專利名稱：用多層包衣將填充液體的明膠膠囊轉(zhuǎn)變成控制釋放的系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于輸送液體活性物質(zhì)配方的劑型。具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及使明膠膠囊有控制的釋放液體活性物質(zhì)配方的劑型，以及將明膠膠囊轉(zhuǎn)變成控制釋放劑型的方法。
背景技術(shù)：
包含通過(guò)將固體藥物制劑物理排出的滲透系統(tǒng)來(lái)輸送固體藥物制劑的手段的滲透給藥系統(tǒng)在現(xiàn)有技術(shù)美國(guó)專利No.4,237,725；4,612,008；4,765,989和4,783,337中是已知的。
包含將液體藥物制劑物理排出的滲透系統(tǒng)的手段的滲透系統(tǒng)在現(xiàn)有技術(shù)美國(guó)專利No.4,627,850中是已知的。美國(guó)專利No.3,995,631描述了一種劑型，該劑型具有不可滲透的柔軟的袋，該袋中含有被滲透層包圍的液體藥物制劑。美國(guó)專利No.4,203,440描述了一種類似的結(jié)構(gòu)，在該結(jié)構(gòu)中，其中分散有離子交換樹脂的半滲透層形成包圍在配送藥物的柔軟的袋外的滲透層。美國(guó)專利No.4,627,850描述了一種膠囊，該膠囊被一層滲透層以及半滲透外層包圍，在滲透層膨脹時(shí)，藥物被送出膠囊。美國(guó)專利5,324,280描述了一種填充了液體藥物制劑的明膠膠囊，其中該膠囊被滲透層和半滲透外層包圍。滲透層在吸收了通過(guò)半滲透膜的液體后膨脹，并將液體藥物制劑從劑型尾部的出口通道擠出。盡管前述US 5,324,280的系統(tǒng)可能在特定的情況下會(huì)提供活性物質(zhì)的控制釋放，但是明膠膠囊的使用不能完全滿足廣泛的用途。
發(fā)明概述本發(fā)明一方面包含一種劑型，它包含(a)含有液體活性物質(zhì)配方的明膠膠囊；(b)層疊在明膠膠囊上的多層壁，按照從膠囊到外部的次序，該多層壁包括(i)阻隔層，(ii)可膨脹層，和(iii)半滲透層；以及(c)通過(guò)壁所形成的或可形成的孔。
本發(fā)明另一方面包含一種劑型，它包含含有液體活性物質(zhì)配方的明膠膠囊，該明膠膠囊被一組合壁包圍，該組合壁包含與明膠膠囊外表面接觸的阻隔層，與阻隔層接觸的可膨脹層，包圍在可膨脹層外的半滲透層，以及在壁中形成的或可形成的出口孔。
本發(fā)明還有一個(gè)方面包含一種將含有液體活性物質(zhì)配方的明膠膠囊轉(zhuǎn)變成控制釋放劑型的方法，該方法包括通過(guò)依次在明膠膠囊外表面上形成阻隔層、在阻隔層上形成可膨脹層、在可膨脹層上形成半滲透層來(lái)在明膠膠囊上形成組合壁。在壁上可用例如激光鉆孔直接形成出口孔，或是可以這樣來(lái)形成出口孔，依次在組合壁中形成直徑大于出口孔最終所需直徑的開口，用形成出口孔的物質(zhì)堵住該孔，然后在塞子上形成出口孔。
本發(fā)明還有一個(gè)方面包含一種生產(chǎn)控制釋放劑型的方法，該劑型包含含有液體活性物質(zhì)配方的明膠膠囊，該方法包括下列步驟(1)在含有液體活性物質(zhì)配方的明膠膠囊周圍形成阻隔層；(2)在阻隔層-明膠膠囊周圍形成可膨脹層；(3)在待設(shè)置出口孔的區(qū)域中除去一部分可膨脹層，且不破壞該區(qū)域中阻隔層的完整性；(4)在至步驟(4)制得的中間劑型周圍形成半滲透層；和，在至少一部分明膠膠囊外露的區(qū)域中形成出口孔?？赏ㄟ^(guò)包衣來(lái)形成一層或多層。
還有一方面，本發(fā)明包含一種劑型，該劑型包含含有液體活性物質(zhì)配方的明膠膠囊，該明膠膠囊被一組合壁包圍，該組合壁包含與明膠膠囊外表面接觸的阻隔層、與阻隔層接觸的可膨脹層、包圍該可膨脹層的半滲透層、以及在壁中形成的或可形成的出口孔，其中阻隔層在出口孔處在可膨脹層和環(huán)境之間形成密封。
本發(fā)明另一方面包含一種劑型，該劑型包含含有液體活性物質(zhì)配方的明膠膠囊，該明膠膠囊被與明膠膠囊外表面接觸的阻隔層、與一部分阻隔層接觸的可膨脹層、至少包圍可膨脹層的半滲透層所包圍，以及在劑型中形成的或可形成的從明膠膠囊外表面延伸到使用環(huán)境的出口孔?？膳蛎泴涌梢孕纬稍谝粋€(gè)或多個(gè)不連續(xù)的部分中，例如位于明膠膠囊相對(duì)面或兩端的兩個(gè)部分中。
附圖簡(jiǎn)述給予下列未按照比例繪制的附圖來(lái)描述本發(fā)明的各個(gè)實(shí)施方案。


圖1是用于將活性物質(zhì)輸送至使用環(huán)境的本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案中的劑型的全貌圖；圖2是圖1劑型的剖面圖，該圖描述了包含密封的明膠膠囊的系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)，其中膠囊中包裝了有用的活性物質(zhì)配方；圖3是部分剖面圖，它顯示了在生產(chǎn)某階段時(shí)的圖1劑型，此時(shí)明膠膠囊被阻隔層和可膨脹層包衣；圖4是圖3劑型的部分剖面圖，該劑型被半滲透層包衣但還未形成出口孔；圖5是部分剖面圖，它顯示了處于隨后的生產(chǎn)階段的圖4劑型，此時(shí)在劑型的一個(gè)末端已經(jīng)形成出口孔；圖6是本發(fā)明劑型另一實(shí)施方案的全貌圖，其中在劑型一端形成的栓塞密封中形成出口孔；圖7是圖6劑型的剖面圖，它更詳細(xì)地顯示了栓塞密封的結(jié)構(gòu)；圖8A-8D提供了描述在劑型中形成栓塞和出口孔的一個(gè)方法的示意圖；圖9是劑型在使用環(huán)境中一段時(shí)間后的全貌圖；圖10是劑型的剖面圖，它顯示了在使用環(huán)境中一段時(shí)間后劑型的內(nèi)部結(jié)構(gòu)以及明膠膠囊和阻隔層部分坍塌的特征；圖11描述了如實(shí)施例2所述從含有25毫克環(huán)孢素的市售NEORAL膠囊制得的本發(fā)明一個(gè)劑型實(shí)施方案的釋放速度曲線；圖12描述了如實(shí)施例3所述從含有100毫克環(huán)孢素的市售NEORAL膠囊制得的本發(fā)明一個(gè)劑型實(shí)施方案的釋放速度曲線；圖13描述了如實(shí)施例4所述從含有250毫克醋氨酚液體配方的醋氨酚軟明膠膠囊制得的本發(fā)明劑型不同時(shí)間釋放醋氨酚的百分?jǐn)?shù)；圖14A和14B描述了本發(fā)明的另一劑型實(shí)施方案，其中在明膠膠囊的一側(cè)形成可膨脹層；圖15描述了圖14所示本發(fā)明劑型的釋放速度曲線，該劑型如實(shí)施例5所述從含有250毫克醋氨酚液體配方的軟明膠膠囊制得；圖16A和16B描述了本發(fā)明其它劑型實(shí)施方案，其中在明膠膠囊相對(duì)的兩端形成可膨脹層；圖17描述了圖16所示本發(fā)明劑型實(shí)施方案的釋放速度曲線，該劑型如實(shí)施例6所述從含有250毫克醋氨酚液體配方的軟明膠醋氨酚膠囊制得；圖18描述了本發(fā)明劑型實(shí)施方案的釋放速度曲線與立即釋放的250毫克醋氨酚膠囊的比較，其中本發(fā)明的劑型如圖1和2所示，如實(shí)施例8和9所述從含有250毫克醋氨酚液體配方的軟明膠醋氨酚膠囊制得。
在附圖和說(shuō)明書中，相關(guān)附圖中的相同部分用相同的數(shù)字表示。先前出現(xiàn)在說(shuō)明書和附圖描述中的術(shù)語(yǔ)及其實(shí)施方案在下文有更詳細(xì)的描述。
發(fā)明詳述本發(fā)明是對(duì)US 5,324,580中描述的系統(tǒng)重大改進(jìn)。根據(jù)該專利的描述制得的系統(tǒng)不能提供在任何情況下均能精確地輸送活性物質(zhì)的劑型。在現(xiàn)有技術(shù)系統(tǒng)中，來(lái)自使用環(huán)境的液體、形成滲透層的試劑、形成明膠層的物質(zhì)以及液體活性物質(zhì)配方的組分的相互作用形成了一個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng)，該系統(tǒng)不能按照許多用途的需要來(lái)再現(xiàn)地精確控制活性物質(zhì)的釋放。驚奇地發(fā)現(xiàn)，在含有液體活性物質(zhì)配方的明膠膠囊與可膨脹層之間放置一層阻隔層(在下文有詳細(xì)描述)能從常規(guī)生產(chǎn)的明膠膠囊簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)地制造出有用的控制釋放的劑型。本發(fā)明的劑型能使完滿制造的劑型以控制的方式輸送活性物質(zhì)。
現(xiàn)在詳細(xì)參看附圖，這些附圖不應(yīng)被理解成具有限制性。本發(fā)明劑型的一個(gè)實(shí)施方案顯示在圖1中。在圖1中，劑型10包含明膠膠囊12和包圍膠囊12的組合壁16。通過(guò)圖2可以更清楚地看出，除了形成出口孔24的區(qū)域外，明膠膠囊12被阻隔層18包圍。阻隔層本身又被可膨脹層20包圍，而可膨脹層又被外部的半滲透層22包圍。形成出口孔24，該出口孔穿過(guò)外層22、可膨脹層20和阻隔層18，但不延伸穿過(guò)明膠膠囊12的壁(但它可能伸入膠囊壁的一部分)。出口孔24可以開口的形式形成(如圖)；或盡管未顯示，出口孔24也可由固體或半固體材料形成，該材料會(huì)在劑型處于使用環(huán)境中時(shí)溶解、瀝濾出或以其它方式形成從使用環(huán)境延伸到明膠膠囊壁的開口，以在使用環(huán)境中釋放液體活性物質(zhì)配方。
