專利名稱：胰高血糖素樣肽－1的類似物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及胰高血糖素樣肽-1的肽類似物、其藥學(xué)上可接受的鹽、用這些類似物治療哺乳動(dòng)物的方法以及其包含所述類似物的有用的藥物組合物。
胰高血糖素樣肽-1(7-36)酰胺(GLP-1)是通過胰高血糖素前體前高血糖素的組織特異性翻譯后加工在腸的L細(xì)胞中合成的(Varndell，J.M.等，《組織化學(xué)細(xì)胞化學(xué)雜志》，1985331080-6)、并在進(jìn)餐反應(yīng)中釋放到循環(huán)。GLP-1的血漿濃度從約15pmol/L空腹水平升至40pmol/L餐后峰值。已證實(shí)，對(duì)于升高血漿葡萄糖濃度，當(dāng)口服給予葡萄糖時(shí)，血漿胰島素的增加大概高于靜脈內(nèi)給藥的三倍(Kreymann，B.等，Lancet 19872，1300-4)。這種胰島素釋放的飲食性增加，叫做腸促胰島素作用，主要是體液性的，現(xiàn)在人們認(rèn)為GLP-1是人的最有效的生理性腸促胰島素。除了促胰島素作用外，GLP-1還抑制胰高血糖素分泌、延遲胃排空(Wettergren A.等，《消化性疾病科學(xué)》199338665-73)并可提高外周葡萄糖的使用(D’Alessio，D.A.等，《臨床研究雜志》1994932293-6)。
1994年，根據(jù)觀察提出了GLP-1的治療潛能，即GLP-1的皮下(s/c)單劑量可使非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)患者的餐后葡萄糖水平完全達(dá)到正常(Gutniak，M.K.，等，《糖尿病治療》1994171039-44)。人們認(rèn)為這種作用是通過增加胰島素釋放和減少胰高血糖素來進(jìn)行調(diào)節(jié)的。而且，已證實(shí)GLP-1的靜脈內(nèi)輸注可延遲NIDDM患者的餐后胃排空(Williams，B.等，《臨床內(nèi)分泌代謝雜志》199681327-32)。與磺酰脲不同，GLP-1的促胰島素作用依賴于血漿葡萄糖濃度(Holz，G.G.4th，等，《自然》1993361362-5)。因此，低血漿葡萄糖濃度時(shí)的GLP-1調(diào)節(jié)的胰島素釋放的減少可防止重度低血糖。這種結(jié)合作用使GLP-1具有超出其它目前用于治療NIDDM的試劑的獨(dú)特的潛在治療優(yōu)勢(shì)。
許多研究表明，當(dāng)給健康人使用時(shí)，GLP-1可有效地影響糖血(glycemic)水平以及胰島素和胰高血糖素濃度(Orskov，C，《糖尿病學(xué)》(Diabetologia)35701-711，1992；Holst，J.J.等，“GLP-1在胰高血糖素III的糖尿病治療中的效能”，《實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)手冊(cè)》，LefevbrePJ，Ed.Berlin，Springer Verlag，1996，p.311-326)，這些作用是葡萄糖依賴性的(Kreymann，B.等，Lancet ii1300-1304，1987；Weir，G.C.，等，《糖尿病》38338-342，1989)。而且，它對(duì)于糖尿病患者也是有效的(Gutniak，M.，N.《英國醫(yī)學(xué)雜志》2261316-1322，1992；Nathan，D.M.等，《糖尿病治療》15270-276，1992)，使II型糖尿病患者的血糖水平達(dá)到正常(Nauck，M.A.等，《糖尿病學(xué)》(Diagbetologia)36741-744，1993)，和改善I型糖尿病患者的糖血(glycemic)控制(Creutzfeldt，W.O.等，《糖尿病治療》19580-586，1996)，增加其用作治療劑的可能性。
但是，GLP-1在代謝上是不穩(wěn)定的，在體內(nèi)的血漿半衰期(t1/2)僅為1—2分鐘。外源性給藥的GLP-1也會(huì)快速降解(Deacon，C.F.等，《糖尿病》441126-1131，1995)。這種代謝不穩(wěn)定性限制了天然GLP-1的治療效能。因此，需要一種較天然GLP-1更有效或代謝上更穩(wěn)定的GLP-1類似物。
一方面，本發(fā)明涉及式(1)化合物，(R2R3)-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-A38-A39-R1，(I)其中A7是L-His，Ura，Paa，Pta，Amp，Tma-His，des-氨基-His，或刪除；A8是Ala，D-Ala，Aib，Acc，N-Me-Ala，N-Me-D-Ala或N-Me-Gly；
A9是Glu，N-Me-Glu，N-Me-Asp或Asp；A10是Gly，Acc，β-Ala或Aib；A11是Thr或Ser；A12是Phe，Acc，Aic，Aib，3-Pal，4-Pal，β-Nal，Cha，Trp或X1-Phe；A13是Thr或Ser；A14是Ser或Aib；A15是Asp或Glu；A16是Val，Acc，Aib，Leu，Ile，Tle，Nle，Abu，Ala或Cha；A17是Ser或Thr；A18是Ser或Thr；A19是Tyr，Cha，Phe，3-Pal，4-Pal，Acc，β-Nal或X1-Phe；A20是Leu，Acc，Aib，Nle，Ile，Cha，Tle，Val，Phe或X1-Phe；A21是Glu或Asp；A22是Gly，Acc，β-Ala，Glu或Aib；A23是Gln，Asp，Asn或Glu；A23是Ala，Aib，Val，Abu，Tle或Acc；A25是Ala，Aib，Val，Abu，Tle，Acc，Lys，Arg，hArg，Orn，HN-CH((CH2)n-N(R10R11))C(O)或HN-CH((CH2)e-X3)-C(O)；A26是Lys，Arg，hArg，Orn，HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O)或HN-CH((CH2)e-X3)-C(O)；A27是Glu Asp，Leu，Aib或Lys；A28是Phe，Pal，β-Nal，X1-Phe，Aic，Acc，Aib，Cha或Trp；A29是Ile，Acc，Aib，Leu，Nle，Cha，Tle，Val，Abu，Ala或Phe；A30是Ala，Ai b或Acc；A31is Trp，β-Nal，3-Pal，4-Pal，Phe，Acc，Aib或Cha；
A32是Leu，Acc，Aib，Nle，Ile，Cha，Tle，Phe，X1-Phe或Ala；A33是Val，Acc，Aib，Leu，Ile，Tle，Nle，Cha，Ala，Phe，Abu，Lys或X1-Phe；A34是Lys，Arg，hArg，Orn，HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O)或HN-CH((CH2)e-X3)-C(O)；A35是Gly，β-Ala，D-Ala，Gaba，Ava，HN-(CH2)m-C(O)，Aib，Acc或a D-氨基酸；A36是L-或D-Arg，D-或L-Lys，D-或L-hArg，D-或L-或Orn，HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O)，HN-CH((CH2)e-X3)-C(O)或刪除；A37是Gly，β-Ala，Gaba，Ava，Aib，Acc，Ado，Arg，Asp，Aun，Aec，HN-(CH2)m-C(O)，HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O)，a D-氨基酸，或刪除；A38是D-或L-Lys，D-或L-Arg，D-或L-hArg，D-或L-Orn，HN-CH((CH2)n-N(R10R11))C(O)，HN-CH((CH2)e-X3)-C(O)Ava，Ado，Aec或刪除；A39是D-或L-Lys，D-或L-Arg，HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O)，Ava，Ado，或Aec；每次出現(xiàn)的X1分別選自(C1-C6)烷基，OH和鹵素；R1為OH，NH2，(C1-C30)烷氧基，或NH-X2-CH2-Z0，其中X2為(C1-C12)烴部分，Z0為H，OH，CO2H或CONH2；X3為 或-C(O)-NHR12，其中每次出現(xiàn)的X4分別為-C(O)-，-NHC(O)-或-CH2-，其中每次出現(xiàn)的f分別為1—29的整數(shù)(包括29)；R2和R3各自分別選自H，(C1-C30)烷基，(C2-C30)鏈烯基，苯基(C1-C30)烷基，萘基(C1-C30)烷基，羥基(C1-C30)烷基，羥基(C2-C30)鏈烯基，羥苯基(C1--C30)烷基，和羥萘基(C1-C30)烷基；或R2和R3之一為 (C1-C30)?；?，(C1-C30)烷基磺酰基，C(O)X5， 或 其中Y為H，OH或NH2；r為0—4；q為0—4；X5為(C1-C30)烷基，(C2-C30)鏈烯基，苯基(C1-C30)烷基，萘基(C1-C30)烷基，羥基(C1-C30)烷基，羥基(C2-C30)鏈烯基，羥苯基(C1-C30)烷基或羥萘基(C1-C30)烷基；每次出現(xiàn)的e分別是1—4的整數(shù)(包括4)；每次出現(xiàn)的m分別是5—24的整數(shù)(包括24)；每次出現(xiàn)的n分別是1—5的整數(shù)(包括5)；每次出現(xiàn)的R10和R11分別是H，(C1-C30)烷基，(C1-C30)?；?C1-C30)烷基磺?；?，-C((NH)(NH2))或 以及每次出現(xiàn)的R12和R13分別為(C1-C30)烷基；條件是當(dāng)A7為Ura，Paa或Pta，則刪除R2和R3；當(dāng)R10為(C1-C30)?；?C1-C30)烷基磺?