專利名稱：透析用固體制劑及其制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種透析用的碳酸氫鹽固體制劑。更詳細(xì)地涉及一種透析用固體制劑，其通過將在氯化鈉的核粒子表面含有氯化鎂、但不含氯化鈣的第一粒子，和在氯化鈉的核粒子的表面含有氯化鈣、但不含氯化鎂的第二粒子混合而得到。
本發(fā)明的透析用固體制劑，用于由含碳酸氫鈉的制劑和含有碳酸氫鈉以外的電解質(zhì)、酸、葡萄糖的制劑組成的2劑型碳酸氫鹽透析用固體制劑，以及由含有碳酸氫鈉的制劑、含有碳酸氫鈉以外的電解質(zhì)及酸的制劑、及含葡萄糖的制劑組成的3劑型透析用固體制劑。
背景技術(shù)：
對腎功能下降的患者進(jìn)行血液透析時，患者的血液在人工腎臟中得到凈化。在該人工腎臟的內(nèi)部，一般進(jìn)行的是灌注透析液，經(jīng)由透析膜使血液中的廢物向透析液一側(cè)轉(zhuǎn)移。這種透析液使用醋酸透析液，但是，由于在透析中引起不愉快的癥狀(如頭痛、血壓下降等)，所以逐漸開始使用使這種不愉快的癥狀減輕的碳酸氫鈉透析液，即碳酸氫鹽透析液。
碳酸氫鹽透析液由于碳酸氫鈉和氯化鈣和氯化鎂反應(yīng)生成不溶性的碳酸鹽，所以不能作為一種液體保存。碳酸氫鹽透析液，是將含鉀、鈣、鎂的溶液和碳酸氫鈉溶液分開制成制劑。
碳酸氫鹽透析液，一般情況下由含有電解質(zhì)成分(如氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂、醋酸鈉等)和pH調(diào)節(jié)劑(如醋酸)的液體制劑(以下，稱作液體A劑)，與含有碳酸氫鈉(小蘇打)的液體制劑(以下，稱作液體B劑)2種透析液制劑制備。在這些透析液制劑(液體A劑或液體B劑)中，有時含有葡萄糖等的糖成分，有時在這些制劑中不含糖成分，而是混合含糖成分的另外的制劑。
目前，液體A劑和液體B劑，以配制成所規(guī)定濃度的濃縮液的狀態(tài)出售，使用者將此濃縮液用水稀釋后使用。可是，由于在一次的透析中，每名患者需要約300L的透析液，所以在對多個患者進(jìn)行透析治療時，必須使用大量的濃縮液，且必須用水稀釋。為此，為減輕透析液配制者的負(fù)擔(dān)，且節(jié)省儲存空間，大多數(shù)情況下使用將液體B劑的成分制成粉末狀的制劑(以下，B劑)。與其相伴，在市場上出售的是，由將液體A劑粉末化成的制劑(以下，A劑)和B劑組成的2型劑，或者在A劑、B劑基礎(chǔ)上，將葡萄糖粉末作為另外劑的3劑型固體碳酸氫鹽透析用制劑。并且，近年來也開發(fā)了在A劑中添加了葡萄糖的2劑型制劑。
有報道稱(特開平6-178802號公報，EP602921A)用如下方法制造將A劑粉末化的固體碳酸氫鹽透析用劑在攪拌造粒裝置中的氯化鈉中加入氯化鉀、氯化鈣和氯化鎂等電解質(zhì)的水懸濁液，加熱攪拌混合，在得到的混合物中添加醋酸鈉并混合，加熱到50℃以上使醋酸鈉熔融，然后在此混合物中混合醋酸。
另外公開的方法(特開平2-311418號公報，EP399918A)是，對在流化床造粒裝置中流動的氯化鈉粒子，噴霧氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂和醋酸鈉等的電解質(zhì)成分的水溶液而增加重量，做成造粒物，其中添加醋酸并混合，利用流化床造粒法制造A劑。
