(N-環(huán)戊基甲基氨基甲?；?吲哚-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸用和實施例1中的步驟(i)相似的實驗程序，但用實施例3制得的化合物作原料，即得到標(biāo)題化合物，為一白色粉狀物(87%);熔點277-279°。
分析計算C27H27N3O4C，70.88;H，5.95;N，9.18實驗值C，70.68;H，6.02;N，9.08實施例5N-〔4-〔3-(2-氰乙烯基)-6-(N-環(huán)戊基甲基氨基甲?；?吲哚-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲?；?2-甲基苯磺酰胺用和實施例2相似的實驗程序，但是用實施例4制得的化合物為原料，即得標(biāo)題化合物，為一白色固體(79%)，熔點174-176°(分解)。
分析計算C34H34N4O5S.0.5H2OC，65.89;H，5.69;N.9.04實驗值C，65.62;H，5.63;N，9.00
實施例6N-〔4-〔6-(N-環(huán)戊基甲基氨基甲?；?-3-〔2-嗎啉基羰基)乙基〕吲哚-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酰基〕苯磺酰胺用和實施例2相似的實驗程序，但是用4-〔6-(N-環(huán)戊基甲基氨基甲酰基)-3-〔2-(嗎啉基羰基)乙基〕吲哚-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸和苯磺酰胺作原料，即得標(biāo)題化合物，為一白色固體(69%);熔點244-245°。
分析計算C37H42N4O7SC，64.70;H，6.16;N，8.16實驗值C，64.65;H，6.18;N，7.96用作原料的吲哚可按下法制備把4-〔6-(N-環(huán)戊基甲基氨基甲?；?-3-(2-甲氧羰基乙基)吲哚-1-基甲基)〕-3-甲氧基苯甲酸(0.68克)(按實例1中步驟(a)至步驟(i)的實驗程序制備)和4-(二甲氨基)吡啶(0.17克)在嗎啉(4毫升)中形成的溶液在氮氣保護(hù)下在80℃加熱48小時。反應(yīng)物用水稀釋后用10%(V/V)鹽酸酸化，過濾收集生成的沉淀，用水洗。產(chǎn)物由乙酸乙酯重結(jié)晶提純后，得4-〔6-(N-環(huán)戊基甲基氨基甲酰基)-3-〔2-(嗎啉基羰基)乙基〕吲哚-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸，為一白色粉末狀物。(0.31克，41%);部份NMR數(shù)據(jù)
NMR(80MHz，CDCl3)1.2-1.8(m，9H，cyclopentyl)，2.70(dd，2H，CH2NH)，3.15(t，2H，COCH2)，3.2-3.7(m，8H，morpholino)，3.92(s，3H，OCH3)，5.35(s，2H，ArCH2)，6.58(t，1H，NH)，7.17(d，1H)，7.9(s，1H，H7·indole).
實施例7N-〔4-〔6-(N-環(huán)戊基甲基氨基甲?；?-3-〔2-(嗎啉基羰基)乙基〕吲哚-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲?；?2-甲基苯磺酰胺用相似于實施例2所述的實驗程序，但是用4-〔6-(N-環(huán)戊基甲基氨基甲?；?-3-〔2-(嗎啉基羰基)乙基〕吲哚-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸作原料，后者的制法如實施例6所述，即得標(biāo)題化合物，為一白色粉末狀物，(28%);熔點159-161°。
分析計算C38H44N4SO7C，65.12;H，6.33;N，7.99實驗值C，64.75;H，6.34;N，7.88實施例8N-〔4-〔6-(N-環(huán)戊基甲基氨基甲?；?-3-〔2-四氫吡咯基羰基)乙基〕吲哚-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲?；?2-甲基苯磺酰胺用相似于實施例2所述的實驗程序，但是用4-〔6-(N-環(huán)戊基甲基氨基甲酰基)3-〔2-四氫吡咯基羰基)乙基〕吲哚-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸作原料，即得標(biāo)題化合物，為一白色粉末狀物，(48%);熔點190-191°。
分析計算C38H44N4SO6C，66.64;H，6.48;N，8.18實驗值C，66.44;H，6.46;N，8.02用作原料的吲哚可按下法制備把4-〔6-(N-環(huán)戊基甲基氨基甲?；?-3-(2-甲氧羰基乙基)吲哚-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸(0.84克)(按照實施例1中步驟(a)至步驟(i)所述的實驗程序制備)和4-(二甲氨基)吡啶(0.21克)在四氫吡咯(5毫升)中形成的溶液在氮氣保護(hù)下在80℃加熱48小時。反應(yīng)物用水稀釋、用10%(V/V)鹽酸酸化。過濾收集生成的沉淀，用水洗，即得4-〔6-(N-環(huán)戊基甲基氨基甲酰基)-3-〔2-(四氫吡咯基羰基)乙基〕吲哚-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸，為一白色粉末狀物(0.77克，85%);部份NMR數(shù)據(jù)NMR(80MHz，DMSO-d6)1.1-2.0(m，12H)，2.1(m，1H，NHCH2CH)，3.9(s，3H，OCH3)，6.7(d，1H，Ar)，7.3(s，1H，H2-indole)，8.3(t，1H，NH).