；?C((NH)(NH2))或 則R11為H或(C1-C30)烷基；(ⅰ)至少一種式(I)化合物的氨基酸與hGLP-1(7-36，-37或-38)NH2或hGLP-1(7-36，-37或-38)OH的天然序列不同；(ⅱ)式(I)化合物不是hGLP-1(7-36，-37或-38)NH2或hGLP-1(7-36，-37或-38)OH的類似物，其中單個(gè)位置被Ala取代；(ⅲ)式(I)化合物不是(Arg26，34，Lys38)hGLP-1(7-38)-E，(Lys26(Nε-鏈烷醇基))hGLP-1(7-36，-37或-38)-E，(Lys34(Nε-鏈烷醇基))hGLP-1(7-36，-37或-38)-E，(Lys26，34-雙(Nε-鏈烷醇基))hGLP-1(7-36，-37或-38)-E，(ATg26，Lys34(Nε-鏈烷醇基))hGLP-1(8-36，-37或-38)-E，(Arg26，34，Lys36(Nε-鏈烷醇基))hGLP-1(7-36，-37或-38)-E或(Arg26，34，Lys38(Nε-鏈烷醇基))hGLP-1(7-38)-E，其中E為-OH或-NH2；(ⅳ)式(I)化合物不是Z1-hGLP-1(7-36，-37或-38)-OH，Z1-hGLP-1(7-36，-37或-38)-NH2，其中Z1選自(a)(Arg26)，(Arg34)，(Arg26，34)，(Lys36)，(Ar26，Lys36)，(Arg34，Lys36)，(D-Lys36)，(Arg36)，(D-Arg36)，(Arg26，34，Lys36)或(Arg26，26，Lys34)；(b)(Asp21)；(c)(Aib8)，(D-Ala8)和(Asp9)中的至少一種；以及(d)(Tyr7)，(N-?；?His7)，(N-烷基-His7)，(N-酰基-D-His7)或(N-烷基-D-His7)；(ⅴ)式(I)化合物不是(a)—(d)組所列出的取代物的任意兩種的組合；以及(ⅵ)式(I)化合物不是(N-Me-Ala8)hGLP-1(8-36或-37)，(G1u15)hGLP-1(7-36或-37)，(Asp21)hGLP-1(7-36或-37)或(Phe31)hGLP-1(7-36或-37)或其藥學(xué)上可接受的鹽。
剛才前面所述化合物組中的優(yōu)選化合物是，其中A11為Thr；A13為Thr；A15為Asp；A17為Ser；A18為Ser或Lys；A21為Glu；A23為Gln或Glu；A27為Glu，LEU，Aib或Lys；和A31為Trp，Phe或β-Nal的化合物；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
前面所述化合物組中的優(yōu)選化合物是，其中A9為Glu，N-Me-Glu或N-Me-Asp；A12為Phe，Acc，β-Nal或Aic；A16為Val，Acc或Aib；A19為Tyr或β-Nal；A20為Leu，Acc或Cha；A24為Ala，Aib或Acc；A25為Ala，Aib，Acc，Lys，Arg，hArg，Orn，HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O)或HN-CH((CH2)e-X3)-C(O)；A28為Phe或β-Nal；A29為Ile或Acc；A30為Ala或Aib；A32為Leu，Acc或Cha；以及A33為Val，Lys或Acc的化合物；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
前面所述化合物組中的優(yōu)選化合物是，其中A8為Ala，D-Ala，Aib，A6c，A5c，N-Me-Ala，N-Me-D-Ala或N-Me-Gly；A10為Gly；A12為Phe，β-Nal，A6c或A5c；A16為Val，A6c或A5c；A20為Leu，A6c，A5c或Cha；A22為Gly，β-Ala，Glu或Aib；A24為Ala或Aib；A29為Ile，A6c或A5c；a32為Leu，A6c，A5c或Cha；A33為Val，Lys，A6c或A5c；A35為Aib，β-Ala，Ado，A6c，A5c，D-Arg或Gly；和A37為Gly，Aib，β-Ala，Ado，D-Ala，Ava，Asp，Aun，D-Asp，D-Arg，Aec，HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O)或刪除的化合物；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
前面所述化合物組中的優(yōu)選化合物是，其中每次出現(xiàn)的X4為-C(O)-；R1為OH或NH2的化合物；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
前面所述化合物組中的優(yōu)選化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽是以下化合物，其中R2為H，R3為(C1-C30)烷基，(C2-C30)鏈烯基，(C1-C30)?；?，(C1-C30)烷基磺?；? 或 式(I)的優(yōu)選化合物是，其中A8為Ala，D-Ala，Aib，A6c，A5c，N-Me-Ala，N-Me-D-Ala或N-Me-Gly；A10為Gly；A12為Phe，β-Nal，A6c或A5c；A16為Val，A6c或A5c；A20為Leu，A6c，A5c或Cha；A22為Gly，β-Ala，Glu或Aib；A24為Ala或Aib；A29為Ile，A6c或A5c；A32為Leu，A6c，A5c或Cha；A33為Val，Lys，A6c或A5c；A35為Aib，β-Ala，Ado，A6c，A5c D-Arg或Gly；和A37為Gly，Aib，β-Ala，Ado，D-Ala，Ava，Asp，Aun，D-Asp，D-Arg，Aec，HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O)或刪除；每次出現(xiàn)的X4為-C(O)-；每次出現(xiàn)的e分別為1或2；R1為OH或NH2；R10為(C1-C30)酰基，(C1-C30)烷基磺?；?且R11為H的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
前面所述化合物的更優(yōu)選是以下化合物，其中R10為(C4-C20)?；?，(C4-C20)烷基磺酰基或 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
式(I)的更優(yōu)選化合物是具有下式的化合物(Aib8，35，)hGLP-1(7-36)NH2，((Nα-HEPES-His)7，Aib8，35)hGLP-1(7-36)NH2，((Nα-HEPA-His)7，Aib8，35)hGLP-1(7-36)NH2，(Aib8，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2，(Aib8，35，Arg26，34，Lys36(Nε-十四烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2，(Aib8，35，Arg26，Lys34(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2，(Aib8，35，37，Arg26，34，Lys38(Nε-十四烷?；?)hGLP-1(7-38)NH2，(Aib8，35，Arg26，34，Lys36(Nε-癸?；?)hGLP-1(7-36)NH2，(Aib8，35，Arg26，34，Lys36(Nε-十二烷磺?；?)hGLP-1(7-36)NH2，(Aib8，35，Arg26，34，Lys36(Nε-(2-(4-十四烷基-1-哌嗪)-乙?；?))hGLP-1(7-36)NH2，(Aib8，35，Arg26，34，Asp36(1-(4-十四烷基-哌嗪)))hGLP-1(7-36)NH2，(Aib8，35，Arg26，34，Asp36(1-十四烷基氨基))hGLP-1(7-36)NH2，(Aib8，35，Arg26，34，Lys36(Nε-十四烷?；?，β-Ala37)hGLP-1(7-37)-OH或(Aib8，35，Arg26，34，Lys36(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-36)-OH，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
前面所述化合物的更優(yōu)選化合物是下式化合物(Aib8，35，)hGLP-1(7-36)NH2，(Aib8，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2，(Aib8，35，Arg26，Lys34(Nε-十四烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2，(Aib8，35，37，Arg26，34，Lys38(Nε-十四烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2，(Aib8，35，Arg26，34，Lys36(Nε-癸?；?)hGLP-1(7-36)NH2，或(Aib8，35，Arg26，34，Lys36(Nε-十四烷?；?，β-Ala37)hGLP-1(7-37)-OH，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
