專(zhuān)利名稱(chēng)：具有改善的治療范圍的、含核苷酸合成抑制劑的制劑的制作方法
強(qiáng)堿性陰離子交換劑作為降脂藥用于治療以低密度脂蛋白部分增多為主或者生膽汁性腹瀉的雜合家族性高脂蛋白血和其它原發(fā)性高膽甾醇血。用作降脂藥的合適的活性物質(zhì)，例如，N-(2-氨基乙基)-N’-[2-[(2-氨基乙基)氨基]乙基]-1，2-乙二胺與(氯甲基)-環(huán)氧乙烷的聚合物，又稱(chēng)降膽寧(Colestid)，或者消膽胺(CAS-Nr.11041-12-6)，后者為一種苯乙烯二乙烯基芐基共聚物。在專(zhuān)利申請(qǐng)EP484223；EP529500；US4061767；EP538783或EP551230中描述了異噁唑-或巴豆酰胺衍生物。抑制嘌呤-或嘧啶合成的化合物被稱(chēng)作核苷酸合成抑制劑(Burkhardt und Kalden；Rheumat.Int.(1997)；1785-90)，例如式I和/或式II化合物、白瑞夸爾(Brequinar)(6-氟-2-(2’-氟[1，1’聯(lián)苯基]-4-基)-3-甲基-4-喹啉羧酸)，Mycophenolatmofetil(2-嗎啉代乙基-(E)-6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯)、氨甲蝶呤(CAS-Nr.59-05-02)、咪唑立賓(CAS-Nr.50924-49-7)，病人口服后在腸中被吸收并且服藥后經(jīng)過(guò)短時(shí)的血藥濃度升高(吸收峰)后達(dá)到恒定高的血藥濃度。上述核苷酸合成抑制劑經(jīng)肝臟和膽汁又重新排到腸中，在腸中又部分地被吸收進(jìn)入血液中。因此這些化合物經(jīng)歷了肝腸循環(huán)。
在應(yīng)用核苷酸合成抑制劑調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)時(shí)令人吃驚地發(fā)現(xiàn)對(duì)于免疫系統(tǒng)的預(yù)期作用只需要這些化合物的短時(shí)作用效果。如果長(zhǎng)時(shí)間維持這些活性物質(zhì)的血藥濃度將增加副作用，而對(duì)免疫系統(tǒng)的預(yù)期作用并未增強(qiáng)。通過(guò)將這一作用效果限定在短時(shí)間內(nèi)可以在維持對(duì)免疫系統(tǒng)的所需藥物動(dòng)力學(xué)效果的情況下提高治療的耐受性(＝改善了治療范圍)。
對(duì)于經(jīng)歷肝腸循環(huán)的核苷酸合成抑制劑可以通過(guò)使用中斷肝腸循環(huán)的物質(zhì)而縮短其作用時(shí)間。通過(guò)中斷肝腸循環(huán)，對(duì)免疫系統(tǒng)的預(yù)期作用繼續(xù)存在，而副作用大大降低。如果化合物以延遲的方式拮抗核苷酸合成抑制劑的作用-即在核苷酸合成抑制劑用藥之后將該化合物給藥，也可改善上述核苷酸合成抑制劑的治療范圍。
在此，“治療范圍”這一概念應(yīng)理解為藥物耐受性尺度并基本上在產(chǎn)生預(yù)期治療效果的最低劑量和產(chǎn)生副作用的劑量之間的劑量范圍。得到改善的標(biāo)準(zhǔn)是，例如白血球數(shù)、血紅蛋白含量、血細(xì)胞比容、谷氨酸草酰乙酸轉(zhuǎn)氨酶的量、谷氨酸丙酮酸轉(zhuǎn)氨酶的量、堿性磷酸酶(來(lái)自骨髓)或淀粉酶的量及與未接受治療病人進(jìn)行體重比較。
因此，本發(fā)明涉及一種制劑，其中包含1)至少一種基本上阻止核苷酸合成抑制劑肝腸循環(huán)或以延遲的方式拮抗核苷酸合成抑制劑作用的化合物，及2)至少一種選自下列的核苷酸合成抑制劑白瑞夸爾，Mycophenolatmofetil，2-嗎啉代乙基-(E)-6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯、氨甲蝶呤、咪唑立賓和式I或式II化合物 和/或式I或式II化合物的可能立體異構(gòu)體和/或式II化合物生理學(xué)上可接受的鹽，其中R1代表a)C1-C4烷基，
