專利名稱：包含ω－3多不飽和脂肪酸的軟明膠膠囊的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及軟明膠膠囊，具體而言，涉及包含藥物配方的膠囊，所述藥物配方包含游離酸形式的至少一種ω-3多不飽和脂肪酸或其藥理學上可接受的衍生物。
背景技術：
明膠是高分子量水溶性蛋白質的不均勻混合物，提取自多種膠原來源，例如牛骨和獸皮、豬皮或魚皮。概括地說，有兩種類型的明膠，A型明膠和B型明膠，依據(jù)提取辦法而定。
根據(jù)“明膠加工”(US National Organic Standards Board Technical advisoryPanel Review；1stMarch 2002)，A型明膠在酸預處理過程之后提取，豬明膠通常用這種方式提取。豬皮經(jīng)去毛、脫脂，得到的皮膚通過切碎機或浸漬機切成均勻大小。隨后將皮膚在pH 1-4的食品級無機酸中浸透8-30小時，所述無機酸例如鹽酸、磷酸或硫酸。隨后用水清洗酸處理的豬皮除去雜質并用熱水提取。提取物通過陰-陽離子交換柱過濾以降低灰分或礦物水平。明膠提取物經(jīng)過真空濃縮或超濾達到濃度為15-35％，過濾，將pH調節(jié)至3.5-6，并蒸發(fā)至50％固體。將剩余物冷卻、擠壓、干燥和磨碎至所需大小，然后包裝。用酸在明膠提取之前預處理牛骨膠原(去除礦物的骨)也是已知的，盡管牛骨膠原通常用堿預處理。
B型明膠在堿預處理過程之后提取，牛明膠通常用這種方式提取(同上)。骨經(jīng)碾碎、煮、離心和干燥。提取的骨在明膠提取之前脫脂，并用4-6％鹽酸去除礦物5-7天。用水反復清洗骨膠原以除去雜質，隨后在35-70天期間用1-4％石灰(氫氧化鈣)漿在攪拌下將pH調節(jié)至約12，并且每周更換石灰以去除非膠原成分。隨后清洗骨膠原，加入無機酸中和過量的石灰并將pH調節(jié)至3。所有清洗操作之后的最終pH為5-7。隨后用去除礦物的熱水提取明膠。液體明膠溶液可以通過纖維素/硅藻土板框式壓濾機過濾，并用陰陽離子樹脂床去離子化。將樹脂溶液蒸發(fā)至濃度為15-45％。將濃縮的明膠過濾，調節(jié)pH至5-7，滅菌，冷卻并風干。隨后磨碎至所需大小并包裝。堿法可以繼續(xù)20周。
例如，明膠用于包封各種食品和營養(yǎng)補品，但尤其用于治療多種疾病的口服藥物。明膠中可以加入增塑劑例如甘油來生產(chǎn)軟明膠膠囊。甲醛和其它醛類可以用于硬化明膠膠囊并使它們能夠穿過胃進入腸。絕大多數(shù)軟明膠膠囊由B型明膠生產(chǎn)，例如由牛明膠生產(chǎn)。
公知ω-3多不飽和脂肪酸例如5，8，11，14，17-二十碳五烯酸(或“EPA”)或4，7，10，13，16，19-二十二碳六烯酸(或“DHA”)在治療炎性腸病(或“IBD”)中是有用的(例如見EP-A-0244832、EP-A-0289204、EP-A-0311091和WO-A-93/21912，其公開內容通過引用并入本文)。WO-A-96/36329(Buser et al；1996年11月21日公布)公開了IBD的療法，包括口服包含含有EPA和DHA混合物的配方的硬明膠膠囊。每個膠囊用EudragitTMNE30-D覆膜，EudragitTMNE30-D是包含平均分子量約800,000的聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯)的腸溶材料。膠囊經(jīng)過胃，隨后崩解并在小腸中釋放內容物。結果顯示，可以通過口服這種包覆的膠囊預防局限性回腸炎的臨床復發(fā)。