實施例9N-〔4-〔6-(N-環(huán)戊基甲基氨基甲?；?-3-〔2-(N，N-二甲基氨基甲?；?丙基〕吲哚-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲?；?2-甲基苯磺酰胺用相似于實施例2所述的實驗程序，但是用4-〔6-(N-環(huán)戊基甲基氨基甲?；?-3-〔2-(N，N-二甲基氨基甲?；?丙基〕吲哚-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸作為原料，即得標(biāo)題化合物，為一黃色粉末狀物質(zhì)(56%);熔點140-143°。
分析計算C37H44N4O6S.0.5H2OC，65.18;H，6.65;N，8.21實驗值C，65.15;H，6.65;N，8.11所用的原料可按下法制備(a)把4-〔6-(N-環(huán)戊基甲基氨基甲酰基)-3-甲?；胚?1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸叔丁酯(參見實施例1步驟(f))(2.8克)，(乙氧羰基亞乙基)三苯基膦(4.6克)在二氧六環(huán)(29毫升)中形成的溶液加熱回流18小時。蒸去溶劑。殘余物用快速硅膠(192毫升)柱層析提純，用1∶4的乙酸乙酯∶己烷洗脫，即得4-〔6-(N-環(huán)戊基甲基氨基甲?；?-3-(2-乙氧羰基-1-丙烯基)吲哚-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸叔丁酯(3.3克，100%)，為一淡黃色固體，熔點118-120°。
NMR(80MHz，CDCl3)2.15(d，3H，CCH3)，3.40(dd，2H，NHCH2)，5.42(s，2H，NCH2)，6.22(br t，1H，NH)，6.78(d，1H，Ar).
(b)把4-〔6-(N-環(huán)戊基甲基氨基甲?；?-3-(2-乙氧羰基亞丙基-1-基)吲哚-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸叔丁酯(3.3克)在甲醇(30毫升)中形成的溶液用10%(W/W)鈀炭(0.8克)處理，在3.45巴的氫氣壓力下振蕩18小時，通過硅藻土過濾除去催化劑，濾液蒸發(fā)即得4-〔6-(N-環(huán)戊基甲基氨基甲?；?-3-(2-乙氧羰基丙基)吲哚-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸特丁酯(3.3克，100%)，為一無色油狀物;
部份NMR(80MHz，CDCl3)3.40(t，2H，NHCH2)，3.94(s，3H，OCH3)，4.10(q，2H，OCH2)，5.33(s，2H，NCH2)，6.14(br t，1H，NH)，6.63(d，1H，Ar)，7.04(s，1H，H2-indole)，7.85(br s，1H，H7-indole).
(c)將4-〔6-(N-環(huán)戊基甲基氨基甲?；?-3-(2-乙氧羰基丙基)吲哚-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸叔丁酯(0.75克)在四氫呋喃(3.5毫升)、甲醇(3.5毫升)和水(1.3毫升)的混合物中形成的溶液用氫氧化鋰一水合物(0.33克)處理，反應(yīng)混合物在30℃攪拌6小時，然后濃縮以除去有機(jī)溶劑。殘余物溶于水，溶液用10%(V/V)鹽酸酸化。過濾收集形成的沉淀，干燥，即得4-〔6-(N-環(huán)戊基甲基氨基甲?；?-3-(2-羧丙基)吲哚-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸叔丁酯(0.68克，95%)，為一白色粉末狀物質(zhì);熔點195-197°;部份“NMR數(shù)據(jù)”NMR(80MHz，CDCl3)2.55-3.24(m，3H，CH2CHCH3)，3.38(t，2H，NHCH2)，3.91(s，3H，OCH3)，5.24(s，2H，NCH2)，6.17(br t，1H，NH)，6.61(d，1H，Ar)，7.04(s，1H，H2-indole)，7.85(br s，1H，H7-indole).