b)C3-C5環(huán)烷基，c)C2-C6烯基或d)C2-C6炔基，R2代表a)-CF3，b)-O-CF3，c)-S-CF3，d)-OH，e)-NO2，f)鹵素，g)芐基，h)苯基，i)-O-苯基，k)-CN或l)被下列基團(tuán)單-或多取代的-O-苯基1)C1-C4烷基，2)鹵素，3)-O-CF3，或4)-O-CH3，R3代表a)C1-C4烷基，b)鹵素，或c)氫原子，以及X代表a)-CH-或b)氮原子。
也可使用核苷酸合成抑制劑和式I和式II化合物或式II化合物的鹽的混合物和基本上阻止式I或式II化合物肝腸循環(huán)的化合物的混合物。
“基本上阻止式I或式II化合物肝腸循環(huán)的化合物”這一概念應(yīng)理解為，例如，強(qiáng)堿性陰離子交換劑，如降膽寧和消膽胺或活性炭?！耙匝舆t的方式拮抗核苷酸合成抑制劑作用的化合物”應(yīng)理解為化合物，如尿苷，嘌呤，嘌呤核苷酸或嘧啶核苷酸。
優(yōu)選將式I和/或式II化合物和/或式I或式II化合物的可能立體異構(gòu)體和/或式II化合物的鹽，其中R1代表a)甲基，b)環(huán)丙基，或c)C3-C5炔基，R2代表-CF3，或-CN，R3代表氫原子或甲基，以及X代表-CH-，與選自降膽寧、消膽胺和活性炭中的至少一種聯(lián)合使用。
特別優(yōu)選將N-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基異噁唑-4-甲酰胺，N-(4-三氟甲基苯基)-2-氰基-3-羥基巴豆酰胺，2-氰基-3-環(huán)丙基-3-羥基丙烯酸-(4-氰基苯基)酰胺或者N-(4-三氟甲基苯基)-2-氰基-3-羥基-庚-2-烯-6-炔-羧酰胺與消膽胺聯(lián)合使用。
式I或式II化合物可按已知的方法制備，如在EP484223；EP529500；US4061767；EP538783或EP551230中描述的方法?；瘜W(xué)反應(yīng)的原料是已知的或可以根據(jù)文獻(xiàn)已知的方法容易地合成。
烷基、烯基或炔基應(yīng)理解為碳鏈為直鏈或支鏈的基團(tuán)。此外，烯基或炔基中也可包含多個(gè)雙鍵或者多個(gè)三鍵。環(huán)烷基，例如是3到5元單環(huán)，如環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)戊基。式II化合物的鹽，例如鈉鹽或賴(lài)氨酸鹽，這些鹽可以按歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)Nr.EP0769296中所描述的方法制備。
本發(fā)明制劑適合于治療，例如下列疾病-免疫疾病-與基因治療介入有關(guān)的炎癥和細(xì)胞毒性過(guò)程-癌癥，如肺癌、白血病、卵巢癌、肉瘤、卡波西肉瘤、腦膜瘤、腸癌、淋巴癌、腦瘤、血癌、胰腺癌、前列腺癌或皮膚癌-自身免疫疾病，如全身性紅斑狼瘡或多發(fā)性硬化癥-風(fēng)濕病-移植或移植物抗宿主反應(yīng)或宿主抗移植物反應(yīng)-由細(xì)胞強(qiáng)烈增生引發(fā)的疾病-銀屑病或非典型性皮炎-變態(tài)反應(yīng)、哮喘、蕁麻疹、鼻炎或眼色素層炎-II型糖尿病-囊性纖維變性、結(jié)腸炎、肝纖維化或敗血癥-慢性炎性疾病，如動(dòng)脈硬化、克羅恩病(Morbus Crohn)、潰瘍性結(jié)腸炎。
本發(fā)明還涉及制劑的制備方法，其特征在于，將核苷酸合成抑制劑、基本上阻止核苷酸合成抑制劑肝腸循環(huán)或以延遲的方式拮抗核苷酸合成抑制劑作用的化合物與藥學(xué)上合適的、生理上可接受的載體，以及若需要，與其它合適的活性物質(zhì)、輔料或助劑制成適合用藥的劑型。