式(I)的其他更優(yōu)選化合物是具有下式的化合物(Aib8，35，A6c32)hGLP-1(7-36)NH2，(Aib8，35，Glu23)hGLP-1(7-36)NH2，(Aib8，24，35)hGLP-1(7-36)NH2，(Aib8，35，Glu23，A6c32)hGLP-1(7-36)NH2，(Aib8，Glu23，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2，(Aib8，35，Arg26，34)hGLP-1(7-36)NH2，(Aib8，35，Arg26，34，Lys36(Nε-辛?；?)hGLP-1(7-36)NH2，(Aib8，35，Arg26，34，Lys36(Nε-癸?；?hGLP-1(7-36)OH，(Aib8，35，Lys25，Arg26 ，34，Lys36(Nε-癸?；?hGLP-1(7-36)OH，(Aib8，35，Arg26，34，β-Ala35，Lys36(Nε-Aec-癸?；?hGLP-1(7-37)NH2，(Aib8，35，Arg26，34，Ava37，Ado38)hGLP-1(7-38)NH2，(Aib8，35，Arg26，34，Asp37，Ava38，Ado39)hGLP-1(7-39)NH2，(Aib8，35，Arg26，34，Aun37)hGLP-1(7-37)NH2，(Aib8，17，35)hGLP-1(7-36)NH2，(Aib8，Arg26，34，β-Ala35，D-Asp37，Ava38，Aun39)hGLP-1(7-39)NH2，(Gly8，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2，(Ser8，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2，(Aib8，Glu22，23，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2，(Gly8，Aib35)hGLP-1(7-36)NH2，(Aib8，Lys18，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2，(Aib8，Lys35，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2，(Aib8，Lys18，Leu27，β-Ala35)hGLP-1(7-37)NH2，(Aib8，D-Arg36)hGLP-1(7-38)NH2，(Aib8，β-Ala35，D-Arg37)hGLP-1(7-37)NH2，
(Aib8，27，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2，(Aib8，27，β-Ala35，Arg38)hGLP-1(7-38)NH2，(Aib8，27，β-Ala35，37，Arg38，39)hGLP-1(7-39)NH2，(Aib8，Lys18，27，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2，(Aib8，Lys27，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2，(Aib8，β-Ala35，Arg38)hGLP-(7-38)NH2，(Aib8，Arg26，34，β-Ala35，)hGLP-1(7-36)NH2，(Aib8，D-Arg35)hGLP-1(7-36)NH2，(Aib8，β-Ala35，Arg37)hGLP-1(7-37)NH2，(Aib8，Phe31，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2，(Aib8，35，Phe31)hGLP-1(7-36)NH2，(Aib8，35，Nal31)hGLP-1(7-36)NH2，(Aib8，35，Nal28，31)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Arg26，34，Nal31)hGLP-1(7-36)NH2，(Aib8，35，Arg26，34，Phe31)hGLP-1(7-36)NH2，(Aib8，35，Nal19，31)hGLP-1(7-36)NH2，(Aib8，35，Nal21，31)hGLP-1(7-36)NH2，(Aib8，35，Lys36(Nε-癸?；?)hGLP-1(7-36)NH2，(Aib8，35，Arg34，Lys26(Nε-癸酰基))hGLP-1(7-36)NH2，(Aib8，35，Arg26，34，Lys36(Nε-十二烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2，(Aib8，B-Ala35，Ser37(O-癸?；?)hGLP-1(7-37)-NH2，(Aib8，27，β-Ala35，37，Arg38，Lys39(Nε-辛?；?)hGLP-1(7-39)NH2，(Aib8，Arg26，34，β-Ala35，Lys37(Nε-辛?；?)hGLP-1(7-37)NH2，(Aib8，Arg26，34，β-Ala35，Lys37(Nε-癸?；?)hGLP-1(7-37)NH2，或(Aib8，Arg26，34，β-Ala35，Lys37(Nε-十四烷?；?)hGLP-1(7-37)NH2，
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
另一更優(yōu)選的式(I)化合物是是在下面本公開說明書的實(shí)施例部分特別列舉的每一種化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
另一方面，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，它包括有效量的上述式(I)化合物、或藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
還有，本發(fā)明提供了一種從需要的患者的GLP-1受體中引起興奮劑作用的方法，它包括給予上述患者有效量的上述式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
另一方面，本發(fā)明提供了一種對(duì)需要的患者治療其選自以下的疾病的方法，該疾病為I型糖尿病、II型糖尿病、肥胖、胰高血糖素瘤、導(dǎo)氣管分泌性疾病、代謝性疾病、關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、再狹窄和神經(jīng)變性疾病、腎衰竭、充血性心衰、腎病綜合征、肝硬化、肺水腫、高血壓、和進(jìn)食減少的疾病，這種方法包括給予上述患者有效量的上述式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。前面所述方法的一種優(yōu)選方法是所治療的疾病為I型糖尿病或II型糖尿病。
除了N-末端氨基酸外，本公開說明書中的所有氨基酸的縮寫(如Ala)代表-NH-CH(R)-CO-的結(jié)構(gòu)，其中R為氨基酸的側(cè)鏈(如，Ala的CH3)。對(duì)于N-末端氨基酸，縮寫代表(R2R3)-N-CH(R)-CO-的結(jié)構(gòu)，其中R為氨基酸的側(cè)鏈，R2和R3如上所述，除了當(dāng)A7為Ura、Paa或Pta時(shí)，由于認(rèn)為Ura，Paa和Pta是des-氨基酸，這種情況下R2和R3不存在。Amp、β-Nal、Nle、Cha、3-Pal、4-Pal和Aib分別是下列氨基酸的縮寫4-氨基苯基丙氨酸、β-(2-萘基)丙氨酸、正亮氨酸、環(huán)己基丙氨酸、β-(3-吡啶基)丙氨酸、β-(4-吡啶基)丙氨酸、和α-氨基異丁酸。
其它氨基酸的定義為Ura為尿刊酸；Pta為(4-吡啶基硫代)乙酸；Paa為反-3-(3-吡啶基)丙烯酸；Tma-His為N，N-四甲基脒基組氨酸；N-Me-Ala為N-甲基-丙氨酸；N-Me-Gly為N-甲基-甘氨酸；N-Me-Glu為N-甲基-谷氨酸；Tle為叔-丁基甘氨酸；Abu為α-氨基丁酸；Tba為叔-丁基丙氨酸；Orn為鳥氨酸；Aib為α-氨基異丁酸；β-Ala為β-丙氨酸；Gba為γ-氨基丁酸；Ava為5-氨基戊酸；Ado為12-氨基月桂酸，Aic為2-氨基1，2-二氫化茚-2-羧酸；Aun為11-氨基十二烷酸；以及Aec為4-(2-氨基乙基)-1-羧甲基-哌嗪，其結(jié)構(gòu)為 Acc意指選自以下的氨基酸1-氨基-1-環(huán)丙烷羧酸(A3c)；1-氨基-1-環(huán)丁烷羧酸(A4c)；1-氨基-1-環(huán)戊烷羧酸(A5c)；1-氨基-1-環(huán)己烷羧酸(A6c)；1-氨基-1-環(huán)庚烷羧酸(A7c)；1-氨基-1-環(huán)辛烷羧酸(A8c)；和1-氨基-1-環(huán)壬烷羧酸(A9c)。在上式中，羥烷基、羥苯基烷基和羥萘基烷基可含有1-4羥基取代基。COX5代表-C＝O·X5。C＝O·X5的例子包括，但不限于，乙?；捅交；?。
Lys(Nε-鏈烷醇基)意指下列結(jié)構(gòu) Lys(Nε-烷基磺?；?意指下列結(jié)構(gòu) Lys(Nε-(2-(4-烷基-1-哌嗪)-乙?；?)意指下列結(jié)構(gòu) Asp(1-烷基氨基)意指下列結(jié)構(gòu)
Lys(Nε-Aec-鏈烷醇基)意指下列結(jié)構(gòu) 前面結(jié)構(gòu)中的變量n為1-30。Lys(Nε-ace-鏈烷醇基)意指下列結(jié)構(gòu) 本文所用其它縮寫的全名如下Boc為叔丁氧基羰基，HF為氟化氫，F(xiàn)m為甲?；琗an為呫噸基，Bzl為芐基，Tos為甲苯磺?；?，DNP為2，4-二硝基苯基，DMF為二甲基甲酰胺，DCM為二氯甲烷，HBTU為2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸脲(uronium)，DIEA為二異丙基乙胺，HOAc為乙酸，TFA為三氟乙酸，2CIZ為2-氯芐氧基羰基，2BrZ為2-溴芐氧基羰基，OcHex為O-環(huán)己基，F(xiàn)moc為9-芴基甲氧基羰基，HOBt為N-羥基苯并三唑，PAM樹脂為4-羥甲基苯基乙酰氨基甲基樹脂。
術(shù)語“鹵”包括氟、氯、溴和碘。
術(shù)語“(C1-C30)烴部分”包括烷基、鏈烯基和炔基，在鏈烯基和炔基中為C2—C30。
本發(fā)明的肽在這也可表示為另一種形式，例如(A5c8)hGLP-1(7-36)NH2，含有位于圓括號(hào)的第一組間的天然序列的取代氨基酸(如，hGLP-1中的Ala8的A5c8)?？s寫GLP-1意指胰高血糖素樣肽-1；hGLP-1意指人的胰高血糖素樣肽-1。圓括號(hào)之間的數(shù)是指肽中的氨基酸數(shù)(例如，hGLP-1(7-36)是人GLP-1的肽序列的7—36氨基酸)。hGLP-1(7-37)的序列列在Mojsov，S.，《國際肽蛋白質(zhì)研究雜志》(Int.J.Peptide Protein Res，.)40，1992，pp.333-342中。hGLP-1(7-36)NH2中的NH2表示肽的C-端被酰胺化。hGLP-1(7-36)表示C-端為游離酸。在hGLP-1(7-38)中，37位和38位的殘基分別為Gly和Arg。