US-A-2870062(Scherer et al；1959年1月20日公布)中公開了“標準明膠膠囊”與包封在其中的潮解的或吸濕的化學品接觸時崩解，所述化學品例如是液體非離子型去污劑、強酸和堿的鹽、氯化膽堿和水合氯醛。US-A-2870062公開了由特別選擇的低粘性、高噴霜力的明膠制成的膠囊的用途，所述明膠由酸處理的骨前體制備。這種膠囊當與潮解的或吸濕的化學品接觸時不顯示崩解。
在EP-A-0100052(Yu；1984年2月8日公布)中公開了包含PGE型前列腺素脂肪酸組合物的軟明膠膠囊。比較的研究看來似乎顯示，由B型明膠制造的軟明膠膠囊加速前列腺素組合物的降解，然而由A型明膠制造的軟明膠膠囊保持溶解前列腺素脂肪酸的溶劑的穩(wěn)定作用。
在US-B-6234464(Krumbholz et al；2001年5月22日公布)中公開了微膠囊包封的不飽和脂肪酸或脂肪酸化合物或其混合物。微膠囊壁包含兩層。內層由骨明膠(明膠A或明膠B)、酪蛋白或藻酸鹽或其衍生物或鹽組成，外層由明膠B、阿拉伯樹膠、果膠或脫乙酰殼多糖或其衍生物或鹽組成。不飽和脂肪酸可以是ω-3脂肪酸或其乙酯或甘油酯。US-B-6234464列舉了微膠囊包封的95％EPA乙酯，其中每個微膠囊的壁包含明膠A/阿拉伯樹膠、明膠A/果膠或明膠A/明膠B的內/外層組合。
發(fā)明內容
發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在特定條件下，由B型明膠制造并包含含有ω-3多不飽和脂肪酸的藥物配方的軟明膠膠囊可以隨著時間的推移而硬化，甚至在明膠中存在增塑劑條件下也是如此，推斷硬化是由于ω-3多不飽和脂肪酸配方和明膠自身的化學相互作用。這種硬化作用可以縮短膠囊的貯藏期限，當口服硬化的膠囊時，在膠囊崩解和藥物配方釋放之前，膠囊不僅經(jīng)過胃，而且經(jīng)過小腸，甚至經(jīng)過大腸的相當大一部分。如果服用該膠囊作為IBD治療，則ω-3多不飽和脂肪酸配方在小腸外的釋放在此治療中無效。因此，本發(fā)明優(yōu)選實施方案的目的是提供包含ω-3多不飽和脂肪酸的軟明膠膠囊，當與包含ω-3多不飽和脂肪酸配方的現(xiàn)有軟明膠膠囊比較時，其顯示減少的硬化速率，因此具有更長的貯藏期限。
軟明膠膠囊在體內的崩解不僅通過在水介質中的溶解而發(fā)生，而且通過蛋白酶對明膠的作用而發(fā)生。然而，ω-3多不飽和脂肪酸和明膠之間的化學相互作用是不受控制的，可以持續(xù)產(chǎn)品的整個貯藏期限。此外，膠囊上的包衣通常阻礙蛋白酶的作用，從而降低它們的效力。
根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供包含含有游離酸形式的至少一種ω-3多不飽和脂肪酸(“PUFA”)或其藥理學上可接受衍生物的藥物配方的軟明膠膠囊，其特征在于，膠囊包含由包括酸預處理膠原源的提取方法提取的明膠。