(d)在氮氣保護(hù)下，把4-〔6-(N-環(huán)戊基甲基氨基甲酰基)-3-(2-羧丙基)吲哚-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸叔丁酯(0.96克)和1，1′-羰基二咪唑(0.42克)在二氯甲烷(9毫升)中形成的溶液加熱回流1小時。然后在氮氣保護(hù)下把反應(yīng)液轉(zhuǎn)移到含有冷凝的二甲胺(60毫升)的加壓釜中，封閉壓力釜后將混合物在60°加熱90小時。蒸發(fā)除去胺，殘余物加水稀釋，用50%(V/V)鹽酸酸化，然后用二氯甲烷提取。有機(jī)提取液用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)。殘余物用快速硅膠(160毫升)柱層析提純，用1∶9的甲醇∶氯仿洗脫，即得4-〔6-(N-環(huán)戊基甲基氨基甲?；?-3-〔2-(N，N-二甲基氨基甲?；?丙基〕吲哚-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸叔丁酯(0.53克，53%)，為一白色結(jié)晶泡沫狀物;熔點73-75°;
部份NMR(250MHz;CDCl3)1.18(d，3H，CHCH3)，1.56(s，9H，C(CH3)3)，2.07-2.28(m，1H，CH3CH)，2.75(s，3H，NCH3)，2.83(s，3H，NCH3)，2.96-3.21(m，2H，CH2CHCH3)，3.40(dd，2H，NHCH2)，6.17(br t，1H，NH)，6.60(d，1H，Ar)，7.06(s，1H，H2-indole)，7.86(br s，1H，H7-indole).
(e)將4-〔6-(N-環(huán)戊基甲基氨基甲酰基)-3-〔2-(N，N-二甲基氨基甲?；?-丙基〕吲哚-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸叔丁酯(0.53克)在二氧六環(huán)(3毫升)中形成的溶液用三乙胺(0.31毫升)和三氟甲烷磺酸三甲基硅基酯(0.38毫升)處理。溶液在氮氣保護(hù)下加熱回流30分鐘。冷卻后用水稀釋，過濾收集形成的沉淀，放在真空保干器中干燥，即得4-〔6-(N-環(huán)戊基甲基氨基甲?；?-3-〔2-(N，N-二甲基氨基甲?；?丙基〕吲哚-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸(0.33克，66%)為一黃色粉末狀物;熔點120-122°;
部份NMR(250MHz，DMSO-d6)1.04(d，3H，CHCH3)，2.07-2.24(m，1H，CH3CH)，2.71(s，3H，NCH3)，2.80(s，3H，NCH3)，3.93(s，3H，OCH3)，5.42(s，2H，NCH2)，6.58(d，1H，Ar)，7.30(s，1H，H2-indole)，7.40(d，1H，H5-indole)，7.90(br s，1H，H7-indole)，8.33(br t，1H，NH).
實施例104-〔6-(N-環(huán)戊基甲基氨基甲酰基)-3-(二甲基氨基甲酰氧甲基)吲唑-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸用相似于實施例9步驟(c)中所述的酯水解操作程序，但是用4-〔6-(N-環(huán)戊基甲基氨基甲?；?-3-(二甲基氨基甲酰氧甲基)吲唑-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯作原料，即得標(biāo)題化合物，為一固體。
用作原料的吲唑可按下法制備(a)在15分鐘內(nèi)，維持溫度在-15℃，往三氟化硼醚合物(18毫升)在氯仿(450毫升，用Al2O3處理過)中形成的溶液中加入3-氨基-4-甲基苯甲酸(15.1克)在四氫呋喃(150毫升)中形成的溶液。然后把得到的反應(yīng)混合物再攪拌另外5分鐘，往這個反應(yīng)混合物中加入亞硝酸叔丁酯(14毫升)并把反應(yīng)物溫?zé)岬?℃，攪拌1小時后，加入醋酸鉀(49克)和18-冠醚-6(2.65克)。然后把反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝夭嚢?2小時。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)濃縮，并加入3∶7的丙酮∶乙酸乙酯(500毫升)和1N鹽酸(150毫升)。攪拌2小時后往反應(yīng)混合物中加入鹽水(150毫升)并過濾。濾出的水溶液用3∶7的丙酮∶乙酸乙酯(2×100毫升)提取，會合的提取液干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。得到的殘余物溶解于熱醋酸(250毫升)中并依次加入250毫升用氯化氫飽和的乙醚溶液和250毫升乙醚，冷至室溫后濾出沉淀并用3∶7的丙酮∶乙酸乙酯(500毫升)和鹽水(100毫升)處理1小時。分相后，水層用乙酸乙酯(100毫升)提取，會合的有機(jī)提取液用鹽水洗滌、干燥(MgSO4)，蒸去溶劑即得6-羧酸吲唑，為一棕色固體(9.8克，57%)，熔點＞250°。