本發(fā)明的肽可通過標(biāo)準(zhǔn)的固相肽合成法來制備，參見例如Stewart，J.M.等，《固相合成》(Pierce化學(xué)公司，第二版，1984)。上述通式的取代基R和R3可通過本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方法與N-末端氨基酸的游離胺相連。例如，烷基基團(tuán)，如(C1-C30)烷基，可通過還原烷化作用連接。羥基烷基基團(tuán)，如，(C1-C30)羥基烷基，也可通過還原烷化作用連接，其中游離羥基被叔丁基酯保護(hù)。?；鶊F(tuán)，如，COE1，可通過偶聯(lián)游離酸而連接，例如，E1COOH，通過在亞甲基氯化物中將完全樹脂與3摩爾當(dāng)量游離酸和二異丙基二亞胺碳混合1小時(shí)、而與N末端氨基酸的游離胺相連。如果游離酸包含游離羥基，例如對(duì)-羥苯基丙酸，則應(yīng)該用另外3摩爾當(dāng)量HOBT進(jìn)行偶聯(lián)。
當(dāng)R1為NH-X2-CH2-CONH2時(shí)，(即，Z0＝CONH2)，用與MBHA樹脂偶聯(lián)的BocHN-X2-CH2-COOH開始肽的合成。如果R1為NH-X2-CH2-COOH時(shí)，(即，Z0＝COOH)，用與PAM樹脂偶聯(lián)的BocHN-X2-CH2-COOH開始肽的合成。對(duì)于這一特定步驟，使用了4摩爾當(dāng)量的Boc-HN-X2-COOH、HBTU和HOBt以及10摩爾當(dāng)量DIEA。偶聯(lián)時(shí)間約8小時(shí)。
按如下方法合成被護(hù)氨基酸1-(N-叔-丁氧基羰基-氨基)-1-環(huán)己烷羧酸(Boc-A6c-OH)。將19.1g(0.133mol)的1-氨基-1-環(huán)己烷羧酸(AcrosOrganics，F(xiàn)isher Scientific，Pittsburgh，PA)溶解在200ml二噁烷和100ml水中。在其中加入67ml的2N NaOH。將該溶液在冰水浴中冷卻。在此溶液中加入32.0g(0.147mol)的二-叔-丁基-碳酸氫鹽。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌過夜。然后在減壓下去除二噁烷。在剩余的水溶液中加入200ml的乙酸乙酯。在冰水浴中冷卻混合物。加入4N HCl將含水層的pH調(diào)至約3。分離有機(jī)層。用乙酸乙酯(1×100ml)提取含水層。混合兩有機(jī)層并用水(2×150ml)洗滌，經(jīng)無水MgSO4干燥、過濾、并在減壓下濃縮至干。在乙酸乙酯/己烷中將殘余物重結(jié)晶。得到9.2g純產(chǎn)物，產(chǎn)率為29％。
按與Boc-A6c-OH類似的方法合成Boc-A5c-OH。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可根據(jù)本文教導(dǎo)所指示的方法、按類似方式制備其它被護(hù)Acc氨基酸。
在本發(fā)明含A5c、A6c和/或Aib的GLP-1類似物的合成中，對(duì)于這些殘余物和緊隨其后的殘余物，偶聯(lián)時(shí)間為2小時(shí)。例如(Tma-His7)hGLP-1(7-36)NH2的合成，在最后的偶聯(lián)反應(yīng)中，將4ml的DMF中的HBTU(2mmol)和DIEA(1.0ml)與肽-樹脂的N末端游離胺反應(yīng)，偶聯(lián)時(shí)間約2小時(shí)。
上述通式的取代基R2和R3可通過本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方法與N-末端氨基酸的游離胺相連。例如，烷基基團(tuán)，如(C1-C30)烷基，可通過還原烷基化作用連接。羥基烷基基團(tuán)，如，(C1-C30)羥基烷基，也可通過還原烷基化作用連接，其中游離羥基被叔丁基酯保護(hù)。?；鶊F(tuán)，如，COX1，可通過偶聯(lián)游離酸而連接，例如，X1COOH，通過在亞甲基氯化物中將完全樹脂與3摩爾當(dāng)量游離酸和二異丙基二亞胺碳混合1小時(shí)、而與N末端氨基酸的游離胺相連。如果游離酸包含游離羥基，例如對(duì)-羥苯基丙酸，則應(yīng)該用另外3摩爾當(dāng)量HOBT進(jìn)行偶聯(lián)。
根據(jù)下列方法可測(cè)定本發(fā)明化合物作為GLP-1結(jié)合化合物的活性。
細(xì)胞培養(yǎng)將表達(dá)GLP-1受體的RIN 5F大鼠胰島瘤細(xì)胞(ATCC-#CRL-2058，美國模式培養(yǎng)物保藏所，Manassas，VA)在含10％胎牛血清的Dulbecco改進(jìn)的Eagle培養(yǎng)基(DMEM)中培養(yǎng)，并在約37℃保持在5％ CO2/95％空氣的濕潤大氣中。
放射性配體結(jié)合采用Brinkman Polytron(Westbury，NY)(設(shè)為6、15秒)、通過RIN細(xì)胞在20ml冰冷的50mM Tris-HCI中的均化制備用于放射性配體研究的膜。通過離心(39,000g/10分鐘)洗滌勻漿兩次，將最終的沉淀再懸浮于含2.5mMMgCl2、0.1mg/ml桿菌肽(Sigma Chemical，St.Louis，MO)和0.1％ BSA的50mM Tris-HCl中。為了測(cè)定，用含有或不含0.05ml未標(biāo)記競(jìng)爭(zhēng)試驗(yàn)肽的0.05nM(125I)GLP-1(7-36)(-2200 Ci/mmol，New England Nuclear，Boston，MA)培養(yǎng)等份部分(0.4ml)。培養(yǎng)100分鐘(25℃)，通過經(jīng)GF/C濾紙(Brandel，Gaithersburg，MD)的快速過濾后從游離(free)分離出結(jié)合(125I)GLP-1(7-36)，該濾紙之前在0.5％聚乙烯亞胺中浸濕。然后用5ml等份冰冷50mM Tris-HCl洗滌濾紙三次，通過γ光譜測(cè)定法(Wallac LKB，Gaithersburg，MD)計(jì)算殘留在濾紙上的結(jié)合放射性。將特異性結(jié)合定義為總(125I)GLP-1(7-36)結(jié)合減去1000nM GLP1(7-36)的結(jié)合(Bachem，Torrence，CA)。
本發(fā)明肽可以是藥學(xué)上可接受的鹽的形式。這些鹽例如包括，但不限于，與有機(jī)酸(例如，醋酸、乳酸、馬來酸、檸檬酸、蘋果酸、抗壞血酸、琥珀酸、苯甲酸、甲磺酸、甲苯磺酸、或撲酸)形成的鹽，與無機(jī)酸(例如，鹽酸、硫酸、或磷酸)形成的鹽，和與聚合酸(例如，鞣酸、羧甲基纖維素、聚乳酸、聚乙二醇酸、或聚乳酸一聚乙二醇酸的共聚物)形成的鹽。制備本發(fā)明肽的鹽的典型方法在本領(lǐng)域是公知的，它可通過標(biāo)準(zhǔn)的鹽交換法來完成。因此，可以將本發(fā)明肽的TFA鹽(采用制備HPLC、用含緩沖溶液的TFA洗脫對(duì)肽進(jìn)行純化而得到的TFA鹽)轉(zhuǎn)化成另一種鹽，例如通過將肽溶解在少量0.25N醋酸水溶液中得到的醋酸鹽。將所得到的溶液用于半制備HPLC柱(Zorbax，300SB，C-8)。用下列溶液洗脫該柱(1)0.1N醋酸銨水溶液洗脫0.5小時(shí)；(2)0.25N醋酸水溶液洗脫0.5小時(shí)；和(3)4ml/分鐘流速的線性梯度(20％-100％溶液B30分鐘)(溶液A為0.25N醋酸水溶液；溶液B為80∶20乙腈/水中的0.25N醋酸)。收集含肽的部分并冷凍至干。
如本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的，GLP-1的已知有效的用途是不同的且范圍很廣的(參見，Todd，J.F.等，《臨床科學(xué)》，1998，95，pp.325-329；和Todd，J.F.等，《歐洲臨床研究雜志》，1997，27，pp.533-536)。因此，為引起興奮劑作用而給予本發(fā)明化合物可以產(chǎn)生同樣效果，并可用作GLP-1。可以將GLP-1的這些不同用途總結(jié)如下，治療I型糖尿病、II型糖尿病、肥胖、胰高血糖素瘤、導(dǎo)氣管分泌性疾病、代謝性疾病、關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、再狹窄、神經(jīng)變性疾病、腎衰竭、充血性心衰、腎病綜合征、肝硬化、肺水腫、高血壓、和進(jìn)食減少的疾病。引起患者的拮抗劑作用的本發(fā)明的GLP-1類似物可用于治療下列疾病低血糖以及與胃切除術(shù)和小腸切除術(shù)有關(guān)的吸收障礙綜合癥。
因此，本發(fā)明包括其范圍內(nèi)的藥物組合物，該組合物包括一種活性成分、至少一種式(I)化合物以及一種藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明組合物中的活性成分的劑量可以不同；但是，活性成分的量必須能獲得適當(dāng)?shù)膭┬?。所選擇的劑量根據(jù)所需治療效果、給藥途徑和治療周期而改變。一般來說，本發(fā)明活性成分的有效量為1×10-7—200mg/kg/天，優(yōu)選1×10-4—100mg/kg/天，可以單劑量給藥或分成多劑量給藥。
本發(fā)明化合物可以經(jīng)口服、非腸道的(如肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、或皮下注射、或植入)、鼻的、陰道的、直腸的、舌下的、或局部的給藥途徑進(jìn)行給藥，并可與藥學(xué)上可接受的載體進(jìn)行配制以提供適合于每一種給藥途徑的劑型。