外層22包含一種半滲透組合物，該組合物能使使用環(huán)境中的液體滲透通過(guò)，但基本上不使藥物和形成可膨脹層的材料滲透通過(guò)。在一個(gè)實(shí)施方案中，外層可含有滲透劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，可膨脹層20包含一種被水活化(hydroactivated)組合物，該組合物在水存在下(例如胃酸存在下)會(huì)溶脹。它還宜包含滲透組合物，該組合物含有的滲透溶質(zhì)能對(duì)使用環(huán)境中的外部液體表現(xiàn)出跨半滲透層22的滲透壓梯度。在另一實(shí)施方案中，水活化層20包含將液體通過(guò)半滲透外層22吸取和/或吸收入層20中的水凝膠。半滲透層22是無(wú)毒性的。它在操作期間保持物理和化學(xué)上的完整性，且基本上不與可膨脹層20相互作用。明膠膠囊12可以是常規(guī)的明膠膠囊，在其最終生產(chǎn)中可以形成兩部分或單個(gè)膠囊單元。較佳的，由于存在阻隔層，膠囊12的壁將保持其完整性和凝膠狀性質(zhì)，除了在暴露于出口孔的區(qū)域中溶解外，能良好地控制活性物質(zhì)配方的輸送。然而，從出口孔伸出的明膠膠囊在輸送活性物質(zhì)期間有一些溶解是可以調(diào)節(jié)的，對(duì)活性物質(zhì)的輸送沒(méi)有明顯影響。
明膠膠囊將在液體活性物質(zhì)配方14中含有有效量的治療劑。液體活性物質(zhì)配方可以是能從明膠膠囊內(nèi)部通過(guò)出口孔配送的任何形式。例如，配方可以是純凈的液體活性物質(zhì)，溶液、懸浮液、乳液或自乳化組合物等的液體活性物質(zhì)，或活性物質(zhì)的脂質(zhì)體溶液，或在使用環(huán)境溫度下會(huì)液化的活性物質(zhì)的固體配方，或在溶液、懸浮液或漿狀物中的固體活性物質(zhì)。液體活性物質(zhì)配方中可以存在任選的其它劑型組分，如抗氧化劑、懸浮劑、表面活性物質(zhì)等。液體活性物質(zhì)配方將通過(guò)至少一個(gè)出口孔24釋放到使用環(huán)境中。
明膠膠囊可根據(jù)常規(guī)方法來(lái)制成構(gòu)成標(biāo)準(zhǔn)膠囊形式的單體單元形式。單體軟明膠膠囊的大小通常為3-22量滴(minim)(其量滴等于0.0616毫升)，呈卵形、長(zhǎng)圓形或其它形狀。明膠膠囊也可根據(jù)常規(guī)方法制成兩部分硬明膠膠囊，其通常具有標(biāo)準(zhǔn)的形狀和各種標(biāo)準(zhǔn)的大小(通常命名為(000)，(00)，(0)，(1)，(2)，(3)，(4)和(5))。最大的數(shù)字對(duì)應(yīng)于最小的尺寸。也可使用非標(biāo)準(zhǔn)的形狀。在軟明膠膠囊或硬明膠膠囊的情況下，如果特定應(yīng)用需要，則可提供非常規(guī)的形狀和大小。明膠膠囊應(yīng)具有可變形的壁，通常是軟的膠囊；但是也可使用在操作時(shí)(例如通過(guò)水合作用)變軟的硬膠囊。軟膠囊可用各種加工方法制得，這些方法包括平板加工、旋轉(zhuǎn)模頭加工、往復(fù)模頭加工和連續(xù)加工。平板加工采用一套模具。將溫?zé)岬念A(yù)制的膠囊壁形成材料片置于下方的模具上，將藥劑配液倒在其上。將第二片形成壁的材料置于藥劑配液上，然后放上上方的模具。將模具放在壓機(jī)下，施加壓力，同時(shí)加熱或不加熱，形成單體軟膠囊單元。用溶劑洗滌膠囊，除去膠囊外過(guò)量的藥劑配液。
提供膠囊的旋轉(zhuǎn)模頭加工包括兩個(gè)形成膠囊壁材料的連續(xù)膜，它們都被引入旋轉(zhuǎn)模的盤和注射泵之間。該方法在同時(shí)發(fā)生的雙重操作中填充并密封膠囊。在該方法中，將形成膠囊壁的組合物片沿導(dǎo)輥加入，然后向下引入楔形注射泵和模輥之間。待包囊的藥劑配液靠重力流入正排量泵中。該泵使藥劑配液計(jì)量通過(guò)楔形注射泵進(jìn)入模輥之間的片材中。楔的底部有小孔與模輥的模的定標(biāo)對(duì)齊。當(dāng)泵送的活性物質(zhì)配方的壓力將片材擠入模頭料袋時(shí)，膠囊被大致半密封。同時(shí)，軟膠囊被填充、成形，密封并從成壁組合物片上切下。軟膠囊的密封是通過(guò)對(duì)模輥的機(jī)械壓力以及經(jīng)楔加熱成壁組合物片材來(lái)實(shí)現(xiàn)的。生產(chǎn)后，在強(qiáng)制空氣下干燥該填有活性物質(zhì)配方的膠囊，并用下文描述的方法在其上形成阻隔層、可膨脹層和半滲透壁。
往復(fù)模頭加工是通過(guò)在一系列垂直模頭之間引導(dǎo)兩層形成膠囊壁的組合物膜來(lái)生產(chǎn)軟膠囊的。模頭在閉、開、閉時(shí)象連續(xù)的垂直板一樣形成通過(guò)膜的一排排料袋。用液體活性物質(zhì)配方填充料袋，當(dāng)料袋移動(dòng)通過(guò)模頭時(shí)，它們被密封、成形并作為填有制劑配方的膠囊形式從離開的膜上切下。連續(xù)加工也是一種利用旋轉(zhuǎn)模頭的生產(chǎn)系統(tǒng)。
或者，明膠膠囊也可方便地制成兩部分，一部分(“帽部”)能滑動(dòng)并罩住另一部分(“體部”)，只要明膠膠囊在可膨脹層20施加的力下能夠變形，并能密封以防液體活性物質(zhì)配方從體部和帽部的套入部分漏出。這兩部分完全包圍并包囊了含有液體活性物質(zhì)配方且可能還含有有用的添加劑(如上所述)的內(nèi)腔。在體部中填充了預(yù)選配方后，兩部分被配合在一起。裝配是這樣來(lái)實(shí)現(xiàn)的，將帽部滑動(dòng)在或套在體部外，密封帽部和體部，從而使活性物質(zhì)配方完全被包圍和包囊。
軟明膠膠囊的壁厚度通常比硬明膠膠囊厚。例如，軟明膠膠囊的壁厚約為10-40密耳，通常約為20密耳，而硬明膠膠囊的壁厚約為2-6密耳，通常約為4密耳。
在劑型的一個(gè)實(shí)施方案中，明膠膠囊12可以是單個(gè)單元結(jié)構(gòu)，可被作為可膨脹層的不對(duì)稱的水活化層包圍。不對(duì)稱的可膨脹層20可有遠(yuǎn)離出口孔24的較厚部分。當(dāng)水活化層20吸取和/或吸收外部液體時(shí)，它產(chǎn)生膨脹并向明膠膠囊12的壁以及阻隔層18施加推動(dòng)壓力，將活性物質(zhì)配方擠壓通過(guò)出口孔24。不對(duì)稱層的存在的作用是確保劑型輸送最大劑量的制劑，因?yàn)閷?0的遠(yuǎn)離通道24的較厚部分溶脹并向通道21移動(dòng)。
在另一結(jié)構(gòu)中，可膨脹層20可形成不完全包圍有阻隔層包衣的明膠膠囊的不連續(xù)的部分。從圖14A和14B可以看出，可膨脹層20可以是單種成分，它被制成與接觸區(qū)域的明膠膠囊的形狀相配。圖14A是完整劑型10的示意圖，劑型的各個(gè)組分用虛線表示，明膠膠囊用實(shí)線表示。圖14B是完整劑型10的截面圖，它具有一個(gè)沒(méi)有完全包圍明膠膠囊的不連續(xù)的可膨脹部分?？膳蛎泴?0可通過(guò)壓片形成與阻隔層包衣的明膠膠囊外表面互補(bǔ)的凹面來(lái)制得。合適的工具，如常規(guī)壓片機(jī)中的凸起的沖頭能為可膨脹層20提供所需的互補(bǔ)的形狀。在這種情況下，將可膨脹層制成粒狀并壓制，而不是制成包衣。用壓片法來(lái)形成可膨脹層20的方法是眾所周知的，例如在美國(guó)專利4,915,949；5,126,142；5,660,861；5,633,011；5,190,765；5,252,338；5,620,705；4,931,285；5,006,346；5,024,842和5,160,743中有所描述。
在圖14A和14B所示的實(shí)施方案中，首先將阻隔層18包衣在明膠膠囊12上，然后用生物相容的粘合劑使壓片的可膨脹層20與包有阻隔層的明膠膠囊相連。合適的粘合劑例如包括淀粉糊、明膠水溶液、明膠/甘油水溶液、丙烯酸酯-乙酸乙烯酯為基的粘合劑，如Duro-Tak粘合劑(National Starch and Chemical Company)、水溶性親水性聚合物(如羥丙基甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素等)的水溶液。然后，用半滲透層包衣該中間劑型。在與可膨脹層部分20相對(duì)的明膠膠囊12的側(cè)面或端部形成出口孔24。當(dāng)可膨脹層20吸收液體后，它會(huì)溶脹。由于它受半滲透層22約束，在其膨脹時(shí)，它會(huì)壓迫在包有阻隔層的明膠膠囊上并將液體活性物質(zhì)配方從明膠膠囊內(nèi)部壓入使用環(huán)境中。
在另一個(gè)結(jié)構(gòu)中，可膨脹層20形成多個(gè)不連續(xù)部分的形式。不連續(xù)部分的數(shù)目可以是2-6個(gè)，但是通常用兩個(gè)部分就足以獲得所需的釋放曲線。例如，兩個(gè)部分可置于包有阻隔層的明膠膠囊末端，如圖16A和16B所示。圖16A是完整劑型10的示意圖，劑型的各個(gè)組分用虛線表示，明膠膠囊用實(shí)線表示。圖16B是完整劑型10的截面圖，它具有兩個(gè)不連續(xù)的可膨脹部分20。每個(gè)可膨脹部分20可方便地通過(guò)顆粒壓片來(lái)形成，并通過(guò)粘合劑連接到包有阻隔層的明膠膠囊上，較佳的是在膠囊12的末端上。然后，將半滲透層22包在該中間劑型上，在可膨脹部分之間劑型側(cè)面上形成出口孔24。當(dāng)部分20從使用環(huán)境吸收液體膨脹后，液體活性物質(zhì)配方將以受控制的方式從膠囊12內(nèi)部壓出，從而使液體活性物質(zhì)配方從明膠膠囊12內(nèi)部控制釋放輸送。
根據(jù)本發(fā)明制得的劑型適合在延長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)向使用環(huán)境輸送液體活性物質(zhì)配方。為了本發(fā)明的目的，“延長(zhǎng)的時(shí)間”可以是數(shù)小時(shí)或更長(zhǎng)。通常，對(duì)于人和獸醫(yī)藥物應(yīng)用，延長(zhǎng)的時(shí)間可以是2-24小時(shí)，更通常的是4-12小時(shí)，或6-8小時(shí)，因?yàn)橥ǔＣ刻煲o藥數(shù)次。對(duì)于許多應(yīng)用場(chǎng)合，宜提供每天僅需給藥一次的劑型。