對于在A劑中含有葡萄糖的粉末狀2劑型固體碳酸氫鹽透析用制劑，公開了由碳酸氫鈉以外的電解質(zhì)、葡萄糖和醋酸組成的粉末狀的一種固體制劑(A劑)，和只有碳酸氫鈉、碳酸氫鈉和醋酸鈉、或者碳酸氫鈉和葡萄糖組成的粉末狀的另一種固體制劑(B劑)二種組合物組成的透析用制劑。這些透析用制劑中，A劑采用如下方法制造其中，將碳酸氫鈉以外的電解質(zhì)和葡萄糖用攪拌混合機(jī)攪拌混合，用粉碎機(jī)粉碎，然后用干式造粒機(jī)造粒，然后，采用配合醋酸混合的干式法；以及將氯化鈉和葡萄糖用攪拌混合機(jī)預(yù)先混合，使其在流化床造粒機(jī)內(nèi)流動，邊對其噴霧氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂和醋酸鈉的水溶液邊造粒，并在其中添加混合醋酸的流化床造粒法等(特開平2-311419號公報，特開平3-38527號公報，EP602014A)。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明要解決的課題上述透析用劑具有以下缺點(diǎn)具有潮解性的氯化鎂和氯化鈣在造粒物中同時存在互相接近而使吸濕性增強(qiáng)，在制造和保存時，由于水分的影響造粒物容易固結(jié)。當(dāng)發(fā)生造粒物固結(jié)時，組合物中的成分發(fā)生偏差，在溶解速度變慢的同時不能制備均勻的透析液。為此，必須使用完全隔斷水分防止固結(jié)的特殊包裝形態(tài)，例如使用鋁層板材料(アルミラミネ一ト材)等的包裝形態(tài)，開封后必須迅速地溶于水配制成透析液。在A劑中含有葡萄糖時，缺點(diǎn)在于，由于含氯化鈣和氯化鎂的造粒物的固結(jié)而促進(jìn)葡萄糖的分解。
本發(fā)明者對在制劑中電解質(zhì)成分不固結(jié)，而且，葡萄糖不分解的透析用制劑進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)在含碳酸氫鈉以外的電解質(zhì)的透析用固體制劑(A劑)中，將在氯化鈉核粒子的表面具有氯化鎂、不具有氯化鈣的第一粒子、以及在氯化鈉核粒子的表面具有氯化鈣、不具有氯化鎂的第二粒子分別造粒后，和酸一起混合，制造透析用固體制劑(A劑)，由此電解質(zhì)成分不固結(jié)，且即使加入葡萄糖并混合，葡萄糖也不分解。本發(fā)明者等根據(jù)這些見解進(jìn)行各種研究，結(jié)果完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明涉及(1)一種含有氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂和醋酸鈉作為電解質(zhì)成分的透析用固體制劑，其含有在氯化鈉粒子表面具有含不包括氯化鈣的電解質(zhì)成分的涂層的第一粒子和在氯化鈉粒子表面具有含不包括氯化鎂的電解質(zhì)成分的涂層的第二粒子的混合物。
(2)如(1)項(xiàng)所述的透析用固體制劑，其是在氯化鈉粒子表面具有含氯化鎂和醋酸鈉的涂層的第一粒子和在氯化鈉粒子表面具有含氯化鈣和醋酸鈉的涂層的第二粒子的混合物，并且至少在第一、第二粒子中任一方的涂層中進(jìn)一步含有氯化鉀。
(3)如權(quán)利要求(1)或(2)項(xiàng)所述的透析用固體制劑，其是在氯化鈉粒子表面具有含氯化鉀、氯化鎂和醋酸鈉的涂層的第一粒子和在氯化鈉粒子表面具有含氯化鈣和醋酸鈉的涂層的第二粒子的混合物，并且在第二粒子的涂層中可以進(jìn)一步含有氯化鉀。
(4)如上述(1)～(3)項(xiàng)所述的透析用固體制劑，其進(jìn)一步包含含有葡萄糖的第三粒子。
(5)如(1)～(3)所述的透析用固體制劑，其進(jìn)一步含有醋酸。
(6)如(1)～(3)所述的透析用固體制劑，其包含在氯化鈉粒子表面具有由氯化鉀、氯化鎂和醋酸鈉組成的涂層的第一粒子、在氯化鈉粒子表面具有由氯化鉀、氯化鈣和醋酸鈉組成的涂層的第二粒子、由葡萄糖組成的第三粒子、及醋酸。
(7)一種透析用固體制劑制造方法，所述透析用固體制劑含有氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂和醋酸鈉作為電解質(zhì)成分，該方法的特征在于，將在氯化鈉粒子表面具有含不包括氯化鈣的電解質(zhì)成分的涂層的第一粒子、和在氯化鈉粒子表面具有含不包括氯化鎂的電解質(zhì)成分的涂層的第二粒子、醋酸、和根據(jù)需要的含有葡萄糖的第三粒子均勻地混合。