口服的固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、粉劑和顆粒劑。在這些固體劑型中，將活性化合物與至少一種惰性的藥學(xué)上可接受的載體混合，該載體例如蔗糖、乳糖、或淀粉。這些劑型作為正常使用也可包括除惰性稀釋劑外的其它物質(zhì)，例如，如硬脂酸鎂的潤滑劑。在膠囊、片劑和丸劑中，這些劑型也可包括緩沖劑。片劑和丸劑可另外用腸衣制備。
口服的液體劑型包括藥學(xué)上可接受的、含本領(lǐng)域通常使用的惰性稀釋劑如水的乳劑、溶液、懸浮液、糖漿劑、酏劑。除了這些惰性稀釋劑外，組合物也可包括輔助劑，例如潤濕劑、乳化劑、懸浮劑、甜味劑、調(diào)味劑和香味劑。
本發(fā)明用于非腸道給藥的制劑包括無菌水溶液或非水溶液、懸浮液或乳劑。非水溶劑或賦形劑例如丙二醇、聚乙二醇、植物油例如橄欖油和玉米油、明膠、可注射的有機(jī)酯例如油酸乙酯。這些劑型也可包含諸如防腐劑、潤濕劑、乳化劑和分散劑之類的輔助劑?？梢酝ㄟ^以下方法進(jìn)行滅菌，例如經(jīng)細(xì)菌存留過濾器過濾，在組合物中加入滅菌劑，照射組合物，或加熱組合物。也可將它們制成無菌固體組合物的形式，使用前立即將其溶解在無菌水、或一些其它可注射的無菌介質(zhì)中。
直腸或陰道給藥的組合物優(yōu)選栓劑，除了活性物質(zhì)外，它可包含賦形劑，例如可可脂或栓劑蠟。
也可用本領(lǐng)域公知的賦形劑制備鼻或舌下給藥的組合物。
另外，本發(fā)明化合物可以以持續(xù)釋放組合物的形式給藥，例如在下列專利和專利申請(qǐng)中所述，美國專利No.5,672,659公開了含生物活性劑和聚酯的持續(xù)釋放組合物，美國專利No.5,595,760公開了含膠凝形式的生物活性劑的持續(xù)釋放組合物，1997年9月9日提交的美國專利申請(qǐng)No.08/929,363公開了含生物活性劑和殼聚糖的聚合持續(xù)釋放組合物，1996年11月1日提交的美國專利申請(qǐng)08/740,778公開了含生物活性劑和環(huán)糊精的持續(xù)釋放組合物，1998年1月29日提交的美國專利申請(qǐng)09/015,394公開了含生物活性劑的可吸收持續(xù)釋放組合物，1998年7月23日提交的美國專利申請(qǐng)No.09/121,653公開了一種在水包油過程中制備含諸如肽的治療劑的微顆粒的方法，1998年8月10日提交的美國專利申請(qǐng)No.09/131,472公開了含諸如肽和磷酸化聚合物的治療劑的復(fù)合體，1998年11月2日提交的美國專利申請(qǐng)No.09/184,413公開了含諸如肽和具有非可聚合的內(nèi)酯的聚合物的治療劑的復(fù)合體。前面所述專利和申請(qǐng)的教導(dǎo)在此引作參考。
除非另有說明，本文所用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語的含義與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常理解的相同。還有，本文的所有出版物、專利申請(qǐng)、專利和其它參考資料在此引作參考。
下列實(shí)施例描述了制備本發(fā)明肽的合成方法，這些方法對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是公知的。其它方法對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說也是公知的。這些實(shí)施例是為了舉例說明、而不是以任何方式限定本發(fā)明的范圍。
Boc-β Ala-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH和Boc-D-Asp(OcHex)是從NovaBiochem，San Diego，California購得。Boc-Aun-OH是從Bachem，King ofPrussia，PA購得。Boc-Ava-OH和Boc-Ado-OH是從Chem-Impex International，Wood Dale，IL.購得。Boc-Nal-OH是從Synthetech，Inc.Albany，OR購得。
實(shí)施例1(Aib8，35)hGLP-1(7-36)NH2在應(yīng)用生物系統(tǒng)(Foster City，CA)430A型肽合成器中合成標(biāo)題肽，將該合成器改進(jìn)以進(jìn)行加速的Boc-化學(xué)固相合成。參見Schnolzer等，《國際肽蛋白質(zhì)研究雜志》90180(1992)。使用含0.91mmol/g取代物的4-甲基二苯甲胺(MBHA)樹脂(Peninsula，Belmont，CA)。使用具有下列保護(hù)側(cè)鏈的Boc氨基酸(Bachem，CA，Torrance，CA；Nova Biochem.，LaJolla，CA)Boc-Ala-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Asp(OcHex)-OH，Boc-Tyr(2BrZ)-OH，Boc-His(DNP)-OH，Boc-Val-OH，Boc-Leu-OH，Boc-Gly-OH，Boc-Gln-OH，Boc-Ile-OH，Boc-Lys(2CIZ)-OH，Boc-Thr(Bzl)-OH，Boc-Ser(Bzl)-OH，Boc-Phe-OH，Boc-Aib-OH，Boc-Glu(OcHex)-OH和Boc-Trp(Fm)-OH。在0.20mmol規(guī)模內(nèi)進(jìn)行合成。用100％TFA處理2×1分鐘以去除Boc基團(tuán)。在4ml的DMF中用HBTU(2.0mmol)和DIEA(1.0ml)使Boc氨基酸(2.5mmol)預(yù)激活，并在沒有前面所述的肽—樹脂TFA鹽的中和作用的情況下進(jìn)行偶聯(lián)。除了Boc-Aib-OH殘基和下列殘基Boc-Lys(2CIZ)-OH和Boc-His(DNP)-OH的偶聯(lián)時(shí)間為2小時(shí)外，偶聯(lián)時(shí)間均為5分鐘。
在肽鏈組合結(jié)束時(shí)，用DMF中的20％氫硫基乙醇/10％DIEA溶液處理樹脂2×30分鐘，以去除His側(cè)鏈上的DNP基團(tuán)。然后通過用100％TFA處理2×2分鐘去除N-末端Boc基團(tuán)。用DMF(1×1分鐘)中的10％DIEA中和肽——樹脂后，通過用15％乙醇胺/15％水/70％DMF溶液處理以去除側(cè)鏈Trp上的甲酰基基團(tuán)。用DMF和DCM洗滌肽——樹脂，并在減壓下干燥。在0℃、通過在含1ml茴香醚和二硫蘇糖醇(24mg)的10ml HF中攪拌肽——樹脂75分鐘、以進(jìn)行最終裂解。通過氮流去除HF。用乙醚(6×10ml)洗滌殘余物、并用4N HOAc(6×10ml)提取。
在反相制備高壓液相色譜(HPLC)上用反相VYDACC18柱(NestGroup，Southborough，MA)純化水提物中的肽混合物。用線性梯度(20％—50％溶液105分鐘以上)以10ml/分鐘的流速(溶液A＝含0.1％TFA的水；溶液B＝含0.1％TFA的乙腈)洗脫該柱。收集各部分并在分析HPLC上檢測(cè)?；旌虾儺a(chǎn)物的那些部分并冷凍至干。得到135mg白色固體。根據(jù)分析HPLC的分析純度為98.6％。電噴射質(zhì)譜學(xué)(MS(ES))分析得到分子量為3339.7(與3339.7的計(jì)算分子量一致)。
實(shí)施例2((Naα-HEPES-His)7，Aib8，35)hGLP-1(7-36)NH2可按如下合成標(biāo)題化合物(HEPES為(4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸))根據(jù)實(shí)施例1的方法組合在MBHA樹脂(0.20mmol)上的肽(Aib8，35)hGLP-1(7-36)NH2后，用100％TFA處理肽——樹脂(2×2分鐘)，并用DMF和DCM洗滌。然后用DMF中的10％DIEA中和該樹脂2分鐘。用DMF和DCM洗滌后，用DMF中的0.23mmol的2-氯-乙烷磺酰氯和0.7mmol的DIEA處理1小時(shí)。用DMF和DCM洗滌樹脂、并用1.2mmol的2-羥乙基哌嗪處理約2小時(shí)。在最終肽從樹脂的HF裂解之前，用DMF和DCM洗滌樹脂、并用不同試劑((1)DMF中的20％氫硫基乙醇/10％DIEA和(2)15％乙醇胺/15％水/70％DMF)處理以去除上述His側(cè)鏈上的DNP基團(tuán)和Trp側(cè)鏈上的甲酰基基團(tuán)。
實(shí)施例3((Naα-HEPA-His)7，Aib8，35)hGLP-1(7-36)NH2除了用2-溴乙酸酐代替2-氯-1-乙烷磺酰氯外，可大體上按實(shí)施例2所述的制備((Naα-HEPES-His)7，Aib8，35)hGLP-1(7-36)NH2的方法制備標(biāo)題化合物(HEPA為(4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙酰基))。
實(shí)施例4(Aib8，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2使用適當(dāng)?shù)谋蛔o(hù)氨基酸、大體上按實(shí)施例1所述的方法合成標(biāo)題化合物。MS(ES)測(cè)得分子量為3325.7，計(jì)算的MW＝3325.8，純度＝99％，產(chǎn)率＝85mg。
本發(fā)明其它化合物的合成也可大體上按照實(shí)施例1所述的合成(Aib8，35)hGLP-1(7-36)NH2的相同方法進(jìn)行，但應(yīng)根據(jù)所需的肽使用適當(dāng)?shù)谋蛔o(hù)氨基酸。