盡管圖1-10、圖14A和14B、圖16A和16B描述的各種系統(tǒng)主要涉及可根據(jù)本發(fā)明提供的口服藥物和獸醫(yī)學(xué)應(yīng)用，但應(yīng)理解這些裝置不應(yīng)被認(rèn)為具有局限性，因?yàn)檫@些系統(tǒng)可以有適合將活性物質(zhì)輸送至使用環(huán)境的各種形狀、尺寸和形式。例如，劑型包括頰、植入、肛門、人工腺、頸、子宮內(nèi)、耳、鼻、皮膚、陰道、經(jīng)皮、皮下等輸送系統(tǒng)。給藥系統(tǒng)的藥物用途包括人用和獸用的憑處方出售的產(chǎn)品和專利產(chǎn)品。滲透系統(tǒng)還可用于包裝和輸送空氣清新劑、香水、含有皮膚用藥物的沐浴油、含有治療劑的泡沫浴等。滲透系統(tǒng)的大小、形狀和結(jié)構(gòu)也可改變，以適合將活性物質(zhì)輸送至水流、養(yǎng)魚池、田地、工廠、蓄水池、實(shí)驗(yàn)室設(shè)備、溫室、運(yùn)輸工具、軍用設(shè)備、醫(yī)院、獸醫(yī)診所、療養(yǎng)院、農(nóng)場(chǎng)、動(dòng)物園、病房、診所和其它使用場(chǎng)所。
根據(jù)本發(fā)明的實(shí)踐，劑型10可以有半滲透層22，該層包含的組合物對(duì)宿主、活性物質(zhì)、或可能存在于劑型可膨脹層20中的滲透聚合物(osmopolymer)或滲透劑等沒(méi)有不利影響。半滲透壁能使諸如水和生物液體等液體滲透通過(guò)，且基本上不讓活性物質(zhì)、形成可膨脹層的物質(zhì)(可能含有滲透劑、滲透聚合物等)滲透通過(guò)。為了便于生產(chǎn)，較佳的全部的外層22均是半滲透的。在只有一部分外層22是半滲透的那些情況下，半滲透部分與可膨脹層20之間應(yīng)有流體連通關(guān)系，以使層20在輸送活性物質(zhì)配方期間吸收液體并膨脹。用于形成層22的半滲透組合物基本上是不易侵蝕的，它們?cè)跐B透系統(tǒng)有效工作時(shí)間內(nèi)不溶于生物體液。
用于形成層22的典型聚合物包含半滲透均聚物、半滲透共聚物等。在本發(fā)明較佳的實(shí)施方案中，組合物包含纖維素酯、纖維素醚和纖維素酯-醚。纖維素聚合物在其被取代基團(tuán)代替或轉(zhuǎn)變成另一基團(tuán)的脫水葡萄糖單元上具有一定的取代程度“D.S.”。脫水葡萄糖單元可被下列基團(tuán)部分或完全取代例如?；⑼轷；⑾；⒎减；⑼榛?、烷氧基、烷羰基、烷基氨基甲酸酯、烷基碳酸酯、烷基磺酸酯和烷基氨基磺酸酯(通常有1-12個(gè)碳原子)、鹵素、形成半滲透聚合物的基團(tuán)等。
半滲透組合物通常包括選自下列的一個(gè)成員?；w維素、二酰化纖維素、三?；w維素、三乙酸纖維素、乙酸纖維素、二乙酸纖維素、三乙酸纖維素、纖維素單、二和三鏈烷?；铩?、二和三-鏈烯?；?、單、二和三-芳酰化物等。典型的聚合物包括D.S.為1.8-2.3、乙?；繛?2-39.9％的乙酸纖維素；D.S.為1-2、乙?；繛?1-35％的二乙酸纖維素；D.S.為2-3、乙?；繛?4-44.8％的三乙酸纖維素等。更具體的纖維素聚合物包括D.S.為1.8、丙酰基含量為38.5％的丙酸纖維素；乙?；繛?.5-7％、乙酰基含量為39-42％的乙酸丙酸纖維素；乙?；繛?.5-3％、平均丙?；繛?9.2-45％、羥基含量為2.8-5.4％的乙酸丙酸纖維素；D.S.為1.8、乙?；繛?3-15％、丁?；繛?4-39％的乙酸丁酸纖維素；乙?；繛?-29％、丁?；繛?7-53％、羥基含量為0.5-4.7％的乙酸丁酸纖維素；D.S.為2.6-3的纖維素三?；铮缛焖崂w維素、cellulose trilamate、三棕櫚酸纖維素、三辛酸纖維素和三丙酸纖維素；D.S.為2.2-2.6的纖維素二酯，如纖維素二琥珀酸酯、纖維素二棕櫚酸酯、纖維素二辛酸酯、纖維素二辛酸酯等；以及混合的纖維素酯，如纖維素乙酸戊酸酯、纖維素乙酸琥珀酸酯、纖維素丙酸琥珀酸酯、纖維素乙酸辛酸酯、纖維素戊酸棕櫚酸酯、纖維素乙酸庚酸酯等。半滲透的聚合物是美國(guó)專利No.4,077,407中已知的，它們可用Encyclopedia of Polymer Science and Technology，卷3，325-354頁(yè)(1964)，Interscience PublishersInc.，New York，NY中描述的程序來(lái)合成。
用來(lái)形成層22的其它半滲透聚合物包含乙酸纖維素乙醛二甲酯；乙酸纖維素乙基氨基甲酸酯；乙酸纖維素甲基氨基甲酸酯；二甲基氨基乙酸纖維素；半滲透的聚酰胺；半滲透的聚氨酯；半滲透的磺化聚苯乙烯；交聯(lián)的選擇性半滲透的聚合物，該聚合物通過(guò)聚陰離子和聚陽(yáng)離子共沉淀形成，如美國(guó)專利No.3,173,876；3,276,586；3,541,005；3,541,006和3,546,142中公開的；如Loeb等人在美國(guó)專利No.3,133,132中公開的半滲透的聚合物；半滲透的聚苯乙烯衍生物；半滲透的聚(苯乙烯磺酸鈉)；半滲透的聚(氯化乙烯基芐基三甲基銨)；和表現(xiàn)出10-5-10-2(cc.mil/cm h.atm，表示成半滲透壁兩側(cè)的靜壓或滲透壓差為一大氣壓)的流體滲透性的半滲透聚合物。美國(guó)專利No.3,845,770；3,916,899和4,160,020以及Handbook of Common Polymers，Scott和Roff1971)CRC Press，Cleveland，OH中的聚合物是本領(lǐng)域中已知的。
半滲透層22還可包含流量調(diào)節(jié)劑。流量調(diào)節(jié)劑是加入以幫助調(diào)節(jié)通過(guò)層22的流體滲透性或流量的化合物。流量調(diào)節(jié)劑可以是流量增加劑或減少劑。試劑可以預(yù)先選擇來(lái)增加或減少液體流量。使對(duì)流體(如水)的滲透性顯著增加的試劑通常是基本上親水性的，而產(chǎn)生對(duì)流體(如水)滲透性顯著減少的那些是基本上疏水性的。當(dāng)壁中摻入調(diào)節(jié)劑時(shí)，其用量通常為大約0.01％-20％(重量)或更多。在一個(gè)實(shí)施方案中，增加流量的流量調(diào)節(jié)劑包括多元醇、聚亞烷基鄰二醇、聚亞烷基二醇、亞烷基二醇的聚酯等。典型的流量增加劑包括聚乙二醇300、400、600、1500、4000、6000，聚(乙二醇-共-丙二醇)等；低分子量的二醇，如聚丙二醇、聚丁二醇和聚戊二醇；聚亞烷基二醇如聚(1，3-丙二醇)、聚(1，4-丁二醇)、聚(1，6-己二醇)等；脂族二醇，如1，3-丁二醇、1，4-戊二醇、1，4-己二醇等；亞烷基三醇如甘油、1，2，3-丁三醇、1，2，4-己三醇、1，3，6-己三醇等；酯如乙二醇二丙酸酯、乙二醇丁酸酯、丁二醇二丙酸酯、甘油乙酸酯等。典型的流量減少劑包括被烷基或烷氧基或烷基和烷氧基兩者取代的鄰苯二甲酸酯，如鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二甲氧基乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯和鄰苯二甲酸二(2-乙基己酯)、鄰苯二甲酸芳酯如鄰苯二甲酸三苯酯和鄰苯二甲酸丁·芐酯；不溶性鹽如硫酸鈣、硫酸鋇、磷酸鈣等；不溶性氧化物如氧化鈦；粉末、顆粒等形式的聚合物，如聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚碳酸酯和聚砜；酯如用長(zhǎng)鏈烷基酯化的檸檬酸酯；惰性和基本上水不可滲透的填充劑；與纖維素基成壁材料相容的樹脂等。
可用來(lái)形成層22以使該層具有柔性和伸長(zhǎng)性、使層22不易破碎和具有撕裂強(qiáng)度的其它材料包括鄰苯二甲酸酯類增塑劑，如鄰苯二甲酸二芐酯、鄰苯二甲酸二己酯、鄰苯二甲酸丁·辛酯、6-11個(gè)碳原子的直鏈鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸二異壬酯、鄰苯二甲酸二異癸酯等。增塑劑包括非鄰苯二甲酸酯，如三乙酸甘油酯、壬二酸二辛酯、環(huán)氧樹脂酸鹽、偏苯三酸三異辛酯、偏苯三酸三異壬酯、蔗糖乙酸異丁酸酯、環(huán)氧大豆油等。當(dāng)壁中摻入增塑劑時(shí)，其用量約為0.01％-20％(重量)或更高。
在一個(gè)較佳的實(shí)施方案中，可膨脹層20包含一層含有親水性聚合物(也稱為滲透聚合物)的水活性層。滲透聚合物表現(xiàn)出吸收液體的性質(zhì)。滲透聚合物是能夠溶脹的親水性聚合物，它們與水以及水性生物液體相互作用，然后溶脹或膨脹成平衡狀態(tài)。滲透聚合物表現(xiàn)出能在水和生物液體中溶脹，并能在聚合物結(jié)構(gòu)中保留很大一部分吸收的液體。滲透聚合物溶脹或膨脹至非常高的程度，通常體積增加2-50倍。滲透聚合物可以是不交聯(lián)的或交聯(lián)的。在一個(gè)實(shí)施方案中，可溶脹的親水性聚合物是稍稍交聯(lián)的，這些交聯(lián)通過(guò)共價(jià)鍵或離子鍵形成或溶脹后殘余結(jié)晶區(qū)域。滲透聚合物可以來(lái)自植物、動(dòng)物或是合成的。
滲透聚合物是親水性聚合物。適合本發(fā)明目的的親水性聚合物包括分子量為30000-5000000的聚(甲基丙烯酸羥基烷酯)；分子量為10000-360000的聚乙烯基吡咯烷酮；陰離子和陽(yáng)離子水凝膠；聚電解質(zhì)復(fù)合物；具有低乙酸酯殘基、與乙二醛、甲醛或戊二醛交聯(lián)且聚合度為200-30000的聚乙烯醇；甲基纖維素、交聯(lián)的瓊脂以及羧甲基纖維素的混合物；羥丙基甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉的混合物；羥丙基乙基纖維素和羧甲基纖維素鈉的混合物；羧甲基纖維素鈉和甲基纖維素的混合物；羧甲基纖維素；羧甲基纖維素鉀；水不溶性的水可溶脹的共聚物，該共聚物從馬來(lái)酸酐和苯乙烯、乙烯、丙烯、丁烯或異丁烯的細(xì)碎的共聚物的分散液制得，共聚是通過(guò)用每共聚物每摩爾馬來(lái)酸酐約0.001-0.5摩爾飽和的交聯(lián)劑來(lái)交聯(lián)得到的；N-乙烯基內(nèi)酰胺的水可溶脹聚合物；聚氧乙烯-聚氧丙烯凝膠；角豆樹膠；聚丙烯酸凝膠；聚酯凝膠；聚脲凝膠；聚醚凝膠；聚酰胺凝膠；聚纖維素凝膠；聚膠凝膠；最初干的水凝膠，它吸取和吸收了滲入玻璃狀水凝膠并降低其玻璃化溫度的水；等。