(b)往6-羧基吲唑(4.0克)在醋酸(140毫升)中形成的溶液中加入溴(1.53毫升)，并把混合物在暗處攪拌24小時，加入飽和的亞硫酸氫鈉溶液(50毫升)和鹽水(100毫升)后，用乙酸乙酯提取反應(yīng)混合物。有機(jī)層用鹽水洗滌、干燥(MgSO4)蒸發(fā)，得到的固體磨成粉狀后在真空保干器中干燥，即得到3-溴-6-羧基吲唑，為一淡棕色固體(5.88克，99%)，熔點＞250°(c)把4-二甲胺基吡啶(5.10克)加到3-溴-6-羧基吲唑(5.84克)、環(huán)戊基甲基胺(3.48毫升)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基羰二亞胺鹽酸鹽(3.25克)、二氯甲烷(120毫升)和二甲基甲酰胺(40毫升)形成的混合物中。攪拌48小時后，把反應(yīng)混合物加到450毫升乙酸乙酯中;依次用1N鹽酸、0.5M碳酸鈉和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)、蒸發(fā)。殘余物用175克硅膠進(jìn)行快速柱層析，逐次用二氯甲烷(350毫升)15∶85的乙酸乙酯∶二氯甲烷(350毫升)和1∶3的乙酸乙酯∶二氯甲烷進(jìn)行洗脫，即得3-溴-6-(N-環(huán)戊基甲基氨基甲?；?吲唑，為一淡紅色固體(5.6克，72%)，熔點119-125°。
(d)用石油醚洗滌60%的氫化鈉分散體(13毫克)，然后加入二甲基甲酰胺(0.75毫升)。將此混合物冷卻到0°，加入3-溴-6-(N-環(huán)戊基甲基氨基甲?；?吲唑(107毫克)在二甲基甲酰胺(0.75毫升)中形成的溶液。攪拌30分鐘后，加入4-溴甲基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(95毫克)。在0°攪拌15分鐘后，將混合物溫?zé)岬绞覝兀瑪嚢?.5小時后，加入乙酸乙酯(40毫升)。溶液依次用鹽水、水、鹽水洗滌、干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘余物用10克硅膠進(jìn)行快速柱層析，用5∶95乙酸乙酯∶二氯甲烷進(jìn)行洗脫即得4-〔3-溴-6-(N-環(huán)戊基甲基氨基甲酰基)吲唑-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯，為一白色固體(136毫克，82%)，熔點161.0-162.5°;
分析計算C24H27BrN3O4C，57.49;H，5.42;N，8.38實驗值C，57.53;H，5.29;N，8.28(e)在0℃，往溴化鋅(6.75克)(在67帕斯卡真空條件下于180°干燥2小時)在四氫呋喃(90毫升)的溶液中加入1M的乙烯基溴化鎂(25毫升)的醚溶液。反應(yīng)物在室溫攪拌15分鐘，然后往其中加入二氯〔1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵〕鈀(Ⅱ)(183毫克)，將反應(yīng)物在45°加熱120小時。在攪拌加熱48小時和84小時的時候，加入另外兩批鈀試劑(每次加183毫克)。將反應(yīng)混合物冷卻到0℃，加入1N鹽酸(50毫升)和乙酸乙酯(250毫升)，攪拌15分鐘后，通過硅藻土過濾反應(yīng)液并用乙酸乙酯洗濾餅。有機(jī)層用水和鹽水洗滌、干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘余物用200克硅膠進(jìn)行快速柱層析，逐次用二氯甲烷(800毫升、2.5∶97.5的乙酸乙酯∶二氯甲烷(500毫升)以及5∶95的乙酸乙酯∶二氯甲烷洗脫，得一固體，由二氯甲烷和石油醚中重結(jié)晶后，即給出4-〔6-(N-環(huán)戊基甲基氨基甲酰基)-3-乙烯基吲唑-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯。為一無色固體(944毫克，42%)，熔點138-140°，重新固化后再測熔點時，在168.0-170.0°融化;質(zhì)譜(化學(xué)電離)448(M+H)(f)在-78℃，把4-〔6-(N-環(huán)戊基甲基氨基甲酰基)-3-乙烯基吲唑-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯在1∶1的二氯甲烷∶甲醇(30毫升)中形成的溶液進(jìn)行臭氧化25分鐘。往反應(yīng)液中通入氧氣5分鐘以排除過量的臭氧，加入硼氫化鈉(100毫克)，使反應(yīng)物溫?zé)岬绞覝?。攪?小時后，冷卻到0℃，用1N鹽酸淬滅反應(yīng)，并用乙酸乙酯(100毫升)提取，有機(jī)層逐次用1N鹽酸、鹽水、水洗滌，含有不溶性沉淀的有機(jī)層被濃縮到大約50毫升，過濾。得到的固體粉碎后在氫氧化鉀真空保干器中干燥18小時，即得4-〔6-(N-環(huán)戊基甲基氨基甲?；?-3-羥甲基吲唑-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯，為一無色固體(569毫克，81%)，熔點187.0-187.5℃;質(zhì)譜(化學(xué)電離)452(M+H)。
(g)在0℃，往60%氫化鈉分散體(13毫克)(用石油醚洗過)在四氫呋喃(1毫升)中形成的懸浮液中加入4-〔6-(N-環(huán)戊基甲基氨基甲?；?-3-羥甲基吲唑-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯(151毫克)在7∶1的二甲基甲酰胺∶四氫呋喃(8毫升)中所形成的溶液。攪拌45分鐘后，加入二甲基氨基甲酰氯(0.033毫升)，反應(yīng)物攪拌15分鐘后溫?zé)嶂潦覝亍?小時后加入1N鹽酸并用乙酸乙酯提取，有機(jī)層用鹽水洗、干燥(MgSO4)。蒸發(fā)后殘余物用15克硅膠進(jìn)行快速層析，用2∶8的乙酸乙酯∶二氯甲烷(50毫升)和4∶6的乙酸乙酯∶二氯甲烷逐次洗脫，得4-〔6-(N-環(huán)戊基甲基氨基甲酰基)-3-(二甲基氨基甲酰氧甲基)吲唑-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯，為一無色固體(40毫克，23%);質(zhì)譜(化學(xué)電離)523(M+H)。
注用具有通式Ⅰ的苯甲酸(M＝CO2H)作為原料，還可提供本發(fā)明的其它化合物的實例，這些作為原料的苯甲酸已在實施例6、8和9中敘述過。
實施例11下面闡明的有代表性的藥物劑型，適用于具有通式Ⅰ的酸性化合物(即，M是前面定義的一種酸性基團(tuán))或它的藥物上可接受的鹽(以下記作“化合物Ⅹ”)在治療或預(yù)防時服用。
(Ⅰ)片劑1 毫克/片“化合物Ⅹ” 100乳糖 182.75交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 12.0淀粉 2.25硬脂酸鎂 3.0(Ⅱ)片劑2 毫克/片
“化合物Ⅹ” 20微晶纖維素 420聚乙烯基吡咯烷酮 14.0淀粉 43.0硬脂酸鎂 3.0(Ⅲ)膠囊 毫克/膠囊“化合物Ⅹ” 10乳糖 488.5硬脂酸鎂 1.5(Ⅳ)針劑1 (10毫克/毫升)“化合物Ⅹ”(游離酸型) 1.0%W/V磷酸鈉 3.6%W/V0.1M氫氧化鈉溶液 15.0%W/V注射用水……加到100%(Ⅴ)針劑2(緩沖至pH6) (1毫克/毫升)“化合物Ⅹ”(游離酸型) 0.1%W/V磷酸鈉 2.26%W/V檸檬酸 0.38%W/V聚乙二醇400 3.5%W/V注射用水……加到100%
(Ⅵ)氣霧劑 毫克/毫升“化合物Ⅹ” 0.2脫水山梨醇三油酸酯 0.27三氯氟甲烷 70.0二氯二氟甲烷 280.0二氯四氟乙烷 1094.0應(yīng)當(dāng)知道，上述藥物配方可按照眾所周知的藥物技術(shù)進(jìn)行更改，以適應(yīng)不同劑量和形式的活性組份“化合物Ⅹ”的需要。氣霧劑(Ⅵ)可以配合標(biāo)準(zhǔn)的、可以計量的氣霧劑分散器來使用。
權(quán)利要求
1.一種具有下面給出的通式Ⅰ的化合物或它們可作藥用的鹽，其中基團(tuán)-Y-Z＜選自下列基團(tuán)(a)-C(Ra)=C＜(b)-N=C＜和(c)-CH(Ra)-CH＜這里“＜”指示兩個分開的化學(xué)鍵；其中Ra是氫或(1-4C)烷基；Rb是氫或甲基；R1是(2-10C)烷基，其上可任意地帶有1個或多個氟取代基；或者R1是苯基-(1-6C)烷基，其上的(1-6C)烷基部份可任意地帶有一個氯或(1-4C)烷氧基取代基，而苯基部份可任意地帶有選自鹵素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和三氟甲基中的一個取代基；或者R1是(3-8C)環(huán)烷基或(3-8C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基，其中環(huán)烷基的任一部位可任意地含有一個不飽和鍵并可任意帶有一個或兩個(1-4C)烷基取代基；L是一個(1-10C)亞烷基鍵，可任意地包含一個雙鍵或三鍵；P是一個極性基團(tuán)，選自氰基、1H-四唑-5-基，通式CONR2R3的氨基甲?