(8)一種透析用固體制劑制造方法，其特征在于，將在氯化鈉粒子表面具有含氯化鎂和醋酸鈉的涂層的第一粒子、和在氯化鈉粒子表面具有含氯化鈣和醋酸鈉的涂層的第二粒子中的至少任一方的涂層中進(jìn)一步含有氯化鉀的第一和第二粒子、醋酸、和根據(jù)需要的含有葡萄糖的第三粒子均勻地混合。
(9)如上述(7)或(8)項(xiàng)所述的制造方法，其中，在第一粒子和第二粒子上加入醋酸，均勻地混合。
(10)如上述(7)或(8)項(xiàng)所述的制造方法，其中，在第三粒子上加入第一粒子和第二粒子，然后添加醋酸，之后均勻地混合。
發(fā)明的效果本發(fā)明的透析用固體制劑(下面，有時簡稱為本發(fā)明制劑)，由于吸濕性強(qiáng)的氯化鈣和氯化鎂作為分開的粒子(如顆粒等)存在，所以與氯化鈣和氯化鎂在同一粒子中共存的以前的制劑相比，可抑制由吸濕引起的粒子之間的凝集和固結(jié)，而且，制劑中的各成分含量也均勻，使用時迅速溶解于水。并且，含有葡萄糖的本發(fā)明制劑，葡萄糖的分解和著色都得到抑制，極其穩(wěn)定。本發(fā)明制劑，可以穩(wěn)定長期保存，并且是干爽的粉末，故處理起來非常容易。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明制劑中的第一粒子，在氯化鈉粒子的表面具有含有氯化鈣以外的電解質(zhì)成分氯化鉀、氯化鎂和醋酸鈉的涂層。下面說明的在第二粒子的涂層中存在氯化鉀時，在第一粒子的涂層中可以加入氯化鉀，也可以不加入氯化鉀，優(yōu)選加入氯化鉀。第一粒子的涂層可以進(jìn)一步含有氯化鈉作為電解質(zhì)成分。
第一粒子的平均粒徑為約75～1700μm，優(yōu)選約100μm～1000μm。涂層的厚度只要是能確保電解質(zhì)的均勻性的程度即可，涂層的厚度沒有特別的限制，不必完全覆蓋核粒子的表面。
形成第一粒子的氯化鈉核粒子，可以使用粉末、特別是粉末狀結(jié)晶，而通常情況下，該平均粒徑為約60～1500μm，優(yōu)選約75～500μm。氯化鈉的核粒子除氯化鈉以外可以通過附著、混合等而使其含有氯化鎂、氯化鉀、醋酸鈉等電解質(zhì)的一種或2種以上。
上述氯化鎂可以使用氯化鎂6水合物等。上述醋酸鈉可以使用無水醋酸鈉、醋酸鈉3水合物等。
本發(fā)明制劑中的第二粒子，在氯化鈉粒子的表面具有含氯化鎂以外的電解質(zhì)成分氯化鉀、氯化鈣、醋酸鈉的涂層。在第一粒子的涂層中存在氯化鉀時，在第二粒子的涂層中可以加入氯化鉀也可以不加入氯化鉀，但優(yōu)選加入氯化鉀。第二粒子的涂層可以進(jìn)一步含有氯化鈉作為電解質(zhì)成分。
第二粒子的平均粒徑為約75～1700μm，優(yōu)選約100μm～1000μm。涂層的厚度只要能確保電解質(zhì)的均勻性的程度即可，涂層的厚度沒有特別的限制，不必完全覆蓋核粒子的表面。第一粒子和第二粒子的平均粒徑可以相同也可以不同，但優(yōu)選幾乎是相同的平均粒徑。
第二粒子的氯化鈉核粒子與第一粒子的核粒子同樣可以使用粉末、特別是粉末狀結(jié)晶，通常情況下，其平均粒徑為約60～1500μm，優(yōu)選約75～500μm。此核粒子，除氯化鈉以外可以通過附著、混合等含有氯化鈣、氯化鉀、醋酸鈉等的一種或2種以上。
涂層中除上述電解質(zhì)以外，可以進(jìn)一步含有氯化鈉。上述氯化鈣可以使用氯化鈣2水合物、氯化鈣1水合物、氯化鈣無水物等。上述醋酸鈉可以使用無水醋酸鈉、醋酸鈉3水合物等。
本發(fā)明制劑中的第三粒子，例如可以使用葡萄糖粉末、在葡萄糖核粒子上具有葡萄糖涂層的造粒物、葡萄糖粉末和氯化鈉粉末的混合造粒物等含有葡萄糖的粒子。第三粒子優(yōu)選葡萄糖粉末。含有葡萄糖的粒子的平均粒徑，優(yōu)選調(diào)整為和第一粒子與第二粒子相同的程度。在不對葡萄糖的粉末狀結(jié)晶進(jìn)行造粒而直接使用時，其平均粒徑優(yōu)選為約100μm～1000μm。