其它典型的共聚物包含形成水凝膠的聚合物，如Carbopol酸性羧基聚合物、丙烯酸和聚烯丙基蔗糖交聯(lián)的聚合物(也稱為羧基聚亞甲基(carboxypolymethylene))、以及分子量為250000-4000000的羧乙烯基聚合物；Cyanamer聚丙烯酰胺；交聯(lián)的水可溶脹的茚馬來(lái)酸酐聚合物；分子量為80000-200000的Good-rite聚丙烯酸；分子量為100000-5000000和更高的Polyox聚環(huán)氧乙烷聚合物；淀粉接枝共聚物；由縮合的葡萄糖單元組成的Aqua-Keeps丙烯酸酯聚合物多糖，如二酯交聯(lián)的葡聚糖(polygluran)等。形成水凝膠的典型聚合物可從美國(guó)專利No.3,865,108(授予Hartop)、美國(guó)專利No.4,002,173(授予Manning)、美國(guó)專利No.4,207,893(授予Michaels)和《常用聚合物手冊(cè)》(Scott和Roff，Chemical Rubber Co.，Cleveland，Ohio出版)等現(xiàn)有技術(shù)得知。滲透聚合物的量占水活化層的5％-100％。
在另一生產(chǎn)方法中，可膨脹層20包含滲透有效的化合物，它包含表現(xiàn)出跨半滲透壁對(duì)外部液體有滲透壓梯度的無(wú)機(jī)和有機(jī)化合物。滲透有效的化合物以及滲透聚合物將液體吸入滲透系統(tǒng)中，從而使吸入的液體推動(dòng)阻隔層18和明膠膠囊12的壁，將活性物質(zhì)推出劑型。滲透有效的化合物也稱為滲透有效的溶質(zhì)，或滲透劑(osmagent)?？墒褂玫臐B透有效的溶質(zhì)包括硫酸鎂、氯化鎂、硫酸鉀、硫酸鈉、硫酸鋰、磷酸氫鉀、甘露糖醇、脲、肌醇、琥珀酸鎂、酒石酸、碳水化合物如蜜三糖、蔗糖、葡萄糖、乳糖、山梨糖醇及其混合物。滲透劑在層20中的用量可以占層重量的5％-100％。層20任選地包含滲透聚合物和滲透劑，滲透聚合物和滲透劑的總量等于100％。滲透有效的溶質(zhì)是現(xiàn)有技術(shù)中已知的，例如在美國(guó)專利No.4,783,337中有所描述。
在輸送活性物質(zhì)配方時(shí)，阻隔層18可在可膨脹層20施加的壓力下變形，而且對(duì)可膨脹層、明膠膠囊中的液體活性物質(zhì)配方以及使用環(huán)境中的液體和物質(zhì)是不滲透的(或滲透性較低)。如果活性物質(zhì)配方的輸送速度沒(méi)有受不利影響，則允許阻隔層有一定程度的滲透性。然而，較佳的是，阻隔層18在輸送活性物質(zhì)期間使劑型以及使用環(huán)境中的液體和物質(zhì)完全不能運(yùn)輸通過(guò)。阻隔層18可在受可膨脹層20施壓下變形，從而壓迫膠囊12將液體活性物質(zhì)配方擠出出口孔。較佳的，阻隔層18可變形成這樣的程度，即它在形成出口孔的區(qū)域中在可膨脹層22和半滲透層22之間形成了密封。這樣，阻隔層18將發(fā)生程度有限的變形或流動(dòng)，以密封形成出口孔(例如利用鉆孔等)時(shí)或在操作的最初階段可膨脹層20和半滲透層22的最初外露的區(qū)域。密封后，液體滲透到可膨脹層中的唯一途徑就是通過(guò)半滲透層，因此沒(méi)有液體會(huì)通過(guò)出口孔回流入可膨脹層。
適用于形成阻隔層的材料可包括，例如，聚乙烯、聚苯乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚己內(nèi)酯和Hytrel聚酯彈性體(Du Pont)、乙酸纖維素、乙酸纖維素假膠乳(pseudolatex)(如美國(guó)專利5,024,842中所述)、乙酸丙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、乙基纖維素、乙基纖維素假膠乳(如Colorcon，West Point，PA提供的Surelease或FMCCorporation，Philadelphia，PA提供的AquacoatTM)、硝酸纖維素、聚乳酸、聚乙醇酸、聚交酯乙交酯共聚物、膠原、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯乙酸乙烯酯、聚對(duì)苯二甲酸乙二酯、聚丁二烯苯乙烯、聚異丁烯、聚異丁烯異戊二烯共聚物、聚氯乙烯、聚偏1，1-二氯乙烯-氯乙烯共聚物、丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯的共聚物、丙烯酸酯膠乳(如R6hmPharma，Darmstaat，Germany提供的Eudragit)、聚丙烯、環(huán)氧丙烷和環(huán)氧乙烷的共聚物、環(huán)氧丙烷環(huán)氧乙烷嵌段共聚物、乙烯乙烯醇共聚物、聚砜、乙烯乙烯醇共聚物、聚對(duì)苯二亞甲基類、聚烷氧基硅烷類、聚二甲基硅氧烷、聚乙二醇-硅氧烷彈性體、電磁輻射交聯(lián)的丙烯酸類、硅氧烷類或聚酯、熱交聯(lián)的丙烯酸類、硅氧烷類或聚酯、丁二烯-苯乙烯橡膠，以及上述的混合物。
較佳的材料包括乙酸纖維素、丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯的共聚物以及丙烯酸酯的膠乳。較佳的共聚物包括聚(甲基丙烯酸丁酯)、甲基丙烯酸(2-二甲基氨基乙基)酯、甲基丙烯酸甲酯)1∶2∶1，150000，以商品名EUDRAGITE E出售；聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)2∶1，800000，以商品名EUDRAGIT NE 30D出售；聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶1，135000，以商品名EUDRAGIT L出售；聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)1∶1，250000，以商品名EUDRAGITL出售；聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶2，135000，以商品名EUDRAGITS出售；聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，氯化甲基丙烯酸三甲銨乙酯)1∶2∶0.2，150000，以商品名EUDRAGIT RL出售；聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，氯化甲基丙烯酸三甲銨乙酯)1∶2∶0.1，150000，以商品名EUDRAGIT RS出售。在上述各情況下，比例x∶y∶z表示單體單元的摩爾比，后一數(shù)字是聚合物的數(shù)均分子量。特別佳的是含有增塑劑(乙?；鶛幟仕崛□?的乙酸纖維素和丙烯酸乙酯甲基丙烯酸甲酯共聚物(如Eudragit NE)。
上述用作阻隔層的材料可以和增塑劑一起配制，以使阻隔層具有合適的可變形性，這樣，可膨脹層20施加的力會(huì)使阻隔層18和明膠膠囊12形成的隔室坍縮，從而輸送液體活性物質(zhì)配方。典型增塑劑的例子如下多元醇、三乙酸甘油酯、聚乙二醇、甘油、丙二醇、乙酸酯、三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯、乙酰基檸檬酸三乙酯、甘油酯、單乙酰基化甘油酯、油類、礦物油、蓖麻油等。增塑劑可以占物質(zhì)重量10-50％的用量混合入物質(zhì)中。
形成阻隔層、可膨脹層(當(dāng)不是壓片組合物時(shí))和半滲透層的各層可用常規(guī)的如美國(guó)專利5,324,280中的包衣方法施加。盡管為簡(jiǎn)單起見(jiàn)已經(jīng)將形成明膠膠囊上層疊的多層壁的阻隔層、可膨脹層和半滲透層描述成是單層，但是這些層的每一種均可以是數(shù)層的組合物。例如，對(duì)于特定的應(yīng)用，可能希望用第一層材料對(duì)明膠膠囊包衣，而該材料有助于具有阻隔層滲透性質(zhì)的第二層的包衣。在這種情況下，第一和第二層構(gòu)成本文所用的阻隔層。對(duì)半滲透層和可膨脹層也可作類似的考慮。
明膠膠囊12是常規(guī)的，它通常包含含明膠的形成膠囊的組合物；粘度為15-30毫泊，成膠力(bloom strength)高達(dá)150克的明膠；成膠力為160-250的明膠；包含明膠、甘油、水和二氧化鈦的組合物；包含明膠、赤蘚紅、氧化鐵和二氧化鈦的組合物；包含明膠、甘油、山梨糖醇、山梨酸鉀和二氧化鈦的組合物；包含明膠、阿拉伯膠甘油和水的組合物；等。用于形成膠囊壁的物質(zhì)在美國(guó)專利No.4,627,850和4,663,148中是已知的。
在生產(chǎn)膠囊或阻隔層時(shí)，可將增塑劑與阻隔層18以及明膠膠囊12的壁混合，以增強(qiáng)流動(dòng)性和聚合物的可加工性。例如，可用甘油來(lái)使明膠、果膠、酪蛋白或聚乙烯醇增塑?？捎糜诒景l(fā)明目的的其它增塑劑包括檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二乙酯等。當(dāng)存在增塑劑時(shí)，其含量為組合物重量的0.05-30％(重量)。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“孔”或“出口孔”包括適合將活性物質(zhì)釋放出劑型的手段。該術(shù)語(yǔ)包括孔、開口、穴、鉆孔、氣孔、多孔元件、多孔覆層、多孔插入物、中空纖維、毛細(xì)管、微孔插入物、微孔覆層等。在一個(gè)較佳的實(shí)施方案中，出口孔24僅通過(guò)外層22、可膨脹層20和阻隔層18延伸到明膠膠囊12的外壁。然而，出口孔24可以部分伸入明膠膠囊12的壁中，只要它不完全穿過(guò)壁。當(dāng)暴露于使用環(huán)境中后，使用環(huán)境中的液體可能使暴露于出口孔24處的明膠膠囊12的壁溶解；或可膨脹層20施加在明膠膠囊12和阻隔層18上的壓力使出口孔24處的明膠膠囊壁破裂。在任一情況下，明膠膠囊12的內(nèi)部將與使用環(huán)境呈液體接觸，當(dāng)阻隔層18和明膠膠囊12受擠壓后，液體活性物質(zhì)配方將通過(guò)出口孔24進(jìn)行輸送。
出口孔可用機(jī)械鉆孔、激光鉆孔、可侵蝕元件的侵蝕、抽提、溶解、破裂或使組合壁中形成通道的物質(zhì)瀝濾來(lái)形成出口孔。如美國(guó)專利No.4,200,098所公開的那樣，通道可以是通過(guò)將山梨糖醇、乳糖等瀝濾出壁或?qū)佣纬傻目?。該專利指出具有大小受控制的孔隙度的孔是通過(guò)溶解、抽提或?yàn)r濾出壁中物質(zhì)(如乙酸纖維素中的山梨糖醇)而形成的。較佳的激光鉆孔形式是用脈沖激光逐步除去組合壁中物質(zhì)至所需深度來(lái)形成出口孔。