；?、通式NR4CONR2R3的脲基、通式OCONR2R3的氨基甲酰氧基、通式NR4COOR5的氨基甲酸酯基、通式NR4COR5的酰胺基、通式OCOR5的酰氧基和通式S(O)nR5的(氧化程度任意)含硫基團(tuán)；在上述各通式中R2可選自氫、(1-6C)烷基和苯基，苯基上可任意地帶有1或2個取代基，這些取代基可選自鹵素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和三氟甲基；R3和R4可獨立地選自氫和(1-6C)烷基；或者R2和R3一起和相鄰的氮組成一個吡咯、四氫吡咯、哌啶、嗎啉、哌嗪、或N-(1-6C)烷基哌嗪環(huán)，R4是氫或(1-6C)烷基；R5是選自(1-4C)烷基和苯基，在苯基部份可任意帶有一個或兩個選自鹵素、(1-4C)烷基、(1-4C)-烷氧基和三氟甲基的取代基；n是整數(shù)0、1或2；Rc是選自氫和(1-4C)烷氧基；M是一個酸性基團(tuán)，可選自羧基、通式-CONH-SO2R6的?；酋０坊?H-四唑-5-基，其中R6可選自(1-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烷基、(6-12C)芳基、含5-12個原子的雜環(huán)芳基，其中至少一個是碳原子，至少一個是選自氧、硫、氮原子；R6也可以是(6-12C)芳基-(1-4C)烷基，其中芳基或雜環(huán)芳基的任何部位可帶有一個或兩個選自鹵素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和三氟甲基等取代基。
2.一種權(quán)利要求
1中所說的化合物，選自具有下面給出的通式Ⅱa所示的吲哚衍生物和通式Ⅱb所示的吲唑衍生物，其中R1、L、M和P具有權(quán)利要求
1中所說的任何一種定義。
3.一種權(quán)利要求
1或2中所說的化合物，其中Ra是選自氫、甲基、乙基、丙基和異丙基;Rb是氫;R1是選自下列各類基團(tuán)(a)乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、叔丁基、戊基、3-甲基丁基、1-乙基丙基、己基、庚基、1-乙基戊基或壬基，以上每個基團(tuán)都可以含有一個或多個氟取代基;(b)芐基、1-苯基乙基、2-苯基丙基、3-苯基丙基、1-甲基-1-苯基乙基、1-苯基丁基和1-苯基戊基，以上每個基團(tuán)都可以在烷基部份被甲氧基或乙氧基取代，并且每個基團(tuán)都可以在苯基部份被一個選自氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基的基團(tuán)所取代;(c)環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、1-環(huán)戊基乙基、2-環(huán)戊基乙基、1-環(huán)戊基丙基、1-環(huán)己基丙基、1-環(huán)戊基丁基和1-環(huán)己基丁基，其中每個取代基的環(huán)烷基部份都可任意地被甲基、乙基或異丙基所取代;(d)環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)戊烯基甲基、1-環(huán)己烯-4-基甲基和1-(環(huán)己烯基)丁基，其中每個取代基的環(huán)烯烴部份都可任意地被甲基、乙基或異丙基所取代，L是選自下列各類基團(tuán)中的一個(a)亞甲基、1，2-亞乙基、1，1-亞乙基、三亞甲基、四亞甲基、1，1-二甲基-1，2-亞乙基、2，2-二甲基-1，2-亞乙基、五亞甲基和六亞甲基;(b)1，2-亞乙烯基、1，3-亞丙烯-1-基、1，3-亞丙烯-2-基、2-甲基-1，2-亞乙烯基、1，4-亞丁烯-1-基、1，4-亞丁烯-2-基、1，2-二甲基-1，2亞乙烯基、1，1-二甲基-1，3-亞丙烯-2-基和3，3-二甲基-1，3-亞丙烯-1-基;(c)1，2-亞乙炔基、1，3-亞丙炔-1-基、1，3-亞丙炔-2-基、1，4-亞丁炔-2-基、1，1-二甲基-1，3-亞丙烯-2-基和3，3-二甲基-1，3亞丙炔-1-基;R2是選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基和苯基，苯基上還可任意地帶有1個或2個選自氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