本發(fā)明制劑，是在氯化鈉粒子表面具有含氯化鎂和醋酸鈉的涂層的第一粒子和在氯化鈉粒子表面具有含氯化鈣和醋酸鈉的涂層的第二粒子的混合物，而且至少在第一或第二粒子的任一方的涂層中含有氯化鉀的透析用固體制劑。優(yōu)選地，本發(fā)明制劑是具有含氯化鉀、氯化鎂和醋酸鈉的涂層的第一粒子和具有含氯化鈣和醋酸鈉的涂層的第二粒子的混合物，并且在第二粒子的涂層中可以進(jìn)一步含有氯化鉀的透析用固體制劑。更優(yōu)選地，本發(fā)明制劑是含有在氯化鈉粒子表面具有由氯化鉀、氯化鎂和醋酸鈉組成的涂層的第一粒子、在氯化鈉粒子表面具有由氯化鉀、氯化鈣和醋酸鈉組成的涂層的第二粒子的混合物的透析用固體制劑。
本發(fā)明制劑的具體例子例如可以列舉(1)具有含氯化鎂、醋酸鈉和氯化鉀的涂層的第一粒子、具有含氯化鈣、醋酸鈉和氯化鉀的涂層的第二粒子和醋酸，(2)具有含氯化鎂、醋酸鈉和氯化鉀的涂層的第一粒子、具有含氯化鈣和醋酸鈉的涂層的第二粒子和醋酸，(3)具有含氯化鎂和醋酸鈉的涂層的第一粒子、具有含氯化鈣、醋酸鈉和氯化鉀的涂層的第二粒子和醋酸，(4)具有含氯化鎂、醋酸鈉和氯化鉀的涂層的第一粒子、具有含氯化鈣、醋酸鈉和氯化鉀的涂層的第二粒子、葡萄糖粉末和醋酸，(5)具有含氯化鎂、醋酸鈉和氯化鉀的涂層的第一粒子、具有含氯化鈣和醋酸鈉的涂層的第二粒子、葡萄糖粉末和醋酸，(6)具有含氯化鎂和醋酸鈉的涂層的第一粒子、具有含氯化鈣、醋酸鈉和氯化鉀的涂層的第二粒子、葡萄糖粉末和醋酸等。
含有氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂和醋酸鈉作為電解質(zhì)成分的本發(fā)明的透析用固體制劑，可以通過如下方法制造將在氯化鈉粒子表面具有含不包括氯化鈣的電解質(zhì)成分的涂層的第一粒子、在氯化鈉粒子表面具有含不包括氯化鎂的電解質(zhì)成分的涂層的第二粒子、醋酸、根據(jù)需要的含有葡萄糖的第三粒子均勻混合。
本發(fā)明制劑優(yōu)選通過如下方法制造將在氯化鈉粒子表面具有含氯化鉀、氯化鎂和醋酸鈉的涂層的第一粒子、和在氯化鈉粒子表面具有含氯化鈣、醋酸鈉以及根據(jù)需要含有氯化鉀的涂層的第二粒子、醋酸和根據(jù)需要的含有葡萄糖的第三粒子均勻地混合。通過使第一粒子的涂層中不含有氯化鉀，使第二粒子的涂層中含有氯化鉀，可以和上述同樣地制造本發(fā)明的透析用固體制劑。
本發(fā)明制劑的第一粒子和第二粒子，可以通過本身公知的方法，例如離心流動造粒法、流化床造粒法、轉(zhuǎn)動攪拌流化床造粒法、攪拌造粒法等的通用造粒方法制造。
例如，通過在轉(zhuǎn)動攪拌流化床造粒裝置內(nèi)，對轉(zhuǎn)動流動中的氯化鈉核粒子噴霧含有氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、醋酸鈉等的電解質(zhì)的混合物的水溶液，在氯化鈉粒子的表面形成該電解質(zhì)的涂層，可以制造第一粒子。
另外，通過在轉(zhuǎn)動攪拌流化床造粒裝置內(nèi)，對轉(zhuǎn)動流動中的氯化鈉核粒子噴霧含有氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、醋酸鈉等的電解質(zhì)的混合物的水溶液，在氯化鈉粒子的表面形成該電解質(zhì)的涂層，可以制造第二粒子。
在第一和第二粒子的轉(zhuǎn)動攪拌流化床造粒法中，空氣流的流量優(yōu)選約150m3/分。進(jìn)入空氣的溫度可以為約40～100℃，從轉(zhuǎn)動攪拌流化床造粒裝置中排出的氣體溫度可以為約25～70℃。造粒所需時間通常為約30分鐘～1小時，但是，由于隨制造規(guī)模、進(jìn)氣溫度、排氣溫度等條件不同，所以沒有限制。