這種類型的軟明膠膠囊的一個優(yōu)點是，硬化速率明顯小于包含由包括堿預處理膠原源的提取方法提取的明膠的現(xiàn)有軟明膠膠囊(包含ω-3多不飽和脂肪酸配方)。減低的硬化速率轉化成膠囊的更長貯藏期限。進一步的優(yōu)點是，可以不使用牛骨和牛皮制成的明膠。近年來，已經(jīng)關注關于海綿狀腦病例如牛海綿狀腦病(或“BSE”)傳播到人類的可能性。A型明膠，或通過包括酸預處理膠原源的提取方法提取的明膠，通常由豬皮制成，因此，使用這種明膠來生產(chǎn)軟明膠膠囊避免了從牛B型明膠感染BSE的風險。
硬化速率的降低是驚人的和意外的，因為豬明膠(通常是A型明膠)和牛明膠(通常是B型明膠)具有基本上相同的化學結構，其特征在于兩種類型明膠的氨基酸殘基基本一致。因此，本領域技術人員不會意料到兩種類型的明膠與同樣的ω-3多不飽和脂肪酸有不同的相互作用。
ω-3多不飽和脂肪酸優(yōu)選地以游離酸形式存在。然而，也可以使用藥理學上可接受的衍生物。適當?shù)难苌锏膶嵗ǜ视腿狨?、?例如乙酯)、酰胺、復合體(例如與膽汁鹽、膽固醇或脫乙酰殼多糖)和鹽(例如鈉或鉀鹽)。在優(yōu)選的實施方案中，配方基本上由游離酸形式的至少一種ω-3多不飽和脂肪酸或其藥理學上可接受衍生物組成，但通常還包含添加劑，例如抗氧化劑，如α-生育酚。
優(yōu)選地，配方包含5，8，11，14，17-二十碳五烯酸(或“EPA”)。EPA存在的量為配方的至少約50重量％，優(yōu)選地為約50重量％-約60重量％，盡管也可以期望EPA存在的量為配方的至少約90重量％，用于特定的應用和/或將能提供治療有效劑量的需要服用的膠囊數(shù)目降至最少。
配方可以包含4，7，10，13，16，19-二十二碳六烯酸(或“DHA”)。DHA存在的量為配方的約20重量％-約30重量％。
軟明膠膠囊優(yōu)選地包含約100mg-約2000mg的所述配方。目前，優(yōu)選膠囊的兩個實施方案，第一個實施方案包含約500mg的所述配方，例如計劃用于兒童，第二個實施方案包含約1000mg的所述配方，計劃用于成人。
使用的明膠優(yōu)選是選自豬明膠、牛明膠和魚明膠的至少一種，只要明膠是通過包括酸預處理相關膠原源的提取方法提取的。也可以使用這些明膠的混合物。
本發(fā)明的每個軟明膠膠囊的壁通常只由一層組成。
本發(fā)明的軟明膠膠囊可以用在治療或預防慢性炎癥，如炎性腸病、局限性回腸炎、潰瘍性結腸炎、類風濕性關節(jié)炎、牛皮癬或貝赫切特綜合癥；高脂血癥或高甘油三酯血癥；哮喘；躁郁癥和腫瘤性疾病，例如前列腺癌或腸癌。在某些優(yōu)選的實施方案中，軟明膠膠囊用于治療和防止IBD或局限性回腸炎。此外，膠囊可以用于防止手術之后局限性回腸炎的復發(fā)。
如果腸道外給藥，免疫抑制劑(例如氨甲喋呤或環(huán)孢菌素)或抗腫瘤藥(例如氨甲喋呤)通常具有不利的全身副作用。GB0413729.5(2004年6月18日提交)描述了PUFA或其藥理學上可接受的鹽或衍生物與免疫抑制劑和抗腫瘤藥的至少一種結合在生產(chǎn)治療腸病的藥物上的用途，所述藥含有至少一個氨基酸殘基或其藥理學上可接受的鹽或衍生物。GB0413730.3(2004年6月18日提交)描述了PUFA或其藥理學上可接受的鹽或衍生物與免疫抑制劑和抗腫瘤藥或其藥理學上可接受的鹽或衍生物的至少一種結合在生產(chǎn)局部治療腸病的藥物上的用途。PUFA在GB0413730.3和GB0413729.5中公開的用途中的作用是提高免疫抑制劑和抗腫瘤藥的口服生物利用度，以便可以服用少量藥并減少副作用。GB0413729.5和GB0413730.3中的公開內容通過引用并入本文。