基和三氟甲基的取代基;R3和R4是獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基和戊基;或者R2和R3在一起和鄰近的氮原子形成一個吡咯、四氫吡咯、哌啶、哌嗪或N-烷基哌嗪環(huán)，其中N-烷基是選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基和戊基;R4是選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基和戊基;R4是選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基和戊基;R5是選自甲基、乙基、丙基、異丙基和苯基，其中苯基部份可任意地帶有1個或2個獨立地選自上述R2中的苯基上可以帶的那些基團(tuán);Rc是甲氧基或乙氧基;R6是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、1-萘基、2-萘基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、芐基、1-萘基甲基、2-萘基甲基，其中每個芳香或雜環(huán)芳香部份都可以任意地被上述R2中的苯基上可以帶的那些基團(tuán)所取代。
4.一種如權(quán)利要求
1或2中所說的化合物，其中R1是乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、叔丁基、戊基、3-甲基丁基、1-乙基丙基、己基、庚基、1-乙基戊基、壬基、芐基、4-氯芐基、4-三氟甲基芐基、4-甲基芐基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、1-甲基-1-苯基乙基、1-苯基丙基、1-苯基戊基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、2-環(huán)戊基乙基、1-環(huán)戊基丁基、1-環(huán)己基丙基、1-環(huán)己基丁基、環(huán)戊烯基甲基和1-環(huán)己烯-4-基甲基;R2、R3和R4是選自下述各類基團(tuán)中的一種(a)R2是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、苯基、2-甲基苯基或4-氯苯基，R3和R4是獨立地選自氫、甲基或乙基;(b)R2和R3在一起和鄰近的氮原子形成一個哌啶環(huán)、嗎啉環(huán)或N-甲基哌嗪環(huán)，R4是氫、甲基或乙基;R5是甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基、2-甲基苯基或4-氯苯基;R6是甲基、異丙基、丁基、環(huán)戊基、苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、2-氯苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、萘基、噻吩-2-基或6-氯-吡啶-3-基;Ra是氫或甲基;Rb是氫;Rc是氫或甲氧基。
5.一種權(quán)利要求
1-4中任意一項所說的化合物，其中R1是丁基、3-甲基丁基、1-乙基戊基、1-苯基丙基、環(huán)戊基或環(huán)戊基甲基;M是羧基或具有通式為-CO·NH·SO2R6的基團(tuán)，其中R6是苯基或2-甲基苯基;Ra是氫;Rc是甲氧基。
6.一種具有下面給出的通式Ⅱa或Ⅱb的化合物或它們可作藥用的鹽，其中R1是(3-6C)環(huán)烷基-(1-4C)烷基;L是亞甲基、1，2-亞乙基、2-甲基-1，2-亞乙基或1，2-亞乙烯基;M是羧基或一個通式為-CO·NH·SO2R6的?；酋０坊?，其中R6是苯基，苯基上可任意地帶有一個選自鹵素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和三氟甲基的取代基;P是氰基、通式為CONR2R3的氨基甲?；?，或通式為OCONR2R3的氨基甲酰氧基，其中R2和R3各自獨立地是氫或甲基，或者R2和R3和鄰近的氮原子一起形成一個四氫吡咯環(huán)或嗎啉環(huán)。
7.一種權(quán)利要求
1中所說的化合物，選自N-〔4-〔6-(N-環(huán)戊基甲基氨基甲?；?-3-〔2-(嗎啉基羰基)乙基〕吲哚-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酰基〕-2-甲基苯磺酰胺，N-〔4-〔6-(N-環(huán)戊基甲基氨基甲?；?-3-〔2-(四氫吡咯基羰基)乙基〕吲哚-1基甲基〕-3-甲氧基苯甲?；?2-甲基苯磺酰胺和它們可作藥用的鹽。