可以用于在氯化鈉核粒子上形成涂層的電解質(zhì)的水溶液，通常可以使用約15～50w/w％的固體成分濃度。
第三粒子，可以通過流化床造粒法、轉(zhuǎn)動攪拌流化床造粒法、干式造粒法、攪拌造粒法等造粒方法，或通過制造葡萄糖時的篩分和結(jié)晶條件的調(diào)整等來制造。制造含葡萄糖的粒子時，例如可以通過對葡萄糖核粒子噴霧葡萄糖水溶液，通過流化床造粒法、轉(zhuǎn)動攪拌流化床造粒法等通用的造粒方法來制造。
第一粒子～第三粒子，優(yōu)選用轉(zhuǎn)動攪拌流化床造粒法來制造。
第一粒子～第三粒子，通過上述方法和本身公知的方法，造粒為各自的平均粒徑為約75～1700μm、優(yōu)選為約100μm～1000μm的顆?；蛏?。由此，可將各組合物均勻混合，可以得到富有均勻性的透析用固體制劑。在不與其它成分一起作成造粒物的情況下使用上述第三粒子葡萄糖時，優(yōu)選將葡萄糖的平均粒徑調(diào)整為約100μm～1000μm。
本發(fā)明制劑，可以通過將第一粒子、第二粒子、根據(jù)需要的葡萄糖造粒物等的第三粒子、進(jìn)一步加入醋酸作為pH調(diào)節(jié)劑，并進(jìn)行均勻混合來制造。
這些粒子的混合和這些粒子與醋酸的混合，通常使用混合機(jī)，例如使用V型混合機(jī)、容器式混合機(jī)、攪拌混合機(jī)等來實(shí)施。
第一粒子、第二粒子、第三粒子、醋酸的添加順序沒有特別的限制，優(yōu)選將第一粒子、第二粒子加入混合機(jī)后，再將醋酸加入其中混合均勻，或者在加入第三粒子時，將第三粒子最先加入混合機(jī)，在其上添加第一、第二粒子，在第一、第二粒子上之后添加醋酸，之后充分地混合使之均勻。通過混合時第一～第三粒子和醋酸的添加順序，抑制混合中的醋酸和葡萄糖的直接接觸而引起的葡萄糖的分解?；旌闲枰臅r間，根據(jù)混合量的不同而不同，通常為約10分～約30分。根據(jù)本發(fā)明的制造方法，可以得到干爽穩(wěn)定的粉狀的本發(fā)明制劑。
本發(fā)明制劑在使用時，和含碳酸氫鈉的獨(dú)立固體制劑(B劑)按規(guī)定的配合比例混合后，溶解于水，配制成透析液。將本發(fā)明制劑和含碳酸氫鈉的獨(dú)立固體制劑分別溶于水，配制為二個水溶液后，將兩者混合也可以配制透析液。另外，還可以將本發(fā)明制劑或碳酸氫鈉中的任意一個先溶于水，配制為水溶液后，將剩余的制劑溶解，配制透析液。
將本發(fā)明制劑和碳酸氫鈉一起溶于水制備透析液時，該該碳酸氫鹽透析液的電解質(zhì)成分的離子濃度如下所述。該碳酸氫鹽透析液的pH值優(yōu)選為約7.2～7.4。
Na+120～150mEq/LK+0.5～3 mEq/LCa2+1.5～4.5mEq/LMg2+0.1～2.0mEq/LCl-90～135 mEq/LCH3COO-5～15 mEq/LHCO3-20～35 mEq/L含葡萄糖時 0.5～2.5g/L本發(fā)明制劑是均勻的組合物，從該制劑的任意部分取一定的量，溶解于一定量的水時，各電解質(zhì)成分的離子濃度總是一定的。
以下顯示實(shí)施例、比較例、試驗(yàn)例，更詳細(xì)地說明本發(fā)明。
另外，在實(shí)施例、比較例中，氯化鎂是氯化鎂·6水合物、氯化鈣是氯化鈣·2水合物。
實(shí)施例1將氯化鎂32.0重量份和無水醋酸鈉103.35重量份，均勻地溶解于323.2重量份的凈化水中，配制成水溶液。對在轉(zhuǎn)動流化床造粒機(jī)(MP-01，パウレツク社制)中流動的平均粒徑為300μm的氯化鈉984.9重量份，在進(jìn)氣溫度為80℃，轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)數(shù)為300rpm的條件下，用上述水溶液進(jìn)行噴霧，并使之干燥，制造平均粒徑為500μm的第一粒子的顆粒狀造粒物。