本發(fā)明的軟明膠膠囊可以用于提供PUFA以達到對免疫抑制劑和抗腫瘤藥的這種節(jié)約作用，免疫抑制劑例如氨甲喋呤、環(huán)孢菌素、放線菌素、6-巰基嘌呤、環(huán)磷酰胺、麥考酚酸酯、賽尼哌、莫羅莫那、強的松龍、西羅莫司、地塞米松、雷帕霉素、FK506、咪唑立賓、硫唑嘌呤、他克莫司和英夫單抗，抗腫瘤藥例如氨甲喋呤、放線菌素、氟尿嘧啶、博萊霉素、依托泊苷、紫杉醇、長春新堿、阿霉素、順氯氨鉑、道諾紅菌素和VP-16。
EP-A-1054678公開了PUFA作為類固醇節(jié)約劑的用途。本發(fā)明的軟明膠膠囊能夠用于提供PUFA以節(jié)約類固醇，例如布地縮松或強的松龍。EP-A-1054678中的公開內容通過引用并入本文。
膠囊優(yōu)選將配方的釋放延遲到經(jīng)過胃之后。釋放優(yōu)選地經(jīng)過胰管發(fā)生在十二指腸中，更優(yōu)選地發(fā)生在回腸中。優(yōu)選地，釋放不應該發(fā)生在中-空腸之后。pH5.5時，釋放典型地滯后于口服至少30分鐘，優(yōu)選30-60分鐘。配方的釋放在膠囊壁的完整性損害之后開始，即，在明膠壁溶解或穿孔之后開始。如果由于膠囊變成多孔發(fā)生釋放，那么釋放也可以持續(xù)，其是有利的，尤其對治療IBD或局限性回腸炎。
可以通過使用至少一種腸溶材料包覆膠囊來延遲釋放，所述腸溶材料以時間依賴和/或pH依賴方式耐溶解。作為替代方案或附加方案，至少一種這種腸溶材料結合在膠囊的明膠中。優(yōu)選地，使用依賴時間而不是依賴pH釋放的包衣材料。優(yōu)選的腸溶材料是中性聚丙烯酸酯，例如聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯)，尤其是平均分子量約為800,000的Eudragit NE30-D(Rhm Pharma GmbH)，其是依賴時間而不是依賴pH釋放的包衣材料的實例。
根據(jù)本發(fā)明的第二方面，提供了由包括酸預處理膠原源的提取方法提取的明膠在生產(chǎn)用于口服治療或預防選自慢性炎癥、高脂血癥、高甘油三酯血癥、哮喘、躁郁癥和腫瘤性疾病的病癥的藥物中的用途，所述藥物包含至少一種第一方面定義的軟明膠膠囊。該藥物在治療或預防炎性腸病(“IBD”)或局限性回腸炎上有特殊用途。該藥物可以包含至少一種軟明膠膠囊，其具有上述任何優(yōu)選的特性的任何適當組合。
根據(jù)本發(fā)明的第三方面，提供了生產(chǎn)包含藥物配方的軟明膠膠囊的方法，其中藥物配方包含游離酸形式的至少一種ω-3多不飽和脂肪酸或其藥理學上可接受的衍生物，所述方法包括在明膠中包封所述藥物配方，其中明膠通過包括酸預處理膠原源的提取方法提取。