本發(fā)明制劑還可包含組合物或復(fù)合包裝，在其中各組分相鄰放置并因此可以同時(shí)、分開(kāi)或在時(shí)間上間隔地在一個(gè)并且是同一個(gè)人或動(dòng)物上給藥。優(yōu)選的是在時(shí)間上間隔地在應(yīng)用基本上阻止式I或式II化合物的肝腸循環(huán)的化合物之前應(yīng)用式I和/或式II化合物。對(duì)此，例如，首先應(yīng)用N-(4-三氟甲基苯基)-2-氰基-3-羥基巴豆酰胺(以下稱(chēng)作化合物1)，延遲應(yīng)用能基本上阻止化合物1肝腸循環(huán)的消膽胺，就是說(shuō)，例如，在化合物1給藥2小時(shí)或4小時(shí)后應(yīng)用。通過(guò)化合物1和消膽胺這種時(shí)間延遲的方式給藥，首先是化合物1在消化道中被自由吸收，在不能被系統(tǒng)性吸收的消膽胺給藥后從膽汁中排出的化合物1與消膽胺結(jié)合，因此不能重新被吸收，從而起到中止肝腸循環(huán)的作用。通過(guò)這一方法使化合物1的作用時(shí)間和血藥濃度迅速降低，但這一血藥濃度的迅速降低在病理學(xué)動(dòng)物模型中，如在佐藥關(guān)節(jié)炎模型中在化合物1以約2.5mg/kg/天的低、但剛好還有效的劑量下給藥時(shí)，通過(guò)給以消膽胺并不降低其藥效。如果在相同的動(dòng)物模型中給以已產(chǎn)生若干副作用的25mg/kg/天的高劑量的化合物1，可以觀察到通過(guò)給以消膽胺在保持對(duì)免疫系統(tǒng)預(yù)期療效的情況下副作用明顯減小。
作為劑量單位本發(fā)明的制劑可以例如以下列藥物的劑型存在，如膠囊劑(包括一般不含藥物載體的微膠囊)、片劑，包括糖衣片和丸劑，或者栓劑。在此應(yīng)用膠囊時(shí)利用膠囊材料的載體功能并且其內(nèi)容物可以以粉、凝膠、溶液、乳液或分散體的形式存在。然而特別有利且簡(jiǎn)單的是制備具有雙活性組份1)(例如消膽胺)和2)(式I和/或式II化合物)的口服或經(jīng)口制劑，其中包含計(jì)算量的活性物質(zhì)與分別需要的藥物載體。用于直腸給藥的相應(yīng)制劑(栓劑)也可使用。制劑中包含本發(fā)明的組合，以軟膏劑或乳膏劑的形式經(jīng)皮給藥，不經(jīng)胃腸道的(腹膜內(nèi)、皮下、肌內(nèi))注射或溶液口服給藥同樣是可能的。除活性物質(zhì)外，軟膏劑、糊劑、乳膏劑和粉劑還可包含常用的載體，如動(dòng)物和植物脂肪、蠟、石蠟、淀粉、黃蓍膠(Tragant)、纖維素衍生物、聚乙二醇、硅氧烷、硅酸、氫氧化鋁、滑石、氧化鋅、乳糖、膨潤(rùn)土、硅酸鈣和聚酰胺粉或者這些物質(zhì)的混合物。片劑、丸劑或者顆粒劑可以通過(guò)壓片法、浸漬法或流化床法或者包衣制備并且制劑中包含載體和其它助劑，如明膠、瓊脂、淀粉(例如土豆淀粉、玉米淀粉或小麥淀粉)、纖維素，如乙基纖維素、二氧化硅、碳酸鎂、各種糖，如乳糖和/或磷酸鈣。包衣溶液一般由糖和/或淀粉漿組成并且大多還包含明膠、合成的纖維素酯、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯烷酮、顏料、表面活性劑、軟化劑以及與按照現(xiàn)有技術(shù)的類(lèi)似添加劑。為制備成型制劑可使用各種常用的流動(dòng)調(diào)節(jié)劑、潤(rùn)滑劑或滑動(dòng)劑如硬脂酸鎂以及隔離劑。優(yōu)選制劑為殼/核片劑或多層片劑，其中的活性組份2存在于殼或核或一層中，同時(shí)活性組份1存在于核、殼或者另一層中。這些活性組份也可以以緩釋形式存在或者吸附在緩釋材料上或者包裹在緩釋材料(例如基于纖維素或聚苯乙烯樹(shù)脂，如羥乙基纖維素)中?；钚晕镔|(zhì)的延緩釋放也可以通過(guò)在有關(guān)層或者室上涂以常用的胃液不溶性涂層來(lái)實(shí)現(xiàn)。基本上阻止式I或式II化合物肝腸循環(huán)的化合物的緩釋是優(yōu)選的。要使用的劑量當(dāng)然取決于很多因素，如待治療的生物(即人類(lèi)或動(dòng)物)、年齡、體重、總體健康狀況、癥狀的嚴(yán)重程度、要治療的疾病、可能發(fā)生的并發(fā)癥(若存在的話)、用其它藥物聯(lián)合治療的方式、或者治療的頻度。一般劑量分配為每天多次并且優(yōu)選每天給藥一到三次。在這里所用單個(gè)活性物質(zhì)的量按各活性物質(zhì)所建議的日劑量確定，并且在復(fù)合制劑中一般應(yīng)為建議日劑量的10％到300％，優(yōu)選50％到150％，特別是80％。因此用本發(fā)明組合合適的治療是，例如包含2mg到250mg，優(yōu)選5mg到150mg，特別是10mg到50mg，特別優(yōu)選10mg到20mg的N-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基異噁唑-4-甲酰胺或者N-(4-三氟甲基苯基)-2-氰基-3-羥基-巴豆酰胺和250mg到6000mg，特別是1500mg到3000mg消膽胺的制劑以一、二或三個(gè)單劑量給藥。
此外，本發(fā)明制劑還可以與其它合適的活性物質(zhì)，例如Antiuricopathika，鎮(zhèn)痛藥、甾類(lèi)或非甾類(lèi)消炎藥、血小板凝聚抑制劑、細(xì)胞活素、細(xì)胞活素激動(dòng)劑、細(xì)胞活素拮抗劑或免疫抑制化合物，如環(huán)孢菌素A、FK506或雷帕霉素一起使用。
實(shí)施例1佐藥誘發(fā)的關(guān)節(jié)炎，根據(jù)Perper的方法改進(jìn)(Proc.Soc.exp.Biol.Med.137，506(1971))體重為160到210g的路易士門(mén)雄性大鼠(Moellegard，Dnemark)用作試驗(yàn)動(dòng)物。在第一天經(jīng)尾根給動(dòng)物皮下注射包含乳酪分支桿菌(Mycobacterium butyricum)的重石蠟油懸浮液(Difco；6mg/kg，于石蠟油中；Merck)的弗羅因德氏完全佐藥。將化合物N-(4-三氟甲基苯基)-2-氰基-3-羥基-巴豆酰胺和消膽胺懸浮于羧甲基纖維素(1％的水溶液)中并口服給藥。這些化合物從第一到第十七試驗(yàn)日每天用藥一次，然后在第十八日測(cè)定爪子的體積和關(guān)節(jié)炎指數(shù)。
疾病的嚴(yán)重程度通過(guò)測(cè)定兩個(gè)后爪的體積確定。體積用容積測(cè)量器2060(Rhema-Labortechnik，Hofheim，Deutschland)通過(guò)排水法測(cè)定。此外，關(guān)節(jié)炎指數(shù)在注射后的第十八日測(cè)定。
關(guān)節(jié)炎指數(shù)的測(cè)定1、耳朵 每只耳朵變紅并形成結(jié)節(jié)記0.5點(diǎn)2、鼻子 結(jié)締組織腫脹記1點(diǎn)3、尾巴 出現(xiàn)結(jié)節(jié)記1點(diǎn)4、前爪 在每只爪子上至少一個(gè)關(guān)節(jié)發(fā)炎記0.5點(diǎn)5、后爪 輕微發(fā)炎(腫脹)記1點(diǎn)中度發(fā)炎記2點(diǎn)大塊發(fā)炎記3點(diǎn)對(duì)照組動(dòng)物“關(guān)節(jié)炎對(duì)照”在第一天經(jīng)尾根注射弗羅因德氏完全佐藥，但只服用溶劑(1％羧甲基纖維素水溶液)。每個(gè)劑量和對(duì)照組各用6只動(dòng)物，其它對(duì)照組“健康對(duì)照”用未給藥的動(dòng)物。與未給藥對(duì)照組相比爪子體積增量的減少和關(guān)節(jié)炎指數(shù)的下降以及動(dòng)物的體重各自與關(guān)節(jié)炎對(duì)照相比的百分?jǐn)?shù)被用作效力標(biāo)準(zhǔn)。在下表中N-(4-三氟甲基苯基)-2-氰基-3-羥基-巴豆酰胺用作化合物1。消膽胺在化合物1后4小時(shí)給藥。表1列出所得結(jié)果。表1
表中數(shù)據(jù)帶“-”號(hào)表示降低，其它數(shù)據(jù)表示較試驗(yàn)開(kāi)始時(shí)增加用發(fā)明制劑治療的動(dòng)物顯示體重增加，這一增加在化合物1用量為2.5和7.5時(shí)非常接近于健康對(duì)照并且明顯好于只用化合物1時(shí)的情況，同時(shí)完全保留了化合物1的藥效。
實(shí)施例2試驗(yàn)條件類(lèi)似于實(shí)施例1?；衔?和消膽胺的效力根據(jù)紅血球(RBC)數(shù)、血紅蛋白含量(HGB)、血細(xì)胞比容(HCT)、谷氨酸草酰乙酸轉(zhuǎn)氨酶(GOT)的量、谷氨酸丙酮酸轉(zhuǎn)氨酶(GPT)的量來(lái)確定。消膽胺比化合物1晚4小時(shí)給藥。表2列出了所得結(jié)果。表2
表中數(shù)據(jù)帶“-”號(hào)表示降低，其它數(shù)據(jù)表示較試驗(yàn)開(kāi)始時(shí)增加用發(fā)明制劑治療的動(dòng)物其紅血球(RBC)數(shù)、血紅蛋白含量(HGB)、血細(xì)胞比容(HCT)、谷氨酸草酰乙酸轉(zhuǎn)氨酶(GOT)的量、谷氨酸丙酮酸轉(zhuǎn)氨酶(GPT)的量都正常化，數(shù)據(jù)與健康對(duì)照動(dòng)物很接近并且明顯好于只用化合物1的情況，同時(shí)完全保留了化合物1的藥效。
用發(fā)明制劑治療的動(dòng)物其堿性磷酸酶的量正常化，這些數(shù)據(jù)與健康對(duì)照很接近并且明顯好于只用化合物1的情況，同時(shí)完全保留了化合物1的藥效。
實(shí)施例4本發(fā)明制劑由含有400mg消膽胺的小硬膠囊和含有20mgN-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基異噁唑-4-甲酰胺的較大膠囊組成。較小的硬膠囊完全被包含在較大的膠囊中，兩膠囊之間填有葡萄糖。
權(quán)利要求
1.制劑，其中包含1)至少一種基本上阻止核苷酸合成抑制劑肝腸循環(huán)或以延遲的方式拮抗核苷酸合成抑制劑作用的化合物，及2)至少一種選自下列的核苷酸合成抑制劑白瑞夸爾，Mycophenolatmofetil，2-嗎啉代乙基-(E)-6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯、氨甲蝶呤、咪唑立賓和式I或式II化合物 和/或式I或式II化合物的可能立體異構(gòu)體和/或式II化合物生理學(xué)上可接受的鹽，其中R1代表a)C1-C4烷基，b)C3-C5環(huán)烷基，c)C2-C6烯基或d)C2-C6炔基，R2代表a)-CF3，b)-O-CF3，c)-S-CF3，d)-OH，e)-NO2，f)鹵素，g)芐基，h)苯基，i)-O-苯基，k)-CN或l)被下列基團(tuán)單-或多取代的-O-苯基1)C1-C4烷基，2)鹵素，3)-O-CF3，4)-O-CH3，R3代表a)C1-C4烷基，b)鹵素，或c)氫原子，以及X代表a)-CH-或c)氮原子。
2.按照權(quán)利要求1的制劑，其中應(yīng)用了式I和/或式II化合物和/或式I或式II化合物的可能立體異構(gòu)體和/或式II化合物的鹽，其中R1代表a)甲基，b)環(huán)丙基，或c)C3-C5炔基，R2代表-CF3，或-CN，R3代表氫原子或甲基，以及X代表-CH-。
3.按照權(quán)利要求1或2的制劑，其中應(yīng)用N-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基異噁唑-4-甲酰胺作為式I化合物或者N-(4-三氟甲基苯基)-2-氰基-3-羥基巴豆酰胺，2-氰基-3-環(huán)丙基-3-羥基丙烯酸-(4-氰基苯基)酰胺或者N-(4-三氟甲基苯基)-2-氰基-3-羥基-庚-2-烯-6-炔-羧酸酰胺作為式II化合物。
4.按照權(quán)利要求1到3之一或多項(xiàng)的制劑，其特征是選自降膽寧、消膽胺和活性炭中一種化合物用作基本上阻止式I或式II化合物的肝腸循環(huán)的化合物。
5.按照權(quán)利要求1到3之一或多項(xiàng)的制劑，其特征是，選自尿苷，嘌呤，嘌呤核苷酸或嘧啶核苷酸中一種化合物用作以延遲的方式拮抗核苷酸合成抑制劑作用的化合物。
6.按照權(quán)利要求1到5之一或多項(xiàng)的制劑，其特征是，另外包含選自下組的活性物質(zhì)Antiuricopathika，鎮(zhèn)痛藥、甾類(lèi)或非甾類(lèi)消炎藥、細(xì)胞活素、細(xì)胞活素激動(dòng)劑、血小板凝聚抑制劑、細(xì)胞活素拮抗劑或免疫抑制化合物，如環(huán)孢菌素A、FK506或雷帕霉素。
7.按照權(quán)利要求1到6項(xiàng)的之一或多項(xiàng)的制劑，其特征是，它由組合物或復(fù)合包裝組成，在其中各組分相鄰放置，并因此可同時(shí)、分開(kāi)或在時(shí)間上間隔地在一個(gè)并且是同一個(gè)人或動(dòng)物體上給藥。
8.按照權(quán)利要求7的制劑，其特征是，式I和/或式II化合物在基本上阻止式I或式II化合物肝腸循環(huán)的化合物之前用藥。
9.按照權(quán)利要求1到8之一或多項(xiàng)的制劑在制備用于治療下列疾病的藥物中的應(yīng)用免疫疾病，與基因治療介入有關(guān)的炎癥和細(xì)胞毒性過(guò)程，癌癥，如肺癌、白血病、卵巢癌、肉瘤、卡波西肉瘤、腦膜瘤、腸癌、淋巴癌、腦瘤、血癌、胰腺癌、前列腺癌或皮膚癌，自身免疫疾病，如全身性紅斑狼瘡或多發(fā)性硬化癥，風(fēng)濕病，移植或移植物抗宿主反應(yīng)或宿主抗移植物反應(yīng)，由細(xì)胞強(qiáng)烈增生引發(fā)的疾病，銀屑病或非典型性皮炎，變態(tài)反應(yīng)、哮喘、蕁麻疹、鼻炎或眼色素層炎，II型糖尿病，囊性纖維變性、結(jié)腸炎、肝纖維化或敗血癥慢性炎性疾病，如動(dòng)脈硬化、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎。
10.制備按照權(quán)利要求1到8的制劑的方法，其特征是，將至少一種從白瑞夸爾，Mycophenolatmofetil，2-嗎啉代乙基-(E)-6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯、氨甲蝶呤、咪唑立賓和式I或式II化合物中選擇的核苷酸合成抑制劑和基本上阻止式I或式II化合物肝腸循環(huán)的化合物，或者以延遲的方式拮抗至少一種核苷酸合成抑制劑作用的化合物，與藥學(xué)上合適的，生理上可接受的載體和若需要，其它合適的活性物質(zhì)、輔料或助劑制成合適的給藥劑型。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制劑,其中包含基本上阻止核苷酸合成抑制劑的肝腸循環(huán)或以延遲的方式拮抗核苷酸合成抑制劑作用的化合物和核苷酸合成抑制劑,如白瑞夸爾,Mycophenolatmofetil，2－嗎啉代乙基－(E)－6－(1,3－二氫－4－羥基－6－甲氧基－7－甲基－3－氧代異苯并呋喃－5－基)－4－甲基－4－己烯酸酯、氨甲蝶呤、咪唑立賓和式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物。該制劑適合于治療免疫疾病或者癌癥或用于器官移植。
文檔編號(hào)A61P37/00GK1329506SQ99814243
公開(kāi)日2002年1月2日 申請(qǐng)日期1999年12月1日 優(yōu)先權(quán)日1998年12月10日
發(fā)明者J·林德納, B·哈斯 申請(qǐng)人:阿文蒂斯藥物德國(guó)有限公司