然后，將氯化鉀47.0重量份、氯化鈣69.5重量份和無水醋酸鈉103.35重量份，均勻地溶解于525.4重量份的凈化水中，配制成水溶液。對在流化床造粒機(jī)(MP-01，パウレツク社制)中流動的平均粒徑為300μm的氯化鈉984.9重量份，在進(jìn)氣溫度為80℃，轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)數(shù)為300rpm、排氣溫度為40～50℃的條件下，用上述水溶液進(jìn)行噴霧，并使之干燥，制造平均粒徑為500μm的第二粒子的顆粒狀造粒物。
在第一、第二粒子的混合物中，添加醋酸42.0重量份，在V型混合機(jī)中充分混合，制造本發(fā)明的制劑。
實(shí)施例2將氯化鉀47.0重量份、氯化鎂32.0重量份和無水醋酸鈉103.35重量份，均勻地溶解于435.8重量份的凈化水中，配制成水溶液。對在流化床造粒機(jī)(MP-01，パウレツク社制)中流動的平均粒徑為300μm的氯化鈉984.9重量份，在進(jìn)氣溫度為80℃，轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)數(shù)為300rpm、排氣溫度40～50℃的條件下，用上述水溶液進(jìn)行噴霧，并使之干燥，制造平均粒徑為500μm的第一粒子的顆粒狀造粒物。然后，將氯化鉀69.5重量份和無水醋酸鈉103.35重量份，均勻地溶解于413重量份的凈化水中，配制成水溶液。對在流化床造粒機(jī)(MP-01，パウレツク社制)中流動的平均粒徑為300μm的氯化鈉984.9重量份，在進(jìn)氣溫度為80℃，轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)數(shù)為300rpm的條件下，用上述水溶液進(jìn)行噴霧，并使之干燥，制造平均粒徑為500μm的第二粒子的顆粒狀造粒物。在第一、第二粒子的混合物中，添加醋酸42.0重量份，在V型混合機(jī)中充分混合，制造本發(fā)明的制劑。
實(shí)施例3和實(shí)施例1相同，得到第一和第二粒子(任一個的平均粒徑為約500μm)。
與此獨(dú)立地，配制25w/w％的葡萄糖水溶液1000重量份。將平均粒徑為180μm的葡萄糖粉末1000重量份，放入轉(zhuǎn)動流化床造粒機(jī)(MP-01，パウレツク社制)中，對流動的葡萄糖粒子在進(jìn)氣溫度為60℃，轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)數(shù)為300rpm、排氣溫度為37～42℃的條件下，用上述葡萄糖水溶液500重量份進(jìn)行噴霧，得到平均粒徑為450μm的葡萄糖造粒物(第三造粒物)。在葡萄糖粒子315重量份和第一、第二粒子的混合物中，添加醋酸42.0重量份，在V型混合機(jī)中混合，制造本發(fā)明的制劑。
實(shí)施例4將葡萄糖粉末篩分，制備500μm～850μm范圍的粉末。除用這種葡萄糖315重量份外，和實(shí)施例3一樣進(jìn)行混合，制造本發(fā)明的制劑。
比較例1將氯化鉀47.0重量份、氯化鈣69.5重量份、氯化鎂32.0重量份和無水醋酸鈉206.7重量份，完全溶解于848.8重量份的凈化水中，配制成水溶液。對在轉(zhuǎn)動流化床造粒機(jī)(MP-01，パウレツク社制)中流動的平均粒徑為300μm的氯化鈉1969.8重量份，在進(jìn)氣溫度為80℃，轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)數(shù)為300rpm、排氣溫度為40～50℃的條件下，用上述水溶液進(jìn)行噴霧，并使之干燥，制造平均粒徑為600μm的顆粒狀造粒物。在得到的造粒物中，添加醋酸42.0重量份，在V型混合機(jī)中混合，制造制劑。