實(shí)施例5(Aib8，35，Arg26，34，Lys36(Nε-十四烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2除了本實(shí)施例中使用了Fmoc-Lys(Boc)-OH外，所用的Boc氨基酸與實(shí)施例1所述的(Aib8，35)hGLP-1(7-36)NH2合成中的相同。在搖動(dòng)器中手工將第一氨基酸殘基與樹脂偶聯(lián)。將2.5mmol的Fmoc-Lys(Boc)-OH溶解在DMF中的4ml的0.5N HBTU中。在溶液中加入1ml的DIEA。搖動(dòng)混合物約2分鐘。然后在溶液中加入0.2mmol MBHA樹脂(取代物＝0.91mmol/g)。搖動(dòng)該混合物約1小時(shí)。用DMF洗滌該樹脂、并用100％TFA處理2×2分鐘以去除Boc保護(hù)基團(tuán)。用DMF洗滌樹脂。用4ml DMF中的HBTU(2.0mmol)和DIEA(1.0ml)使豆蔻酸(2.5mmol)預(yù)激活2分鐘、并與Fmoc-Lys-樹脂偶聯(lián)。偶聯(lián)時(shí)間約1小時(shí)。用DMF洗滌樹脂、并用DMF中的25％哌啶處理2×20分鐘、以去除Fmoc保護(hù)基團(tuán)。用DMF洗滌樹脂、并轉(zhuǎn)移至肽合成器的反應(yīng)容器中。肽合成和純化的以下步驟與實(shí)施例1中的(Aib8，35，)hGLP-1(7-36)NH2的合成相同。得到43.1mg呈白色固體的標(biāo)題化合物。根據(jù)分析HPLC的分析純度為98％。電噴射質(zhì)譜學(xué)分析得到分子量為3577.7，與計(jì)算分子量3578.7一致。
實(shí)施例6-8用適當(dāng)?shù)谋蛔o(hù)氨基酸和適當(dāng)酸代替實(shí)施例5中的豆蔻酸、大體上按照實(shí)施例5所述的方法合成實(shí)施例6—8化合物。
實(shí)施例6(Aib8，35，Arg26，Lys34(Nε-十四烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2；產(chǎn)率＝89.6mg；MS(ES)＝3577.2，計(jì)算MW＝3578.7；純度96％。
實(shí)施例7(Aib8，35，37，Arg26，34，Lys38(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-38)NH2；產(chǎn)率＝63.3mg；MS(ES)＝3818.7；計(jì)算MW＝3819.5；純度96％。
實(shí)施例8(Aib8，35，Arg26，34，Lys36(Nε-癸酰基))hGLP-1(7-36)NH2；產(chǎn)率＝57.4mg；MS(ES)＝3521.5；計(jì)算MW＝3522.7；純度98％；酸＝癸酸。
含Lys(Nε-鏈烷醇基)殘基的本發(fā)明其它化合物的合成可以按照類似實(shí)施例5所述(Aib8，35，Arg26，34，Lys36(Nε-十四烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2的方法進(jìn)行。Fmoc-Lys(Boc)-OH氨基酸用于肽中的Lys(Nε-鏈烷醇基)殘基，而Boc-Lys(2CIZ)-OH氨基酸用于Lys。如果Lys(Nε-鏈烷醇基)殘基不在C末端，首先在肽合成器中應(yīng)將正好在Lys(Nε-鏈烷醇基)殘基之前的肽片段組合在樹脂上。與所需的鏈烷醇基相應(yīng)的適合酸可從Aldrich Chemical Co.，Inc.Milwaukee，WI，USA購買，例如，辛酸、癸酸、月桂酸和棕櫚酸。
實(shí)施例9(Aib8，35，Arg26,34，Lys36(Nε-十二烷磺酰基))hGLP-1(7-36)NH2用于本實(shí)施例合成的Boc氨基酸與實(shí)施例5的合成所用的相同。在搖動(dòng)器中手工將第一氨基酸殘基與樹脂偶聯(lián)。將2.5mmol的Fmoc-Lys(Boc)-OH溶解在DMF中的4ml的0.5N HBTU中。在溶液中加入1ml DIEA。搖動(dòng)混合物約2分鐘。然后在溶液中加入0.2mmol的MBHA樹脂(取代物＝0.91mmol/g)。搖動(dòng)該混合物約1小時(shí)。用DMF洗滌該樹脂、并用100％TFA處理2×2分鐘以去除Boc保護(hù)基團(tuán)。用DMF洗滌樹脂、并在其中加入4ml DMF中的0.25mmol的1-十二烷磺?；群?ml DIEA。搖動(dòng)混合物約2小時(shí)。用DMF洗滌樹脂、并用DMF中的25％哌啶處理2×20分鐘、以去除Fmoc保護(hù)基團(tuán)。用DMF洗滌樹脂、并轉(zhuǎn)移至肽合成器的反應(yīng)容器中。其余肽的合成和純化方法與實(shí)施例1所述的相同。
含Lys(Nε-烷基磺?；?殘基的本發(fā)明其它化合物的合成可以按照類似實(shí)施例9所述的方法進(jìn)行。Fmoc-Lys(Boc)-OH氨基酸用于肽中的Lys(Nε-烷基磺酰基)殘基，而Boc-Lys(2CIZ)-OH氨基酸用于Lys殘基。如果Lys(Nε-烷基磺?；?殘基不在C末端，首先在肽合成器中應(yīng)將正好在Lys(Nε-烷基磺?；?殘基之前的肽片段組合在樹脂上。適合的烷基磺?；瓤蓮腖ancaster SynthesisInc.，Windham，NH，USA獲得，例如，1-辛烷磺?；?、1-癸烷磺酰基氯、1-十二烷磺?；?、1-十六烷磺?；群?-十八烷基磺?；取?br> 實(shí)施例10(Aib8，35，Arg26，34，Lys36(Nε-(2-(4-十四烷基-1-哌嗪)-乙?；?hGLP-1(7-36)NH2本實(shí)施例所用的Boc氨基酸與實(shí)施例5的合成所用的相同。在搖動(dòng)器中手工將第一氨基酸殘基與樹脂偶聯(lián)。將2.5mmol Fmoc-Lys(Boc)-OH溶解在DMF中的4ml 0.5N HBTU中。在溶液中加入1ml DIEA。搖動(dòng)混合物約2分鐘。然后在溶液中加入0.2mmol MBHA(取代物＝0.91mmol/g)樹脂。搖動(dòng)該混合物約1小時(shí)。用DMF洗滌該樹脂、并用100％TFA處理2×2分鐘以去除Boc保護(hù)基團(tuán)。用DMF洗滌樹脂。用4ml DMF中的HBTU(2.0mmol)和DIEA(1ml)使2-溴乙酸(2.5mmol)預(yù)激活約2分鐘、并將其加入樹脂中。搖動(dòng)混合物約10分鐘、并用DMF洗滌。然后用4ml DMF中的1.2mmol哌嗪處理樹脂約2小時(shí)。用DMF洗滌樹脂、并用2mmol 1-碘十四烷處理約4小時(shí)。用DMF洗滌后，用4ml DMF中的3mmol乙酸酐和1ml DIEA處理樹脂約0.5小時(shí)。用DMF洗滌樹脂、并用DMF中的25％哌啶處理2×20分鐘。用DMF洗滌樹脂、并轉(zhuǎn)移至肽合成器的反應(yīng)容器中以繼續(xù)合成。其余的肽的合成和純化方法與實(shí)施例l所述的相同。
含Lys(Nε-(2-(4-烷基-1-哌嗪)-乙?；?殘基的本發(fā)明其它化合物的合成可以按照類似實(shí)施例10所述的方法進(jìn)行。Fmoc-Lys(Boc)-OH氨基酸用于肽中的Lys(Nε-(2-(4-烷基-1-哌嗪)-乙?；?殘基，而Boc-Lys(2CIZ)-OH氨基酸用于Lys殘基。在烷基化步驟中相應(yīng)的碘鏈烷用于Lys(Nε-(2-(4-烷基-1-哌嗪)-乙?；?殘基。如果Lys(Nε-(2-(4-烷基-1-哌嗪)-乙?；?殘基不在C末端，首先在肽合成器中應(yīng)將正好在Lys(Nε-(2-(4-烷基-1-哌嗪)-乙?；?殘基之前的肽片段組合在樹脂上。
實(shí)施例11(Aib8，35，Arg26，34，Asp36(1-(4-十四烷基-哌嗪)))hGLP-1(7-36)NH2本實(shí)施例所用的Boc氨基酸與實(shí)施例5的合成中所用的相同、除了Fmoc-Asp(O-tBu)-OH用在36位。在搖動(dòng)器中手工將第一氨基酸殘基與樹脂偶聯(lián)。將2.5mmol的Fmoc-Asp(O-tBu)-OH溶解在DMF中的4ml 0.5N HBTU中。在溶液中加入1ml DIEA。搖動(dòng)混合物約2分鐘。然后在溶液中加入0.2mmolMBHA(取代物＝0.91mmol/g)樹脂。搖動(dòng)該混合物約1小時(shí)。用DMF洗滌該樹脂、并用100％TFA處理2×15分鐘以去除tBu保護(hù)基團(tuán)。用DMF洗滌樹脂、并用4mlDMF中的HBTU(0.6mmol)和DIEA(1ml)處理約15分鐘。在反應(yīng)混合物中加入0.6mmol哌嗪、并搖動(dòng)混合物約1小時(shí)。用DMF洗滌樹脂、并用3mmol的1-碘十四烷處理約4小時(shí)。用DMF洗滌后，用4ml DMF中的3mmol乙酸酐和1ml DIEA處理樹脂約0.5小時(shí)。用DMF洗滌樹脂、并用DMF中的25％哌啶處理2×20分鐘以去除Fmoc保護(hù)基團(tuán)。用DMF洗滌樹脂、并轉(zhuǎn)移至肽合成器的反應(yīng)容器中以繼續(xù)合成。其余的肽的合成和純化方法與實(shí)施例1所述的相同。
含Asp(1-(4-烷基哌嗪))或Glu(1-(4-烷基哌嗪))殘基的本發(fā)明其它化合物的合成可以按照類似實(shí)施例11所述的方法進(jìn)行。Fmoc-Asp(O-tBu)-OH或Fmoc-Glu(O-tBu)-OH氨基酸用于肽中的Asp(1-(4-烷基哌嗪))或Glu(1-(4-烷基哌嗪))殘基，而Boc-Asp(OcHex)-OH或Boc-Glu(OcHex)-OH氨基酸用于Asp或Glu殘基。在烷基化步驟中相應(yīng)的碘鏈烷用于Lys(Nε-(2-(4-烷基-1-哌嗪)-乙酰基)殘基。如果Asp(1-(4-烷基哌嗪))或Glu(1-(4-烷基哌嗪))殘基不在C末端，首先在肽合成器中應(yīng)將正好在Asp(1-(4-烷基哌嗪))或Glu(1-(4-烷基哌嗪))殘基之前的肽片段組合在樹脂上。