本發(fā)明的一個(gè)方面是在阻隔層18和外層22之間出口孔區(qū)域中形成密封，以防可膨脹層20在輸送液體活性物質(zhì)配方時(shí)瀝濾出系統(tǒng)。在本發(fā)明較佳的實(shí)施方案中，鉆出出口孔24，用阻隔層18將層20的外露部分密封，因?yàn)樽韪魧?8有類似橡膠的彈性，它在形成出口孔24期間和/或之后沿出口孔24的內(nèi)表面向外流動(dòng)。這樣，阻隔層18就將可膨脹層20和外層22之間的區(qū)域有效地密封。這從圖10看最清楚。為使阻隔層18流動(dòng)和密封，它應(yīng)在系統(tǒng)操作溫度下具有可流動(dòng)的類似于橡膠的稠度。諸如丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，尤其是RohmPharma，Darmstaat，Germany提供的Eudragit NE 30D是較佳的。在任何情況下，劑型10均可通過(guò)在明膠膠囊上依次包衣阻隔層、可膨脹層和半滲透層來(lái)制得，這在實(shí)施例1中有更完整的描述。然后，鉆出出口孔24，最終形成劑型10。
密封還可通過(guò)在栓塞中形成出口孔24來(lái)形成。這最好參看圖6-8。在圖8A中，明膠膠囊12(為便于描述采用半剖面形式)已經(jīng)被外部組合壁22包衣。圖中未顯示內(nèi)部的阻隔層18和可膨脹層20。在組合壁22中鉆出延伸至明膠膠囊12外表面的洞23，如圖8B所示。
然后，加入可用熱、輻射等方式固化的液體聚合物，在洞23中形成栓塞26。這從圖8C可以很好地看出。合適的聚合物包括聚碳酸酯結(jié)合粘合劑等，例如LoctiteCorporation，Hartford，Connecticut出售的Loctite3201、Loctite3211、Loctite3321和Loctite3301。最后，在栓塞26中鉆孔形成出口孔24。該出口孔24延伸經(jīng)過(guò)栓塞26，使明膠膠囊12的一部分外露。
具有栓塞型密封的完整劑型在圖6的全貌圖和圖7的截面圖中有所描述。
參照?qǐng)D3-5，描述制備在出口孔內(nèi)表面上形成密封的劑型的另一種方式。在圖3中，明膠膠囊12(僅部分顯示)已包衣有阻隔層18和可膨脹層20。在用半滲透層22包衣前，沿線條A-A除去向下延伸至、但不穿過(guò)阻隔層的一部分可膨脹層20。然后，將半滲透層22包衣在該劑型上，產(chǎn)生如圖4所述的劑型前體。從圖4可以看出，劑型10中待形成出口孔處的明膠膠囊部分被半滲透層22和阻隔層18覆蓋，但沒(méi)有被可膨脹層20覆蓋。然后，如圖5中可以很清楚地看到的，當(dāng)在劑型10的該部分中形成出口孔24后，阻隔層18在外層22和可膨脹層20連接處形成了密封，從而使液體只能通過(guò)外層22進(jìn)入可膨脹層20。因此，可膨脹層20不會(huì)在作用時(shí)瀝濾出劑型。這里以及上文描述的本發(fā)明的密封方面可使流體進(jìn)入可膨脹層20的流速得到仔細(xì)地控制(通過(guò)控制半滲透膜的液體流動(dòng)性質(zhì))。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“活性物質(zhì)”包含可通過(guò)滲透系統(tǒng)來(lái)輸送以產(chǎn)生有益和有用結(jié)果的活性物質(zhì)、治療性化合物或組合物。術(shù)語(yǔ)“活性物質(zhì)”還包括除藻劑、抗氧化劑、空氣純化劑、殺生物劑、殺菌劑、催化劑、化學(xué)反應(yīng)劑、消毒劑、殺真菌劑、發(fā)酵劑、生育抑制劑、生育促進(jìn)劑、殺芽孢劑、植物生長(zhǎng)促進(jìn)劑、植物生長(zhǎng)抑制劑、防腐劑、滅鼠劑、滅菌劑、昆蟲絕育劑等。
在說(shuō)明書和所附權(quán)利要求中，術(shù)語(yǔ)“活性物質(zhì)”還包括獸用和人用活性物質(zhì)，如藥物。術(shù)語(yǔ)“藥物”包括在動(dòng)物體內(nèi)產(chǎn)生所需效果(通常是有益的或治療性的)的活性物質(zhì)，這些動(dòng)物包括恒溫動(dòng)物、人和靈長(zhǎng)類；家禽；家養(yǎng)或農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物；實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物；魚；爬行動(dòng)物和動(dòng)物園動(dòng)物。藥物可以是各種形式，如未改變的分子、分子復(fù)合物、藥學(xué)上可接受的鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、月桂酸鹽、棕櫚酸鹽、磷酸鹽、亞硝酸鹽、硝酸鹽、硼酸鹽、乙酸鹽、馬來(lái)酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、水楊酸鹽等。對(duì)于酸性藥物，可采用金屬、胺或有機(jī)陽(yáng)離子(如季銨)的鹽。還可用藥物的衍生物，如堿、酯、醚和酰胺。
術(shù)語(yǔ)“液體活性物質(zhì)配方”表示，當(dāng)明膠膠囊受可膨脹層作用而壓縮時(shí)，組合物中的活性物質(zhì)能從明膠膠囊內(nèi)部流入使用環(huán)境中。組合物可以是純凈的液體活性物質(zhì)，或是溶液、懸浮液、漿狀物、乳液、自乳化組合物、脂質(zhì)體溶液，或含有活性物質(zhì)的其它可流動(dòng)的組合物。液體活性物質(zhì)配方在低于使用環(huán)境溫度(如人或動(dòng)物的體溫)的溫度下呈“固體”，但是該固體在給予或施用后應(yīng)變成可流動(dòng)的液體組合物?；钚晕镔|(zhì)可以伴有粘合劑、抗氧化劑、藥學(xué)上可接受的載體、滲透增強(qiáng)劑等。在明膠膠囊具有高度水溶性的應(yīng)用中，液體活性物質(zhì)配方應(yīng)是基本上非水性的，以維持明膠膠囊在保藏期間的完整性。有彈性但不高度溶于水的明膠壁配方可以和水性液體活性物質(zhì)配方一起施用，從而能被可膨脹層壓縮并使藥物從劑型中流出。
劑型中活性物質(zhì)的量通常約為0.05毫微克至5克或更多，單個(gè)劑型例如包含25毫微克、1毫克、5毫克、10毫克、25毫克、100毫克、250毫克、500毫克、750毫克、1.0克、1.2克等活性物質(zhì)，這取決于治療應(yīng)用。本文描述的給藥系統(tǒng)通常是每日給藥一次、兩次或三次，但是對(duì)于特定的治療應(yīng)用，也可考慮更頻繁地給藥和給予多單位。
可輸送的活性物質(zhì)包括無(wú)機(jī)和有機(jī)化合物，包括但不局限于，作用于末梢神經(jīng)、腎上腺素受體、膽堿能受體、神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼肌、心血管系統(tǒng)、平滑肌、血液循環(huán)系統(tǒng)、突觸(synoptic)部位、神經(jīng)效應(yīng)器連接部位、內(nèi)分泌系統(tǒng)、激素系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、器官系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)、自體有效物質(zhì)系統(tǒng)、消化和排泄系統(tǒng)、自體有效物質(zhì)抑制和組胺系統(tǒng)以及生理系統(tǒng)的活性物質(zhì)?？奢斔妥饔糜谶@些動(dòng)物系統(tǒng)的活性藥物包括，抑制藥、β-阻斷劑、安眠藥、鎮(zhèn)靜劑、精神興奮劑、安定藥、抗驚厥劑、肌肉松弛劑、類固醇、抗帕金森氏病劑、鎮(zhèn)痛劑、抗炎藥、多肽、局部麻醉劑、肌肉收縮劑、抗微生物藥、抗瘧疾藥、激素類藥、避孕藥、擬交感神經(jīng)藥、利尿藥、抗寄生蟲藥、抗腫瘤藥、降血糖藥、眼藥、電解質(zhì)、診斷劑、心血管藥、鈣通道阻斷劑、血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、抗精神病治療劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑等。
可用本發(fā)明滲透系統(tǒng)輸送的藥物例子包括，乙二磺酸丙氯拉嗪、硫酸亞鐵、氨基己酸、氯化鉀、鹽酸美卡拉明、鹽酸普魯卡因胺、硫酸苯丙胺、鹽酸芐非他明、硫酸異丙腎上腺素、鹽酸甲基苯丙胺、鹽酸芬美曲秦、氯貝膽堿、氯醋甲膽堿、鹽酸毛果蕓香堿、硫酸阿托品、甲溴東莨菪堿、異丙碘銨、曲地氯銨、鹽酸苯乙雙胍、鹽酸哌醋甲酯、鹽酸氧烯洛爾、酒石酸美托洛爾、鹽酸西咪替丁、地芬尼多、鹽酸美克洛嗪、馬來(lái)酸丙氯拉嗪、酚芐明、馬來(lái)酸硫乙拉嗪、茴茚二酮、二苯茚酮丁四硝酯、地高辛、異氟磷、利血平、乙酰唑胺、醋甲唑胺、芐氟噻嗪、氯磺丙脲、妥拉磺脲、乙酸氯地孕酮、非那二醇、別嘌呤醇、阿斯匹林鋁、甲氨蝶呤、醋磺胺異惡唑、紅霉素、孕酮、孕前期雌激素、皮質(zhì)醇、氫化可的松、乙酸氫化皮質(zhì)酮(hydrocorticosterone)、乙酸可的松、曲安西龍、甲睪酮、17β-雌二醇、炔雌醇、炔雌醇3-甲醚、潑尼松龍、乙酸17-羥孕酮、19-去甲基-孕酮、炔諾孕酮、炔諾酮、炔諾酮、孕酮、諾孕酮、異炔諾酮、阿斯匹林、吲哚美辛、萘普生、非諾洛芬、舒林酸、雙氯芬酸、吲哚洛芬、硝酸甘油、普萘洛爾、美曲洛爾(metroprolol)、丙戊酸鈉、丙戊酸、紫杉烷類(taxanes)如紫杉醇(paclitaxel)、喜樹堿類如9-氨基喜樹堿、氧烯洛爾、噻嗎洛爾、阿替洛爾、阿普洛爾、甲氰咪胍、可樂(lè)定、丙咪嗪、左旋多巴、氯丙嗪、利血平、甲基多巴、二羥苯丙氨酸、α-甲基多巴鹽酸鹽的新戊酰氧乙酯、茶堿、葡糖酸鈣、乳酸亞鐵、酮洛芬、布洛芬、頭孢氨芐、氟哌啶醇、佐美酸、長(zhǎng)春胺、地西泮、酚芐明、β-阻斷劑、鈣通道阻斷劑如硝苯地平、地爾硫、維拉帕米、賴諾普利、卡托普利、雷米普利、福辛普利、貝那普利(benazepril)、賴苯普利(libenzapril)、西拉普利、西拉普利拉、培哚普利、佐芬普利、依那普利、茚達(dá)普利(indalapril)、苦馬普利(qumapril)等。其它活性物質(zhì)是輸藥領(lǐng)域所知的，例如在Remington的《藥物科學(xué)》第14版(1979，Mack Publishing Co.，Easton，Pa出版)；The Drug，The Nurse，The Paient，Including Curent Drug Handbook，1976，F(xiàn)alconer等人，Saunder Company，Philadelphia，Pa出版；Medical Chemistry，第3版，卷1和2，Burger，Wiley-Interscience，New York出版；和Physician′s Desk Reference，55版，1998，Medical Economics Co.，New Jersey出版。
本發(fā)明的方法通常適用于市售的含有液體活性物質(zhì)配方的明膠膠囊。本發(fā)明還特別適用于常規(guī)生產(chǎn)和出售的包有液體活性物質(zhì)配方的立即釋放明膠，它能根據(jù)本發(fā)明轉(zhuǎn)變成控制釋放的劑型。
根據(jù)本發(fā)明可轉(zhuǎn)變成控制釋放膠囊的市售包囊液體配方的例子其中包括，Depakene牌丙戊酸、Accutane牌異維A酸、Placidyl牌乙氯維諾、Adalat牌硝苯地平、VePesid牌依托泊甙、Lanoxicaps牌地高辛、Zantac牌鹽酸雷尼替丁、Sandimmune和Neoral牌環(huán)孢素、Calderol牌骨化二醇、Zarontin牌乙琥胺、Procardia牌硝苯地平、Rocaltrol牌骨化三醇和Vescenoid牌維A酸。
在本文所述的劑型中，可輸送水溶性低(例如低于50微克/毫升)且分子量高(如200道爾頓或更高)的藥物?？蓪⑾铝械鞍酌敢种苿┖秃塑辗崔D(zhuǎn)錄酶抑制劑制成液體活性物質(zhì)配方并以控制釋放的方式在延長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)輸送Crixivan牌硫酸茚地那韋(indinavir)、Epivir牌拉米夫定(lamivudine)、Zerit牌司他夫定(Stavudine)、Viracept牌甲磺酸奈非那韋(nelfinavir)、Combivir牌拉米夫定和齊多夫定(zidovudine)的組合、Invirase牌甲磺酸沙奎那韋(saquinavir)、Norvir牌利托那韋(ritonavir)、Retrovir牌齊多夫定、Videx牌去羥肌苷(didanosine)、Viramune牌奈韋拉平(nevirapine)、Cytovene牌更昔洛韋(ganciclovir)、和Hivid牌扎西他濱(zalcitabine)。下列抗精神病治療劑可制成液體活性物質(zhì)配方，并由本文描述的劑型以控制釋放的方式在延長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)輸送Prozac牌鹽酸氟西汀、Zoloft牌鹽酸舍曲林、Paxil牌鹽酸帕羅西汀、Wellbutrin牌鹽酸安非他酮、Serzone牌鹽酸奈法唑酮、Remeron牌米氮平(mirtazpine)、Auroix，Tolvon牌鹽酸米安色林、Elen牌扎那米韋(zanamivir)、Zyprexa牌奧氮平(olanzapine)、Risperdal牌利培酮(risperidone)、Seroquel牌富馬酸喹硫平(quetiapine fumurate)、Buspar牌鹽酸丁螺環(huán)酮、Xanax牌阿普唑侖、Ativan牌勞拉西泮、Leotan，Tranxene牌氯氮(clorazepate)二鉀、Clozaril牌氯氮平、Dogmatyl牌舒必利、Solian牌氨磺必利、Ritalin牌鹽酸哌醋甲酯和Cylert牌匹莫林。
在許多情況下，可以直接使用液體形式的活性物質(zhì)。在一些情況下，可能需要使用活性物質(zhì)的游離酸、堿或鹽或酯。對(duì)于用于人和獸藥的劑型，鹽和酯應(yīng)是藥學(xué)上可接受的，可選用制藥領(lǐng)域中常規(guī)使用的藥學(xué)上可接受的鹽和酯。在其它那些情況下，可以方便地將活性物質(zhì)或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯與藥學(xué)上可接受的液體載體一起使用。在本發(fā)明的較佳實(shí)施方案中，用于和藥物混合來(lái)提供可配送配方的藥學(xué)上可接受的載體是與明膠膠囊以及活性物質(zhì)相容且容易被恒溫動(dòng)物排泌、代謝、同化的載體。用于本發(fā)明目的的載體介質(zhì)可以是無(wú)機(jī)物或有機(jī)物，可以是天然的或合成的。包括在該術(shù)語(yǔ)中的載體例子是例如溶液、懸浮液、液體、不互溶的液體、乳液、溶膠、膠體和油的物質(zhì)。典型的載體包括液態(tài)烷撐二醇，如乙二醇、二乙二醇、三乙二醇、乙二醇單甲醚、分子量為200、300、400和更高的液態(tài)聚乙二醇；植物油、動(dòng)物油和來(lái)自海洋的油，如玉米油、杏仁油、巴巴蘇油、桉樹油、棉籽油、棕櫚油、花生油、桐油、薄荷油、鯨魚油、鯡魚油、礦物油等；蓖麻油在豬皮明膠水溶液中的乳液；阿拉伯膠、水和乙基纖維素的乳液；低分子量脂肪酸的液態(tài)甘油三酯，尤其是中鏈單-、二-和三-甘油酯；油和乳化劑如脂肪酸的單或二甘油酯；約70％-99.9％丙二醇與約0.1％-30％甘油的混合物；約70-99.9％丙二醇與約0.1-30％乙醇的混合物；約80-99.9％(體積)丙二醇與約0.1-20％的由約50-99.9％乙醇或甘油與0.1-50％無(wú)菌水組成的混合物的混合物；含5％葡萄糖的生理鹽水；與聚氧乙烯縮水山梨糖醇單月桂酸酯混合的油；花生油和蜂蠟的混合物；含有果膠的花生油；甘油和明膠，加入或不加入水；甘油/橄欖油皂配方；蒸餾的甘油單酯，蒸餾的丙二醇單酯，琥珀?；视蛦熙ィ阴；视蛦熙?，單硬脂酸甘油酯，親水性-親脂性平衡指數(shù)為4的甘油單酯油包水乳液，氫化的棕櫚油，氫化的棕櫚油硬脂精、氫化的大豆油、氫化的植物油、氫化的棉籽油、部分氫化的油、棉籽油、向日葵油、葡萄籽油等。
劑型10還可包含抗氧化劑以減緩或有效終止明膠膠囊中物質(zhì)的自氧化。典型的抗氧化劑包含選自下列的成員抗壞血酸；α-生育酚；棕櫚酸抗壞血酸酯；抗壞血酸酯；異抗壞血酸酯；丁基化羥基苯甲醚；丁基化羥基甲苯；去甲二氫愈創(chuàng)木酸；包含至少3個(gè)碳原子的棓酸酯，其包含選自下列的成員棓酸丙酯，棓酸辛酯，棓酸癸酯；6-乙氧基-2，2，4-三甲基-1，2-二氫愈創(chuàng)內(nèi)酯(guinoline)；N-乙?；?2，6-二-叔丁基-對(duì)氨基苯酚；丁基酪氨酸；3-叔丁基-4-羥基苯甲醚；2-叔丁基-4-羥基苯甲醚；4-氯-2，6-二叔丁基苯酚；2，6-二叔丁基對(duì)甲氧基苯酚；2，6-二叔丁基-對(duì)-甲酚；聚合物類抗氧化劑；三羥基丙基苯基酮；抗壞血酸、異抗壞血酸和乙酸抗壞血酸酯的生理上可接受的鹽；抗壞血酸鈣；抗壞血酸鈉；亞硫酸氫鈉等。用于本發(fā)明目的的抗氧化劑含量占腔15中組合物總重量的大約0.001-25％?？寡趸瘎┦潜绢I(lǐng)域中已知的，在美國(guó)專利No.2,707,154；3,573,936；3,637,772；4，038434；4,186,465和4,559,237中有所描述。
液體配方還可包含一種表面活性劑或表面活性劑混合物，該表面活性劑選自非離子型、陰離子型和陽(yáng)離子型表面活性劑。典型的適用于形成組合物的無(wú)毒非離子表面活性劑包含稱為Triton的烷基化芳基聚醚醇；以Nonic獲得的聚乙二醇叔十二烷基醚(throether)；脂肪族和酰胺的縮合物，或Alrosol；芳族聚乙二醇醚縮合物，或Neutronyx；脂肪酸鏈烷醇胺或Ninol縮水山梨糖醇單月桂酸酯或Span；聚氧乙烯縮水山梨糖醇酯，或Tweens；縮水山梨糖醇單月桂酯聚氧乙烯，或Tween 20；縮水山梨糖醇單油酸酯聚氧乙烯，或Tween 80；聚氧丙烯-聚氧乙烯，或Pluronic；聚乙二醇化甘油酯，如Labraosol，聚氧乙基化蓖麻油，如Cremophor，和聚氧丙烯-聚氧乙烯-8500，或Pluronic。陰離子型表面活性劑的例子包含磺酸以及磺化酯的鹽，如十二烷基硫酸鈉，磺乙基油酸鈉、磺基琥珀酸二辛酯鈉、鯨蠟基硫酸鈉、肉豆蔻基硫酸鈉；硫酸化酯；硫酸化酰胺；硫酸化醇；硫酸化醚；硫酸化羧酸；磺化芳烴；磺化醚等。陽(yáng)離子型表面活性劑包含氯化鯨蠟基吡啶鎓；溴化鯨蠟基三甲銨；氯化二乙基甲基鯨蠟基銨；苯扎氯銨；芐索氯銨；伯烷基銨鹽；仲烷基銨鹽；叔烷基銨鹽；季烷基銨鹽；乙?；郯?；雜環(huán)胺的鹽；氯化棕櫚酰肉毒堿，甲基硫酸山萮三銨等。通常，將每100份活性物質(zhì)0.01-1000重量份表面活性劑與活性物質(zhì)混合，得到活性物質(zhì)配方。表面活性劑是本領(lǐng)域中已知的，在美國(guó)專利No.2,805,977和4,182,330中有所描述。
液體配方中可包含有助于活性物質(zhì)在使用環(huán)境中吸收的滲透增強(qiáng)劑。這些增強(qiáng)劑例如可將腸胃道中所謂的“緊密連接點(diǎn)”打開，或改變細(xì)胞組分(如p-糖蛋白等)的作用。合適的增強(qiáng)劑包括水楊酸的堿金屬鹽(如水楊酸鈉)，癸酸或辛酸的堿金屬鹽(如癸酸鈉或辛酸鈉)等。增強(qiáng)劑可包括膽汁鹽，如脫氧膽酸鈉。各種p-糖蛋白調(diào)節(jié)劑在美國(guó)專利5,112,817和5,643,909中有所描述。其它各種吸收增強(qiáng)化合物和物質(zhì)在美國(guó)專利5,824,638中有所描述。增強(qiáng)劑可單獨(dú)使用或作為與其它增強(qiáng)劑的混合物形式使用。