比較例2將與比較例1同樣地得到的顆粒狀造粒物和與實(shí)施例4中所述的篩分同樣地得到的粒徑在500μm～850μm范圍的葡萄糖315重量份，以及醋酸42.0重量份，在V型混合機(jī)中混合，制造制劑。
試驗(yàn)例1 成分含量的測定從上述實(shí)施例1～4得到的制劑中，從任意的各個部分各采集3次10g作為樣品，將其分別溶解于水中，配成50ml的水溶液，測定該水溶液中各成分的含量。將相對于理論值測定的各成分含量的平均值的比例(％)和變異系數(shù)(CV)(％)表示在表1中。
另外，鈉和鉀用火焰分光計，鈣、鎂用離子交換色譜法，醋酸用HPLC-UV，氯用硝酸銀滴定法，葡萄糖用旋光計分別測定。
表1 成分含量

(平均值±CV％)如表1所示，在所有樣品中，各成分的含量和均勻性良好。
試驗(yàn)例2 穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)由實(shí)施例1、實(shí)施例3、比較例1和比較例2的制劑，以50g樣品填充量，進(jìn)行鋁包裝和聚對苯二甲酸乙二醇酯-二氧化硅蒸鍍的聚對苯二甲酸乙二醇酯低密度聚乙烯層壓片(PET-GL-LDPE)包裝材料包裝，在40℃、75％RH的條件下，進(jìn)行穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)。1個月后，從各樣品的任意部分各采集3次10g，分別溶于水中配制50ml的水溶液，測定該水溶液中各成分的含量。作為開始時間，另外準(zhǔn)備填充了50g各樣品的鋁包裝和PET-GL-LDPE包裝材料包裝的制劑，在填充之后立即分別從各樣品的任意部分各采集3次10g樣品，同樣進(jìn)行各成分的測定。相對于理論值測定的各含量的平均值的比例(％)和變異系數(shù)(CV)(％)，和各性狀，表示在表2和表3中。
另外，鈉和鉀用火焰分光計，鈣、鎂用離子交換色譜法，醋酸用HPLC-UV，氯用硝酸銀滴定法，葡萄糖用旋光計分別測定。
表2 粉末透析劑的穩(wěn)定性(鋁包裝)

Glu是指葡萄糖(以下相同)(平均值±CV％)
表3 粉末透析劑的穩(wěn)定性(PET-GL-LDPE包裝材料包裝)表3 粉末透析劑的穩(wěn)定性(鋁包裝)

從表2看出，在用不透水的鋁包裝保存時，各樣品均不發(fā)生固結(jié)，各成分含量和均勻性良好?？墒?，從表3看出，用透過水分的PET-GL-LDPE包裝材料包裝保存時，比較例1和比較例2中制造的樣品在保存中由于受水分的影響發(fā)生固結(jié)，另外，在比較例2的樣品中，確認(rèn)有葡萄糖著色(黃變)。
根據(jù)這種影響，正如從表3中所示的保存1個月的制劑的各成分含量的變異系數(shù)所示，比較例1和2的樣品中，在鈣和鎂的含量發(fā)生偏差的同時，比較例2的樣品中葡萄糖的均勻性也下降。
試驗(yàn)例3 溶解時間的測定從表3中所示的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)1個月后的各樣品中，分別稱量131.5g，添加到500ml凈化水中，用磁力攪拌器攪拌，通過目測觀察，測定其從添加時間開始的溶解時間。
表4 溶解時間

從表4可看出，在實(shí)施例1和實(shí)施例3中制造的制劑，其溶解速度在400秒以下，而在比較例1和2中制造的制劑，溶解時間明顯延長，由于造粒物的固結(jié)等，表現(xiàn)出難以溶解的性質(zhì)。