根據(jù)本發(fā)明的第四方面，提供了軟明膠膠囊中的、由包括酸預處理膠原源的提取方法提取的明膠用于提高軟明膠膠囊對與配方化學相互作用的耐受性的用途，所述軟明膠膠囊所含的藥物配方包含游離酸形式的至少一種ω-3多不飽和脂肪酸或其藥理學上可接受衍生物。優(yōu)選地，所述耐受性大于另一種軟明膠膠囊的耐受性，所述另一種軟明膠膠囊所含的藥物配方包含游離酸形式的至少一種ω-3多不飽和脂肪酸或其藥理學上可接受衍生物，其中明膠基本上由通過包括堿預處理膠原源的提取方法提取的明膠組成。
根據(jù)本發(fā)明的第五方面，提供了軟明膠膠囊中的、由包括酸預處理膠原源的提取方法提取的明膠用于增加軟明膠膠囊的貯藏期限的用途，所述軟明膠膠囊所含的藥物配方包含游離酸形式的至少一種ω-3多不飽和脂肪酸或其藥理學上可接受衍生物。優(yōu)選地，所述貯藏期限長于另一種軟明膠膠囊的貯藏期限，所述另一種軟明膠膠囊所含的藥物配方包含游離酸形式的至少一種ω-3多不飽和脂肪酸或其藥理學上可接受衍生物，其中明膠基本上由通過包括堿預處理膠原源的提取方法提取的明膠組成。
軟明膠膠囊可以用于治療或預防IBD，尤其是局限性回腸炎。在這種治療或上面列出的其它治療中，配方的日劑量將由負責患者的醫(yī)生指定并依賴諸如年齡的很多因素。通常，每天向患者施用約1g-約8g配方，尤其對治療IBD或局限性回腸炎。可以施用多個根據(jù)本發(fā)明第一方面的軟明膠膠囊。每天施用的膠囊總數(shù)目依據(jù)每個膠囊中的配方量。因此，例如，每天4g的配方劑量可以8個500mg膠囊或4個1000mg膠囊的形式用藥，每天8g的配方劑量可以8個1000mg膠囊的形式用藥。
根據(jù)本發(fā)明的第六方面，提供了治療或預防選自慢性炎癥、高脂血癥、高甘油三酯血癥、哮喘、躁郁癥和腫瘤性疾病的病癥的方法，該方法包括每天施用多個根據(jù)本發(fā)明第一方面的軟明膠膠囊形式的治療有效量的藥物配方，所述藥物配方包含游離酸形式的至少一種ω-3多不飽和脂肪酸或其藥理學上可接受的鹽。在待治療或預防的病癥是IBD或局限性回腸炎時，治療有效量通常為約1g-約8g。膠囊可以具有上述任何優(yōu)選的特性的任何適當組合。
具體實施例方式
下面只是以實施例方式對本發(fā)明的目前優(yōu)選的實施方案的描述。
A型明膠膠囊是用已知方式形成并同時用ω-3多不飽和脂肪酸配方填充。A型豬明膠粉末與水和增塑劑混合，隨后加熱形成融化的明膠物質。產(chǎn)生兩條薄的熔融明膠帶狀物并通過決定膠囊形狀的兩個塑模輥之間。剛好在塑模輥通過施加熱和壓力將膠囊密封在一起之前，將配方注入兩條明膠帶狀物中。得到的膠囊隨后干燥至所需水分含量。
比較這種方式生產(chǎn)的A型明膠膠囊的穩(wěn)定性和用同樣方法生產(chǎn)的B型明膠膠囊的穩(wěn)定性。在不同周期(3個月、6個月、9個月和12個月)和不同溫度(25℃、30℃和40℃)儲存兩批次的膠囊，隨后在37℃根據(jù)歐洲藥典測量在純水中膠囊的崩解時間。結果如表1所示。
表1
如果要有效釋放軟明膠膠囊的內容物，軟明膠膠囊崩解時間不應超過30分鐘。因此，如果膠囊在30分鐘之內沒有崩解，就認為是“不可溶”。術語“n.p.”表示測試“未進行”。
結果顯示，對于在給定溫度儲存的B型(牛)明膠膠囊，當儲存時間增加時崩解時間通常增加。此外，對于儲存給定時間的B型(牛)明膠膠囊，當儲存溫度升高時崩解時間通常增加。這些結果與ω-3多不飽和脂肪酸和B型明膠化學相互作用使膠囊壁硬化相一致。
相反，當儲存時間增加或儲存溫度升高時，A型(豬)明膠膠囊的崩解時間基本上不增加。這些結果顯示A型(豬)明膠膠囊硬化的程度明顯小于B型(牛)明膠膠囊。具體而言，引起注意的是在30℃儲存12個月和在40℃儲存3個月和6個月的B型(牛)明膠膠囊的崩解結果，這些膠囊被歸類于“不可溶”，而相應的A型(豬)明膠膠囊僅僅用10分鐘即溶解。
應該理解，本發(fā)明不局限于優(yōu)選的實施方案的上述細節(jié)，在不背離下面的權利要求定義的本發(fā)明實質或范圍情況下可以有很多改進和變換方式。
權利要求
1.一種包含藥物配方的軟明膠膠囊，所述藥物配方包含游離酸形式的至少一種ω-3多不飽和脂肪酸或其藥理學上可接受衍生物，其特征在于膠囊包含由包括酸預處理膠原源的提取方法提取的明膠。
2.根據(jù)權利要求1的軟明膠膠囊，其中所述配方包含5，8，11，14，17-二十碳五烯酸(或“EPA”)。
3.根據(jù)權利要求2的軟明膠膠囊，其中EPA存在的量為配方的至少約50重量％。
4.根據(jù)權利要求2或權利要求3的軟明膠膠囊，其中EPA存在的量為配方的約50重量％-約60重量％。
5.根據(jù)權利要求2或權利要求3的軟明膠膠囊，其中EPA存在的量為配方的至少約90重量％。
6.根據(jù)前述權利要求任一項的軟明膠膠囊，其中所述配方包含4，7，10，13，16，19-二十二碳六烯酸(或“DHA”)。
7.根據(jù)從屬于權利要求1-4任一項的權利要求6的軟明膠膠囊，其中DHA存在的量為配方的約20重量％-約30重量％。
8.根據(jù)前述權利要求任一項的軟明膠膠囊，其包含約100mg-約2000mg的所述配方。
9.根據(jù)前述權利要求任一項的軟明膠膠囊，其包含約500mg的所述配方。
10.根據(jù)權利要求1-8任一項的軟明膠膠囊，其包含約1000mg的所述配方。
11.根據(jù)前述權利要求任一項的軟明膠膠囊，其中ω-3多不飽和脂肪酸或至少一種ω-3多不飽和脂肪酸是游離酸形式或其藥理學上可接受的鹽形式。
12.根據(jù)前述權利要求任一項的軟明膠膠囊，其中ω-3多不飽和脂肪酸是游離酸形式。
13.根據(jù)前述權利要求任一項的軟明膠膠囊，其中明膠包含豬明膠。
14.根據(jù)權利要求1-12任一項的軟明膠膠囊，其中明膠包含牛明膠。
15.根據(jù)權利要求1-12任一項的軟明膠膠囊，其中明膠包含魚明膠。
16.根據(jù)前述權利要求任一項的軟明膠膠囊，其中膠囊壁由單層組成。
17.根據(jù)前述權利要求任一項的軟明膠膠囊，其中膠囊將配方的釋放延遲到其經(jīng)過胃之后。
18.根據(jù)前述權利要求任一項的軟明膠膠囊，其中膠囊將配方的釋放延遲到經(jīng)過胰管之后而發(fā)生在十二指腸中。
19.根據(jù)權利要求17或權利要求18的軟明膠膠囊，其中膠囊被至少一種腸溶材料包覆。
20.根據(jù)權利要求17-19任一項的軟明膠膠囊，其中至少一種腸溶材料結合在膠囊的明膠中。
21.根據(jù)權利要求19或權利要求20的軟明膠膠囊，其中腸溶材料或至少一種腸溶材料是中性聚丙烯酸酯聚合物。
22.根據(jù)權利要求19-21任一項的軟明膠膠囊，其中腸溶材料或至少一種腸溶材料是聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯)。
23.由包括酸預處理膠原源的提取方法提取的明膠在生產(chǎn)用于口服治療或預防選自慢性炎癥、高脂血癥、高甘油三酯血癥、哮喘、躁郁癥和腫瘤性疾病的病癥的藥物中的用途，所述藥物包含至少一種權利要求1中定義的軟明膠膠囊。
24.根據(jù)權利要求23的用途，其中藥物包含至少一種權利要求2-22任一項中定義的軟明膠膠囊。
25.一種生產(chǎn)包含藥物配方的軟明膠膠囊的方法，所述藥物配方包含游離酸形式的至少一種ω-3多不飽和脂肪酸或其藥理學上可接受衍生物，所述方法包括將所述藥物配方包封在由包括酸預處理膠原源的提取方法提取的明膠中。
26.由包括酸預處理膠原源的提取方法提取的明膠在軟明膠膠囊中用于提高軟明膠膠囊對與配方化學相互作用的耐受性的用途，所述軟明膠膠囊所含的藥物配方包含游離酸形式的至少一種ω-3多不飽和脂肪酸或其藥理學上可接受衍生物。
27.根據(jù)權利要求26的用途，其中所述耐受性大于另一種軟明膠膠囊的耐受性，所述另一種軟明膠膠囊所含的藥物配方包含游離酸形式的至少一種ω-3多不飽和脂肪酸或其藥理學上可接受衍生物，其中明膠基本上由通過包括堿預處理膠原源的提取方法提取的明膠組成。
28.由包括酸預處理膠原源的提取方法提取的明膠在軟明膠膠囊中用于增加軟明膠膠囊的貯藏期限的用途，所述軟明膠膠囊所含的藥物配方包含游離酸形式的至少一種ω-3多不飽和脂肪酸或其藥理學上可接受衍生物。
29.根據(jù)權利要求28的用途，其中所述貯藏期限長于另一種軟明膠膠囊的貯藏期限，所述另一種軟明膠膠囊所含的藥物配方包含游離酸形式的至少一種ω-3多不飽和脂肪酸或其藥理學上可接受衍生物，其中明膠基本上由通過包括堿預處理膠原源的提取方法提取的明膠組成。
30.一種治療或預防選自慢性炎癥、高脂血癥、高甘油三酯血癥、哮喘、躁郁癥和腫瘤性疾病的病癥的方法，包括每天施用治療有效量的權利要求1中定義的多個軟明膠膠囊形式的藥物配方，所述藥物配方包含游離酸形式的至少一種ω-3多不飽和脂肪酸或其藥理學上可接受的鹽。
31.根據(jù)權利要求30的方法，其中軟明膠膠囊如權利要求2-22任一項中所定義。
32.基本上如前述的軟明膠膠囊，參照實施例。
33.基本上如前述的方法，參照實施例。
34.基本上如前述的用途，參照實施例。
全文摘要
包含游離酸形式的至少一種ω－3多不飽和脂肪酸或其藥理學上可接受衍生物的藥物配方包含在軟明膠膠囊中，該軟明膠膠囊的特征在于膠囊包含由包括酸預處理膠原源的提取方法提取的明膠。與包含同一配方、但包含由包括堿預處理膠原源的提取方法提取的明膠的軟明膠膠囊相比，本發(fā)明的一個優(yōu)點是本發(fā)明不隨時間推移而明顯地硬化，因此具有較長的貯藏期限。
文檔編號A61K31/557GK1929824SQ200580004699
公開日2007年3月14日 申請日期2005年2月7日 優(yōu)先權日2004年2月13日
發(fā)明者讓-皮埃爾·薩謝托, 羅利·巴夫頓, 托馬斯·布塞 申請人:狄洛特醫(yī)藥有限公司