阻隔層18、可膨脹層20和半滲透層22可用常規(guī)包衣步驟(如注模、成型、噴霧、浸漬等)施加形成層的組合物到膠囊外表面上，以分別形成。用不同的形成層的組合物重復(fù)包衣步驟，在膠囊上形成多層的或組合的壁。空氣懸浮法在美國(guó)專利No.2,799,241；J.Am.Pharm.Assoc.48卷451-499頁(yè)，1979；和同上，49卷，82-84頁(yè)，1960中有所描述。其它標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)方法在Modem Plastic Encyclopedia，46卷62-70頁(yè)，1969以及Remington，《藥物科學(xué)》18版，90章，1990，Mack Publishing Co.，Easton，Pa中有所描述。
適用于制備多層的溶劑的例子包括對(duì)物質(zhì)、膠囊和最終多層的組合壁沒(méi)有不利影響的惰性的無(wú)機(jī)和有機(jī)溶劑。溶劑廣泛地包括選自下列的成員；水性溶劑，醇，酮，酯，醚，脂族烴，鹵代溶劑，環(huán)脂族，芳族，雜環(huán)溶劑及其混合物。典型的溶劑包括丙酮，雙丙酮醇，甲醇，乙醇，異丙醇，丁醇，乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸異丙酯，乙酸正丁酯，甲基異丁基酮，甲基丙基酮，正己烷，正庚烷，乙二醇單乙基醚，乙酸乙二醇單乙酯，二氯甲烷，二氯乙烷，二氯丙烷，四氯化碳，硝基乙烷，硝基丙烷，四氯乙烷，乙醚，異丙醚，環(huán)己烷，環(huán)辛烷，苯，甲苯，石腦油，1，4-二噁烷，四氫呋喃，二甘醇二甲醚，水，含有無(wú)機(jī)鹽(如鈉)的水性溶劑，如丙酮和水，丙酮和甲醇，丙酮和乙醇，二氯甲烷和甲醇，以及二氯乙烷和甲醇。
下列實(shí)施例僅僅是用來(lái)描述本發(fā)明，它們不應(yīng)被理解為限制了本發(fā)明的范圍，因?yàn)檫@些實(shí)施例及其它等價(jià)范圍對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)在參看了本文公開內(nèi)容、附圖和所附權(quán)利要求后是顯而易見(jiàn)的。
實(shí)施例1在軟的或硬的明膠膠囊上形成由阻隔層、可膨脹層以及半滲透層組成的組合壁的通用步驟如下阻隔膜的包衣溶液這樣制得將乙酸纖維素(CA-398-10)和乙?；鶛幟仕崛□?ATBC)以4∶1(w/w)的比例溶解在丙酮中，制得含有4％固體(w/v)的溶液。在盤包衣裝置(如Hi-包衣機(jī))中將溶液以大約25克/分鐘的速率噴霧到軟明膠膠囊或硬明膠膠囊上。通常，對(duì)于0號(hào)膠囊，每個(gè)膠囊重量增加約65毫克。
從一包衣溶液形成可膨脹層作為滲透膜包衣，該包衣溶液為含有比例約為25∶8∶1的NaCMC(羧甲基纖維素鈉，7H4F，分子量700000)、甲基纖維素(A4M)和NaCl的懸浮液，該過(guò)程如下所述。將NaCMC(125克)和甲基纖維素(16克)懸浮在乙醇(750克)中，將NaCl(393)溶解在水(2300克)中。然后將鹽溶液緩慢加入乙醇懸浮液中并持續(xù)混合。在Hi-包衣機(jī)中，將上述懸浮液以15克/分鐘的速度噴霧到包有阻隔層的軟凝膠膠囊或硬明膠膠囊上。通常，每個(gè)膠囊重量增加約350毫克是合適的。
在孔區(qū)域除去直徑約為150密耳的一部分滲透膜，使阻隔膜外露。為了確保在除去時(shí)不損壞內(nèi)膜，采用程控的微型鉆孔機(jī)(例如Servo Product Company，Pasadena，Califomia出售的#708型)，其錐形鉆頭有凹陷的末端能將末端磨成直徑約為150密耳。然后如下施加半滲透層或速率控制膜包衣將比例約為4∶l(w/w)的乙酸纖維素(CA398-10)和Pluronic F108溶解在丙酮中，制得含有4％(w/v)固體的最終溶液。在Hi-包衣機(jī)中，將該溶液以大約25克/分鐘的速度噴霧到前一步驟的膠囊上。每個(gè)膠囊最終的重量增加約為85毫克。
用末端研磨鉆頭直徑約為35密耳的上述程控微型鉆孔機(jī)在出口孔區(qū)域鉆出直徑約為35密耳的出口孔至明膠膠囊外表面。
實(shí)施例2用上述程序來(lái)包衣含有環(huán)孢素(25毫克)液體配方的市售的NEORAL膠囊(Novartis)。包衣的膠囊用25毫克阻隔層(80％CA398/20％ATCB)、123毫克滲透層(采用實(shí)施例l所述的配方)和127毫克半滲透層(75％CA398/25％Pluronic F-108)制成。在劑型末端鉆30密耳的孔。釋放速度曲線在USP浴[槳法(槳速為50rpm)和900毫克AGF(人工胃液)]中測(cè)定。用HPLC測(cè)定釋放介質(zhì)中的環(huán)孢素量，環(huán)孢素的釋放量顯示在圖11中。從圖中可以看出，常規(guī)的立即釋放NEORAL膠囊被轉(zhuǎn)變成持續(xù)釋放的劑型，它在大約10小時(shí)內(nèi)以基本上零級(jí)的釋放速度釋放環(huán)孢素。
實(shí)施例3用53.5毫克阻隔層、418毫克滲透層和103毫克半滲透層(所有比例均如實(shí)施例2所述)包衣100毫克NEORAL環(huán)孢素膠囊。孔徑為35密耳，在膠囊的一個(gè)末端處通過(guò)組合壁鉆至明膠膠囊外壁附近。這樣的兩個(gè)膠囊的釋放速度試驗(yàn)結(jié)果顯示在圖12中。劑型在大約7小時(shí)內(nèi)釋放環(huán)孢素，且大約6個(gè)小時(shí)以內(nèi)的釋放速度接近零級(jí)速度。
實(shí)施例4如實(shí)施例1所述，用48毫克阻隔層(由Eudragit NE 30DImwitor(乙酸甘油酯)(9∶1w/w)組成)對(duì)含有250毫克醋氨酚的軟明膠膠囊(Night-Time Softgels出售，Leiner-Health Products，Inc，Carson，Califorrnia供銷)進(jìn)行包衣，然后用由羥乙基纖維素(Natrasol)、羧甲基纖維素鈉和氯化鈉(重量比為3∶2.9∶9.1)組成的400毫克滲透層包衣在阻隔層上。然后將具有與實(shí)施例2相同材料和比例的60毫克半滲透層包衣在滲透(可膨脹)層上。如實(shí)施例1中所述，在包衣膠囊一端，鉆出35密耳的孔通過(guò)組合壁至明膠膠囊壁。在上述振動(dòng)浴裝置中，在人工胃液中測(cè)定膠囊中醋氨酚的釋放。圖13中描述了作為時(shí)間函數(shù)的醋氨酚釋放量(對(duì)5個(gè)這樣的系統(tǒng)進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)化)。
實(shí)施例5用由重量比例為8∶2的乙酸纖維素(CA398-10)和乙?；鶛幟仕崛□サ幕旌衔锝M成的65毫克阻隔膜對(duì)上述含有250毫克醋氨酚的軟明膠膠囊(Night-Time Softgels)進(jìn)行包衣。從含有63.3％聚環(huán)氧乙烷(Polyox 303)、30％氯化鈉、5％羥丙基纖維素(HPMC-E5)、1％紅色氧化鐵和0.25毫克硬脂酸鎂的組合物將可膨脹層制成有凹陷的片劑(各為350毫克)。使有凹陷的片劑內(nèi)表面與少量粘合劑接觸，用圖14B所述的方式將片劑施加到膠囊的一側(cè)上。然后用由乙酸纖維素(CA398-10)和Pluronic F-108(7525w/w)組成的200毫克半滲透膜對(duì)復(fù)合的膠囊進(jìn)行包衣。在與可膨脹層相對(duì)的膠囊側(cè)鉆出35密耳的出口孔，該孔通過(guò)半滲透壁和阻隔膜至明膠膠囊的壁上。如實(shí)施例1所述，在USP浴裝置中在人工胃液中測(cè)定上述制得的膠囊的醋氨酚釋放，圖15中描述了三個(gè)膠囊的結(jié)果。結(jié)果證實(shí)，醋氨酚在大約8小時(shí)內(nèi)有控制地釋放，釋放曲線基本上為零級(jí)。
實(shí)施例6用實(shí)施例5所述的方法制得上述含有250毫克醋氨酚的有包衣的軟明膠膠囊(Night-Time Softgels)，只是用粘合劑將片狀可膨脹層連接到已被阻隔層包衣的膠囊的每個(gè)末端上，如圖16A和16B所述。圖17描述了醋氨酚的釋放結(jié)果，結(jié)果證實(shí)醋氨酚在大約8小時(shí)內(nèi)呈基本零級(jí)的有控制的釋放。
實(shí)施例7如實(shí)施例4所述，用阻隔層和可膨脹的、滲透層對(duì)上述含有250毫克醋氨酚的軟明膠膠囊(Night-Time Softgels)進(jìn)行包衣。在包衣半滲透膜前，除去一層滲透層，使阻隔層外露，在外露的阻隔層上方空間內(nèi)填入一定量的聚碳酸酯結(jié)合粘合劑(Loctite3201)。然后使覆蓋有粘合劑的區(qū)域暴露在UV燈(UVEX，JH Technologies Inc.，或Loctite Corporation)的UV光下約10秒，使粘合劑固化。如實(shí)施例1所述，鉆出一個(gè)穿過(guò)粘合劑/組合壁至明膠膠囊壁的35密耳孔。上述制得的膠囊在延長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)(如4-10小時(shí))以控制釋放的方式釋放醋氨酚。
實(shí)施例8如實(shí)施例1所述，用48毫克阻隔層(由Eudragit NE 30DImwitor(乙酸甘油酯)(80∶20w/w)組成)對(duì)含有250毫克醋氨酚的軟明膠膠囊(Night-Time Softgels出售，Leiner-Health Products，Inc，Carson，California供銷)進(jìn)行包衣，然后用由羥乙基纖維素(Natrasol)、羧甲基纖維素鈉和氯化鈉(重量比為18.8/30.6/50.6)組成的270毫克滲透層包衣在阻隔層上。然后，將材料和比例與實(shí)施例2所述相同的50毫克半滲透層包衣在滲透(可膨脹)層上。如實(shí)施例1所述，在有包衣的膠囊一端鉆出穿過(guò)組合壁至明膠膠囊壁的20密耳孔。用USPII法在人工腸液中測(cè)定膠囊中醋氨酚的釋放。用UV分光光度計(jì)監(jiān)測(cè)釋放介質(zhì)中的醋氨酚濃度。圖18中描述了作為時(shí)間函數(shù)的醋氨酚釋放量(對(duì)三個(gè)這樣的系統(tǒng)進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)化)，以及上述立即釋放軟明膠膠囊的釋放數(shù)據(jù)。
實(shí)施例9制得與實(shí)施例8相同的輸送系統(tǒng)，只是半滲透膜的組成不同。在該實(shí)施例中，半滲透膜由比例約為9∶1(w/w)的乙酸纖維素(CA398-10)和Pluronic F108的混合物制成，該混合物溶解在丙酮中制成含4％(w/v)固體的最終溶液。然后將51毫克的該組合物包衣在滲透(可膨脹)層上作為半滲透層。圖18中也描述了作為時(shí)間函數(shù)的醋氨酚釋放量(對(duì)三個(gè)這樣的系統(tǒng)進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)化)，以及實(shí)施例8中所述的立即釋放軟明膠膠囊的釋放數(shù)據(jù)。
實(shí)施例10用實(shí)施例8所述的方法對(duì)數(shù)個(gè)含有250毫克丙戊酸的Depakene軟明膠膠囊(Abbott Laboratories，Abbott Park，Illinois)進(jìn)行包衣，只是半滲透膜組合物如實(shí)施例9所述那樣制得。在膠囊的一端鉆20密耳和35密耳的出口孔。當(dāng)該膠囊如實(shí)施例1中所述在USP浴裝置中進(jìn)行測(cè)試時(shí)，膠囊在延長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)以控制釋放的方式釋放丙戊酸。
本發(fā)明包含下列單獨(dú)的或與一個(gè)或多個(gè)相互結(jié)合的特點(diǎn)和特征一種劑型，它包含(a)含有液體活性物質(zhì)配方的明膠膠囊；(b)層疊在明膠膠囊上的多層壁，按照從膠囊向外的次序，它包含(i)阻隔層，(ii)可膨脹層和(iii)半滲透層；和(c)穿過(guò)該壁形成的或可形成的孔；一種劑型，它包含含有液體活性物質(zhì)配方的明膠膠囊，該明膠膠囊被一組合壁包圍，該組合壁包含與明膠膠囊外表面接觸的阻隔層，與阻隔層接觸的可膨脹層，包圍在可膨脹層外的半滲透層，以及在壁中形成的或可形成的出口孔；在該劑型中，可膨脹層是水活化的；在該劑型中，可膨脹層是滲透層；在該劑型中，阻隔層不透水；在該劑型中，形成阻隔層作為明膠膠囊的包衣；在該劑型中，形成可膨脹層作為包衣在阻隔層上的滲透層；在該劑型中，形成半滲透層作為滲透層上的包衣；在該劑型中，形成阻隔層作為可膨脹層和環(huán)境之間在出口孔處的密封；一種將含有液體活性物質(zhì)配方的明膠膠囊轉(zhuǎn)變成控制釋放劑型的方法，該方法包括通過(guò)依次在明膠膠囊外表面上形成阻隔層、在阻隔層上形成可膨脹層、在可膨脹層上形成半滲透層來(lái)在明膠膠囊上形成組合壁；在該方法中，至少一個(gè)形成的步驟包括包衣步驟；在該方法中，包括這樣在壁中形成出口孔，即依次在壁中形成直徑大于出口孔最終所需直徑的開口，用材料填充該開口，在該材料中可形成出口孔；一種生產(chǎn)控制釋放劑型的方法，該劑型包含含有液體活性物質(zhì)配方的明膠膠囊，該方法包括下列步驟(1)在明膠膠囊周圍形成阻隔層；(2)在阻隔層-明膠膠囊周圍形成可膨脹層；(3)在待設(shè)置出口孔的區(qū)域中除去一部分可膨脹層，且不破壞該區(qū)域中阻隔層的完整性；(4)在至步驟(4)制得的中間劑型周圍形成半滲透層；和在至少一部分明膠膠囊外露的區(qū)域中形成出口孔；一種劑型，該劑型包含含有液體活性物質(zhì)配方的明膠膠囊，該明膠膠囊被與明膠膠囊外表面接觸的阻隔層、與一部分阻隔層接觸的可膨脹層、至少包圍可膨脹層的半滲透層所包圍，以及在劑型中形成或可形成從明膠膠囊外表面延伸到使用環(huán)境的出口孔；在該劑型中，可膨脹層在一個(gè)或多個(gè)不連續(xù)的部分中；在該劑型中，可膨脹層在兩個(gè)不連續(xù)的部分中，它們可個(gè)別施加到膠囊的各端；在該劑型中，活性物質(zhì)選自醋氨酚、環(huán)孢素、乙氯維諾、硝苯地平、依托泊甙、地高辛、鹽酸雷尼替丁、骨化二醇、乙琥胺、骨化三醇、紫杉醇、丙戊酸、維A酸、異維A酸、茚地那韋、拉米夫定、司他夫定、甲磺酸奈非那韋、甲磺酸沙奎那韋、利托那韋、齊多夫定、去羥肌苷、奈韋拉平、更昔洛韋、扎西他濱、氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、安非他酮、奈法唑酮、米氮平、米安色林、扎那米韋、奧氮平、利培酮、富馬酸喹硫平、丁螺環(huán)酮、阿普唑侖、勞拉西泮、氯氮二鉀、氯氮平、舒必利、氨磺必利、哌醋甲酯和匹莫林及其藥學(xué)上可接受的鹽和酯；在該劑型中，活性物質(zhì)包含環(huán)孢素；在該劑型中，活性物質(zhì)包含醋氨酚；在該劑型中，活性物質(zhì)包含異維A酸；在該劑型中，活性物質(zhì)包含丙戊酸。
盡管上述說(shuō)明包含了本發(fā)明的較佳實(shí)施方案，但應(yīng)理解，在不脫離本發(fā)明范圍的情況下，可根據(jù)本發(fā)明公開的原理在其中作各種變化和改動(dòng)。
權(quán)利要求
1.一種劑型，它包含(a)含有液體活性物質(zhì)配方的明膠膠囊；(b)層疊在明膠膠囊上的多層壁，按照從膠囊向外的次序，它包含(i)阻隔層，(ii)可膨脹層和(iii)半滲透層；和(c)穿過(guò)該壁形成的或可形成的孔。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的劑型，其中可膨脹層是水活化的。
3.根據(jù)權(quán)利要求3所述的劑型，其中可膨脹層是滲透層。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的劑型，其中阻隔層不透水。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的劑型，其中形成阻隔層作為明膠膠囊上的包衣。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的劑型，其中形成可膨脹層作為包衣在阻隔層上的滲透層。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的劑型，其中形成半滲透層作為滲透層上的包衣。
8.一種將含有液體活性物質(zhì)配方的明膠膠囊轉(zhuǎn)變成控制釋放劑型的方法，該方法包括通過(guò)依次在明膠膠囊外表面上形成阻隔層、在阻隔層上形成可膨脹層、在可膨脹層上形成半滲透層來(lái)在明膠膠囊上形成組合壁。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中至少一個(gè)形成步驟包括包衣步驟。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，該方法包括這樣在壁中形成出口孔，依次在壁中形成直徑大于出口孔最終直徑的開口，用材料填充該開口，在該材料中可形成出口孔。
11.一種生產(chǎn)控制釋放劑型的方法，該劑型包含含有液體活性物質(zhì)配方的明膠膠囊，該方法包括下列步驟(1)在明膠膠囊周圍形成阻隔層；(2)在阻隔層-明膠膠囊周圍形成可膨脹層；(3)在待設(shè)置出口孔的區(qū)域中除去一部分可膨脹層，且不破壞該區(qū)域中阻隔層的完整性；(4)在至步驟(4)制得的中間劑型周圍形成半滲透層；和在至少一部分明膠膠囊外露的區(qū)域中形成出口孔。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的劑型，其中阻隔層在可膨脹層和環(huán)境之間的出口孔處形成密封。
13.一種劑型，該劑型包含含有液體活性物質(zhì)配方的明膠膠囊，該明膠膠囊被與明膠膠囊外表面接觸的阻隔層、與至少一部分阻隔層接觸的可膨脹層、至少包圍可膨脹層的半滲透層所包圍，在劑型中形成或可形成從明膠膠囊外表面延伸到使用環(huán)境的出口孔。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的劑型，其中可膨脹層在一個(gè)或多個(gè)不連續(xù)的部分中。
15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的劑型，其中可膨脹層在個(gè)別施加到膠囊各端上的兩個(gè)不連續(xù)的部分中。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的劑型，其中活性物質(zhì)選自醋氨酚、環(huán)孢素、乙氯維諾、硝苯地平、依托泊甙、地高辛、鹽酸雷尼替丁、骨化二醇、乙琥胺、骨化三醇、紫杉醇、丙戊酸、維A酸、異維A酸、茚地那韋、拉米夫定、司他夫定、甲磺酸奈非那韋、甲磺酸沙奎那韋、利托那韋、齊多夫定、去羥肌苷、奈韋拉平、更昔洛韋、扎西他濱、氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、安非他酮、奈法唑酮、米氮平、米安色林、扎那米韋、奧氮平、利培酮、富馬酸喹硫平、丁螺環(huán)酮、阿普唑侖、勞拉西泮、氯氮二鉀、氯氮平、舒必利、氨磺必利、哌醋甲酯和匹莫林及其藥學(xué)上可接受的鹽和酯。
17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的劑型，其中活性物質(zhì)包含環(huán)孢素。
18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的劑型，其中活性物質(zhì)包含醋氨酚。
19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的劑型，其中活性物質(zhì)包含異維A酸。
20.根據(jù)權(quán)利要求1所述的劑型，其中活性物質(zhì)包含丙戊酸。
全文摘要
本發(fā)明描述了一種劑型,它包含由組合壁形成的含液體活性物質(zhì)配方的明膠膠囊,其中壁包含形成在明膠膠囊外表面上的阻隔層,形成在阻隔層外的可膨脹層,形成在可膨脹層外的半滲透層。本發(fā)明劑型和方法可將標(biāo)準(zhǔn)的明膠液體配方膠囊轉(zhuǎn)變成能在長(zhǎng)時(shí)向內(nèi)將活性物質(zhì)有控制地釋放到使用環(huán)境中的控制釋放劑型。
文檔編號(hào)A61K9/52GK1331580SQ99814717
公開日2002年1月16日 申請(qǐng)日期1999年12月10日 優(yōu)先權(quán)日1998年12月17日
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