實(shí)施例12(Aib8，35，Arg26，34，Asp36(1-十四烷基氨基))hGLP-1(7-36)NH2本實(shí)施例所用的Boc氨基酸與實(shí)施例5所用的相同。在搖動(dòng)器中手工將第一氨基酸殘基與樹脂偶聯(lián)。將2.5mmol Fmoc-Asp(O-tBu)-OH溶解在DMF中的4ml 0.5N HBTU中。在溶液中加入1ml DIEA。搖動(dòng)混合物約2分鐘。然后在溶液中加入0.2mmol MBHA(取代物＝0.91mmol/g)樹脂。搖動(dòng)該混合物約1小時(shí)。用DMF洗滌該樹脂、并用100％TFA處理2×15分鐘以去除tBu保護(hù)基團(tuán)。用DMF洗滌樹脂、并用4ml DMF中的HBTU(0.6mmol)和DIEA(1ml)處理約15分鐘。在反應(yīng)混合物中加入0.6mmol的1-十四烷胺、并搖動(dòng)混合物約1小時(shí)。用DMF洗滌樹脂、并用DMF中的25％哌啶處理2×20分鐘以去除Fmoc保護(hù)基團(tuán)。用DMF洗滌樹脂、并轉(zhuǎn)移至肽合成器的反應(yīng)容器中以繼續(xù)合成。其余的肽的合成和純化方法與實(shí)施例1所述的相同。
含Asp(1-烷基氨基))或Glu(1-烷基氨基))殘基的本發(fā)明其它化合物的合成可以按照類似實(shí)施例12所述的方法進(jìn)行。Fmoc-Asp(O-tBu)-OH或Fmoc-Glu(O-tBu)-OH氨基酸分別用于肽中的Asp(1-烷基氨基))或Glu(1-烷基氨基))殘基，而Boc-Asp(OcHex)-OH或Boc-Glu(OcHex)-OH氨基酸分別用于Asp或Glu殘基。如果Asp(1-烷基氨基))或Glu(1-烷基氨基))殘基不在C末端，首先在肽合成器中應(yīng)將正好在Asp(1-烷基氨基))或Glu(1-烷基氨基))殘基之前的肽片段組合在樹脂上。
實(shí)施例13(Aib8，35，Arg26，34，Lys36(Nε-十四烷?；?，β-Ala37)hGLP-1(7-37)-OH所用的Boc氨基酸與(Aib8，35，Arg26，34，Lys36(Nε-十四烷?；?hGLP-1(7-36)NH2(實(shí)施例5)的合成中的相同。使用了270mg的Boc-β-Ala-PAM樹脂(Novabiochem，San Diego，California，取代物＝0.74mmol/g)。首先在搖動(dòng)器中用100％TFA使Boc-β-Ala-PAM樹脂上的Boc保護(hù)基團(tuán)解封2×2分鐘。剩余物的合成和純化方法與實(shí)施例5所述的相同。得到83.0mg呈白色固體的標(biāo)題肽。根據(jù)分析HPLC的分析，其純度為99％。電噴射質(zhì)譜學(xué)分析得到分子量為3650.5，與計(jì)算分子量3650.8一致。
實(shí)施例14(Aib8，35，Arg26，34，Lys36(Nε-十四烷?；?)hGLP-1(7-36)-OH所用的Boc氨基酸與(Aib8，35，Arg26，34，Lys36(Nε-十四烷?；?hGLP-1(7-36)NH2(實(shí)施例5)的合成中的相同。用DMF(4ml)中的HBTU(2.0mmol)、HOBt(2.0mmol)和DIEA(2.5ml)使Fmoc-Lys(Boc)-OH(2.5mmol)預(yù)激活。在搖動(dòng)器中手工使這種氨基酸與235mg PAM樹脂(Chem-Impex，Wood Dale，IL；取代物＝0.85mmol/g)偶聯(lián)。偶聯(lián)時(shí)間約8小時(shí)。剩余物的合成和純化方法與實(shí)施例5所述的相同。電噴射質(zhì)譜學(xué)分析得到分子量為3579.15，與計(jì)算分子量3579.5一致。
本發(fā)明含Lys(Nε-鏈烷醇基)殘基的hGLP-1(7-36)-OH、hGLP-1(7-37)-OH和hGLP-1(7-38)-OH的其它類似物的合成可以按照類似實(shí)施例14所述的方法進(jìn)行。Fmoc-Lys(Boc)-OH氨基酸用于肽中的Lys(Nε-鏈烷醇基)，而Boc-Lys(2CIZ)-OH氨基酸用于Lys殘基。
實(shí)施例366(Aib8，β-Ala35，Aec37)hGLP-1(7-37)NH2于室溫下在搖動(dòng)器上搖動(dòng)反應(yīng)容器中的MBHA樹脂(0.2mmol，取代物＝0.91mmol/g)、Fmoc-Aec-OH(0.40g，0.829mmol)、HBTU(DMF中的1.5ml@0.5M)和DIEA(0.5ml)的混合物4小時(shí)。用DMF洗滌樹脂、并用DMF中的25％哌啶處理2×20分鐘。用DMF和DCM洗滌樹脂、并轉(zhuǎn)移至肽合成器的反應(yīng)容器中以繼續(xù)如實(shí)施例1所述的剩余肽的合成。純化方法也與實(shí)施例1所述的相同。電噴射質(zhì)譜學(xué)分析得到分子量為3494.8，與計(jì)算分子量3494.99一致。純度93％；產(chǎn)率79.1mg。
實(shí)施例367(Aib8，β-Ala35，Aec38)hGLP-1(7-38)NH2大體上按照實(shí)施例366所述的方法合成實(shí)施例367化合物。MS(ES)＝3551.7，計(jì)算MW＝3552.04；；純度97％；產(chǎn)率97.4mg。
實(shí)施例368(Aib8，β-Ala35，Aec37，38)hGLP-1(7-38)NH2于室溫下在搖動(dòng)器上搖動(dòng)反應(yīng)容器中的MBHA樹脂(0.2mmol，取代物＝0.91mmol/g)、Fmoc-Aec-OH(0.289g，0.6mmol)、HBTU(DMF中的1.12ml@0.5M)和DIEA(0.4ml)的混合物2小時(shí)。然后用DMF洗滌樹脂、并用DMF中的30％哌啶處理2×15分鐘。用DMF洗滌樹脂。在反應(yīng)容器中加入Fmoc-Aec-OH(0.289g，0.6mmol)、HBTU(DMF中的1.12ml@0.5M)和DIEA(0.4ml)。于室溫下?lián)u動(dòng)混合物2小時(shí)。用DMF洗滌樹脂、并用DMF中的30％哌啶處理2×15分鐘。用DMF和DCM洗滌樹脂、并轉(zhuǎn)移至肽合成器的反應(yīng)容器中以繼續(xù)如實(shí)施例1所述的剩余肽的合成。純化方法也與實(shí)施例1所述的相同。電噴射質(zhì)譜學(xué)分析得到分子量為3663.9，與計(jì)算分子量3664.26一致。純度100％；產(chǎn)率75.3mg。
實(shí)施例369(Aib8，Arg26，34，β-Ala35，Lys36(Nε-Aec-癸?；?)hGLP-1(7-36)NH2于室溫下在搖動(dòng)器上搖動(dòng)反應(yīng)容器中的MBHA樹脂(0.2mmol，取代物＝0.91mmol/g)、Boc-Lys(Fmoc)-OH(1.17g，2.5mmol)、HBTU(DMF中的4ml@0.5M)和DIEA(1ml)的混合物10分鐘。用DMF洗滌樹脂、并用DMF中的25％哌啶處理2×15分鐘。用DMF洗滌樹脂。在反應(yīng)容器中加入Fmoc-Aec-OH(0.289g，0.6mmol)、HBTU(DMF中的1.12ml@0.5M)和DIEA(0.4ml)。于室溫下?lián)u動(dòng)混合物10分鐘。用DMF洗滌樹脂、并用DMF中的30％哌啶處理2×15分鐘。用DMF洗滌樹脂、并用癸酸(431mg，2.5mmol)、HBTU(DMF中的4ml@0.5M)和DIEA(1ml)的混合物處理10分鐘。用DMF洗滌樹脂、并用100％TFA處理2×2分鐘。用DMF和DCM洗滌樹脂、并轉(zhuǎn)移至肽合成器的反應(yīng)容器中以繼續(xù)如實(shí)施例1所述的剩余肽的合成。純化方法也與實(shí)施例1所述的相同。電噴射質(zhì)譜學(xué)分析得到分子量為3677.0，與計(jì)算分子量3677.26一致。純度97.6％；產(chǎn)率44.8mg。
可以根據(jù)上述適合的方法制備下列實(shí)施例化合物實(shí)施例15(Aib35)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例16(β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；
實(shí)施例17((Nα-Me-His)7，Aib8，35)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例18((Nα-Me-His)7，Aib8，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例19((Nα-Me-His)7，Aib26，34，Arg26，34)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例20((Nα-Me-His)7，Aib8，Arg26，34，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例21(Aib8，A6c35)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例22(Aib8，A5c35)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例23(Aib8，D-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例24(Aib8，35，A6c32)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例25(Aib8，35，A5c32)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例26(Aib8，35，Glu23)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例27(Aib8，24，35)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例28(Aib8，30，35)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例29(Aib8，25，35)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例30(Aib8，35，A6c16，20)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