8.一種前面任一項權(quán)利要求
中所說的鹽，它是由形成生理上可接受的陽離子的堿衍生而來的。
9.一種制造權(quán)利要求
1-8中任意一項所說的、具有下面給出的通式Ⅰ的化合物或它們可作藥用的鹽的方法，其特征在于(A)分解通式Ⅲ的酯制得式Ⅰ中M是羧基的化合物;(B)用通式Ⅳ中T是選自為M所定義的基團(tuán)的羧酸或它的一種活性衍生物，來?；ㄊ絉′NHR6的胺;(C)用通式U·L·P的試劑，和通式Ⅴ中T是選自為M所定義的基團(tuán)的吲哚化合物進(jìn)行反應(yīng)，來制備式Ⅰ中Y-Z
具有權(quán)利要求
1(a)中所述含義的化合物;(D)用通式Ⅶ中T是選自為M所定義的基團(tuán)的烷基化試劑，和通式Ⅵ的亞胺化合物進(jìn)行反應(yīng);(E)用一種疊氮化合物和通式Ⅷ的氰基衍生物反應(yīng)，來制備式Ⅰ中M是1H-四唑-5-基的化合物;(F)在脫水劑存在下，用通式為R6SO2NH2的磺酰胺衍生物，和式Ⅰ中M是羧基的化合物進(jìn)行反應(yīng)，來制備式Ⅰ中M是CONHSO2R6的化合物，或者把式Ⅰ酸的活性衍生物，和通式R6SO2NH2的磺酰胺或它的一種鹽進(jìn)行反應(yīng);(G)通過催化氫化式Ⅰ中-Y-Z
具有權(quán)利要求
1(a)中所述含義的吲哚化合物來制備一種式Ⅰ中-Y-Z
具有權(quán)利要求
1(c)中所述含義的化合物;(H)還原式Ⅰ中L含有一個雙鍵的化合物的雙鍵，來制備相應(yīng)的、L不含雙鍵的式Ⅰ化合物;(I)用通式Ⅸ中T是選自為M所定義的基團(tuán)的羧酸或它的活性衍生物，來?；ㄊ紿NR2R3的胺，以制備式Ⅰ中P是通式CONR2R3的氨基甲?；幕衔?(J)用相似于上述(E)中的實驗程序，用一種疊氮化物和通式Ⅹ中T是選自為M所定義的基團(tuán)的腈進(jìn)行反應(yīng)，來制備式Ⅰ中P是1H-四唑-5-基的化合物;(K)用一種?；噭?，?；ㄊ舰蠺是選自為M所定義的基團(tuán)，QH表示NR4H或OH的化合物，來制備式Ⅰ中P表示NR4CONR2R3、OCONR2R3、NR4COOR5、NR4COR5或者OCOR5的化合物;(L)用通式R5SH的硫醇，和通式Ⅻ中T是選自為M所定義的基團(tuán)的化合物進(jìn)行反應(yīng)，來制備式Ⅰ中P表示S(O)nR5，n為零的化合物;(M)氧化式Ⅰ中P表示S(O)nR5，n為零或1的化合物，使之成為式Ⅰ中P表示S(O)nR5，n為1或2的化合物;(N)用一種兩性離子試劑或碳負(fù)離子試劑，和通式ⅩⅢ中T是選自為M所定義的基團(tuán)的醛或酮進(jìn)行反應(yīng)，R7是選自氫或者(1-4C)烷基，來制備一種式Ⅰ中L含有一個鄰近Z的雙鍵的化合物;下面給出Ⅲ-ⅩⅢ的化學(xué)式;其中-Y-Z
、Ra-Rc、R1-R6、L、M、P和n的定義和權(quán)利要求
1-6中任何一項所說的相同;Rh是選自苯基、芐基和(1-6C)烷基，其上可任意地帶有一個乙酰氧基、(1-4C)烷氧基或(1-4C)烷硫基取代基;U是氯、溴、碘、甲烷磺酰氧基或?qū)?甲苯磺酰氧基;Hal是氯、溴或碘;當(dāng)需要式Ⅰ化合物的可作藥用的鹽時，可以把酸型式Ⅰ化合物，和一種可提供生理上可接受的陽離子的堿反應(yīng)而制得。
10.一種具有下面給出的通式Ⅲ的化合物，其中Rh具有權(quán)利要求
9中所定義的任何一種含義，R1、Rb、Rc、L、P和-Y-Z
基具有權(quán)利要求
1-6中所定義的任何一種含義。
11.一種藥用組合物，含有權(quán)利要求
1-8中任意一項所說的式Ⅰ化合物或它可作藥用的鹽，以及可作藥用的稀釋劑或載體。
專利摘要
本發(fā)明提供一系列具有通式I的新型雜環(huán)羧酰胺類化合物，其中基團(tuán)—Y—Z＜是選自—C(Ra)＝C＜、—N＝C＜和—CH(Ra)—CH＜，及含義由說明書規(guī)定的其它基團(tuán)。式I化合物是白三烯拮抗物。本發(fā)明也提供式I化合物的可作藥物用的鹽，以及含有式I化合物或它們的鹽的藥物組合物，這些組合物可用于治療例如過敏性疾病、炎癥、內(nèi)毒素休克或外傷休克；也提供制造式I化合物及其所需中間體的方法。
文檔編號A61K31/535GK87103504SQ87103504
公開日1987年12月9日 申請日期1987年4月15日
發(fā)明者弗雷德里克·杰弗里·布朗 申請人:帝國化學(xué)工業(yè)泛美公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan