專利名稱：一種核苷酸類似物及其合成和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類核苷酸類似物的合成方法，具體地說是一類攜帶三唑環(huán)結(jié)構(gòu)的核苷酸類似物的合成方法及其應(yīng)用，屬于有機化合物化學合成領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
核苷和核苷酸類似物是治療艾滋病、乙肝病毒、癌癥等(C. MGalmarini etal. The lancet oncology 2002,3,415-424 ；Μ. H. El Kouni.Current PharmaceuticalDesign 2002,8,581-593 ；A. Mieczkowski et al. Chemical Reviews 2010，110，1828—1856)的重要藥物。其中堿基為三唑環(huán)骨架的五元雜環(huán)的核苷，具有合成簡單，生物活性高等特點， 人們對其進行了較多的化學合成和活性研究(C. Najeraet al. Organic&Biomolecular Chemistry 2009，7，4567-4581)。在生理條件下，核苷類似物要在細胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的核苷酸，然后經(jīng)過核苷酸焦磷酸化酶生成核苷三磷酸才能起到治療的作用，而核苷單磷酸化是限速步驟，依賴于生物體內(nèi)磷酸激酶，而不同的生物體磷酸激酶的底物選擇性不同，這就使有些核苷類似物在生物體內(nèi)不能發(fā)揮作用(C. M. Galmarini et al. Thelancet oncology 2002，3，415-424)。因此，需要合成結(jié)構(gòu)多樣性核苷酸作為藥物前體。大腸桿菌病給養(yǎng)禽業(yè)帶來很大損失，感染此菌的家禽具有死亡率高，極易復(fù)發(fā)特點，抑制大腸桿菌生長利于減少養(yǎng)禽業(yè)風險。癌細胞中蘋果酸酶過量表達，為癌細胞分裂增殖提供能量(G. Loeber et al. The Journal of BiologicalChemistry 1991，266，3016-3021)，抑制蘋果酸酶有利于抑制癌細胞繁殖。目前，合成核苷單磷酸的方法是先合成核苷類似物，然后再利用P(III)或P(V)磷酸化試劑如 P0C13、H3PO4 等合成核苷酸(E.J. AmIgues et al. Nucleosides, Nucleotides and Nucleic Acids 2009, 28, 238-259) 0核苷酸上的官能團如氨基、羥基、羧基等會與大多數(shù)磷酸化試劑反應(yīng)，這就必須增加選擇性保護、磷酸化、脫保護等合成步驟，增加了合成白勺^5~@$。 E· J. Amigues ·入(Nucleosides, Nucleotides and NucleicAcids 2009, 28，238-259)采用2，3，5-三苯甲酰-1-乙酰核糖為原料經(jīng)過8步反應(yīng)合成核苷酸類似物
權(quán)利要求
1.一種核苷酸類似物，其特征在于其具有如下結(jié)構(gòu)式
2.按照權(quán)利要求1所述核苷酸類似物，其特征在于其結(jié)構(gòu)式如下，
3.按照權(quán)利要求1所述核苷酸類似物，其特征在于其結(jié)構(gòu)式如下，
4.按照權(quán)利要求1所述核苷酸類似物，其特征在于其結(jié)構(gòu)式如下，
5.一種權(quán)利要求1、2、3或4所述核苷酸類似物的合成方法，其特征在于以四乙酰核糖為原料，經(jīng)過四步反應(yīng)生成含有三唑環(huán)的核苷酸類似物，其反應(yīng)過程如下
6.按照權(quán)利要求5所述核苷酸類似物的合成方法，其特征在于所述炔為R-Cε CH ； 其中R為C2-C15飽和或不飽和烷基；或含有氧、氮、氯、溴或硫雜原子的C2-Cltl飽和或不飽和烷基；或R為
7.按照權(quán)利要求6所述核苷酸類似物的合成方法，其特征在于所述的C2-C15飽和或不飽和烷基為_CH2CH3、-(CH2)5CH3或-CH2CH = CH2 ；所述的含有氧、氮、氯、溴或硫雜原子的 C2-C10飽和或不飽和烷基為-CH2CH2OH ；所述的隊為-OH、-OCH3> -NH2 或-NHC6H5 ；所述的&為-C6H5、取代苯基、-CH3、-CH2CH = CH2 ；所述的 R3 為 H、F、Cl,-CH3> -OH、-OCH3> -NH2, -NHC6H5, -CF3 或-C6H5 ；所述的稠環(huán)芳基為
8.—種權(quán)利要求1、2、3或4所述核苷酸類似物的應(yīng)用，其特征在于權(quán)利要求1、2、3 或4所述核苷酸類似物可以作為微生物抑制劑，用于抑制微生物的生長；或作為脫氫酶抑制劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種核苷酸類似物及其合成和應(yīng)用，其結(jié)構(gòu)式如下是由四乙酰核糖為原料，經(jīng)過四步反應(yīng)生成的含有三唑環(huán)骨架的核苷酸類似物。其中R為C2-C15飽和或不飽和的烷基，或含有雜原子的C2-C10飽和或不飽和烷基；或R為其中R1為羥基、烷氧基、氨基、取代胺基；或R為其中R2為芳基或飽和或不飽和烷基；或R為R3為鹵素、氨基、甲氧基、甲基等取代基。該核苷類似物可以抑制微生物如大腸桿菌的生長；作為脫氫酶如蘋果酸酶的抑制劑。
文檔編號A61P31/04GK102558261SQ201010593399
公開日2012年7月11日 申請日期2010年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月17日
發(fā)明者侯淑華, 趙宗保 申請人:中國科學院大連化學物理研究所