產(chǎn)業(yè)上利用的可能性本發(fā)明制劑，通過將吸濕性強(qiáng)的氯化鈣和氯化鎂作為獨(dú)立的粒子存在，抑制成分粒子之間的凝集和固結(jié)。本發(fā)明制劑是組成粒子變得均勻，制劑中的各成分含量的均勻性優(yōu)良，而且在使用時容易溶解在水中的制劑。含葡萄糖的本發(fā)明制劑，葡萄糖的分解和著色都得到抑制，是極其穩(wěn)定的。本發(fā)明制劑，是在碳酸氫鹽透析用的透析液中使用的固體制劑，可以長期保存，且非常容易處理。
權(quán)利要求
1.一種含有氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂和醋酸鈉作為電解質(zhì)成分的透析用固體制劑，其含有在氯化鈉粒子表面具有含不包括氯化鈣的電解質(zhì)成分的涂層的第一粒子和在氯化鈉粒子表面具有含不包括氯化鎂的電解質(zhì)成分的涂層的第二粒子的混合物。
2.如權(quán)利要求1所述的透析用固體制劑，其是在氯化鈉粒子表面具有含氯化鎂和醋酸鈉的涂層的第一粒子和在氯化鈉粒子表面具有含氯化鈣和醋酸鈉的涂層的第二粒子的混合物，并且至少在第一、第二粒子中任一方的涂層中進(jìn)一步含有氯化鉀。
3.如權(quán)利要求1或2所述的透析用固體制劑，其是在氯化鈉粒子表面具有含氯化鉀、氯化鎂和醋酸鈉的涂層的第一粒子和在氯化鈉粒子表面具有含氯化鈣和醋酸鈉的涂層的第二粒子的混合物，并且在第二粒子的涂層中可以進(jìn)一步含有氯化鉀。
4.如權(quán)利要求1～3所述的透析用固體制劑，其進(jìn)一步包含含有葡萄糖的第三粒子。
5.如權(quán)利要求1～3所述的透析用固體制劑，其進(jìn)一步含有醋酸。
6.如權(quán)利要求1～3所述的透析用固體制劑，其包含在氯化鈉粒子表面具有由氯化鉀、氯化鎂和醋酸鈉組成的涂層的第一粒子、在氯化鈉粒子表面具有由氯化鉀、氯化鈣和醋酸鈉組成的涂層的第二粒子、由葡萄糖組成的第三粒子、及醋酸。
7.一種透析用固體制劑制造方法，所述透析用固體制劑含有氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂和醋酸鈉作為電解質(zhì)成分，該方法的特征在于，將在氯化鈉粒子表面具有含不包括氯化鈣的電解質(zhì)成分的涂層的第一粒子、和在氯化鈉粒子表面具有含不包括氯化鎂的電解質(zhì)成分的涂層的第二粒子、醋酸、和根據(jù)需要的含有葡萄糖的第三粒子均勻地混合。
8.一種透析用固體制劑制造方法，其特征在于，將在氯化鈉粒子表面具有含氯化鎂和醋酸鈉的涂層的第一粒子、和在氯化鈉粒子表面具有含氯化鈣和醋酸鈉的涂層的第二粒子中的至少任一方的涂層中進(jìn)一步含有氯化鉀的第一和第二粒子、醋酸、和根據(jù)需要的含有葡萄糖的第三粒子均勻地混合。
9.如權(quán)利要求7或8所述的制造方法，其中，在第一粒子和第二粒子上加入醋酸，均勻地混合。
10.如權(quán)利要求7或8所述的制造方法，其中，在第三粒子上加入第一粒子和第二粒子，然后添加醋酸，之后均勻地混合。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種透析用固體制劑及其制造方法，所述固體制劑是在氯化鈉粒子表面具有含氯化鎂和醋酸鈉的涂層的第一粒子和在氯化鈉粒子表面具有含氯化鈣和醋酸鈉的涂層的第二粒子的混合物，并且至少在第一、第二粒子的任一方的涂層中進(jìn)一步含有氯化鉀。本發(fā)明制劑，由于吸濕而引起的粒子之間的凝集、固結(jié)得到抑制，而且制劑中的各成分含量變得均勻，使用時，快速溶于水。在含電解質(zhì)成分和醋酸的制劑中，即使含有葡萄糖，葡萄糖也難以分解，是極其穩(wěn)定的固體制劑。
文檔編號A61K9/14GK1917888SQ20058000439
公開日2007年2月21日 申請日期2005年2月2日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月9日
發(fā)明者甲斐俊哉, 片山直久, 橫江淳一, 佐藤誠 申請人:尼普洛株式會社