例31(Aib8，35，A6c16，29，32)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例32(Aib8，35，A6c20，32)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例33(Aib8，35，A6c20)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例34(Aib8，35，Lys25)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例35(Aib8，24，35，A6c20)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例36(Aib8，35，A6c29，32)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例37(Aib8，24，35，A6c29，32)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例38(Aib8，35，A6c12)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例39(Aib8，35，Cha20)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例40(Aib8，35，A6c33)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例41(Aib8，35，A6c20，32)hGLP-1(7-36)NH2；
實(shí)施例42(Aib8，A6c16，20，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例43(Aib8，35，β-Ala22)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例44(Aib8，22，35)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例45(Aib8，35，Glu23，A6c32)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例46(Aib8，24，35，Glu23，A6c32)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例47(Aib8，24，25，35，Glu23，A6c32)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例48(Aib8，24，25，35，A6c16，20，32，Glu23)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例49(Aib8，A6c32，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例50(Aib8，A6c32，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例51(Aib8，Glu23，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例52(Aib8，24，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例53(Aib8，30，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例54(Aib8，25，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例55(Aib8，A6c16，20，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例56(Aib8，A6c16，29，32，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例57(Aib8，A6c20，32，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例58(Aib8，A6c20，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例59(Aib8，Lys25，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例60(Aib8，24，A6c20β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例61(Aib8，A6c29，32，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例62(Aib8，24，A6c29，32，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例63(Aib8，A6c12，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例64(Aib8，Cha20，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例65(Aib8，A6c33，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例66(Aib8，A6c20，32，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；
實(shí)施例67(Aib8，β-Ala22，35)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例68(Aib8，22，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例69(Aib8，Glu23，A6c32，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例70(Aib8，24，Glu23，A6c32，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例71(Aib8，24，Glu23，A6c32，Lys34(Nε-辛?；?，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例72(Aib8，24，25，Glu23，A6c32，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例73(Aib8，24，25，A6c16，20，32，Glu23，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例74(Aib8，35，D-Arg36)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例75(Aib8，35，D-Lys36)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例76(Aib8，β-Ala35，D-Arg36)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例77(Aib8，β-Ala35，D-Lys36)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例78(Aib8，25，Arg26，34)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例79(Aib6，Arg26，34，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例80(Aib8，35，Arg25，26，34)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例81(Aib8，35，Arg25，26，34，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例82(Aib8，Arg26，34，β-Ala35，Lys36(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-36)OH；實(shí)施例83(Aib8，35，Arg26，34，Lys36(Nε-十四烷?；?)hGLP-1(7-37)OH；實(shí)施例84(Aib8，35，37，Arg26，34，Lys36(Nε-十四烷?；?)hGLP-1(7-37)OH；實(shí)施例85(Aib8，35，Arg26，34，Lys36(Nε-十四烷酰基)，D-Ala37)hGLP-1(7-37)OH；實(shí)施例86(Aib8，35，37，Arg26，34，Lys38(Nε-十四烷?；?)hGLP-1(7-38)OH；實(shí)施例87(Aib8，35，Arg26，34，β-Ala37，Lys38(Nε-十四烷?；?)hGLP-1(7-38)OH；
實(shí)施例88(Aib8，35，Arg26，34，Lys38(Nε-十四烷?；?)hGLP-1(7-38)OH；實(shí)施例89(Aib8，Arg26，34，Lys36(Nε-十四烷酰基)，β-Ala37，)hGLP-1(7-37)OH；實(shí)施例90(Aib8，37，Arg26，34，Lys36(Nε-十四烷?；?)hGLP-1(7-37)OH；實(shí)施例91(Aib8，35，Arg26，34，Ado37)hGLP-1(7-37)OH；實(shí)施例92(Aib8，35，Arg26，34，Ado37)hGLP-1(7-37)OH；實(shí)施例93(Aib8，Arg26，34，Lys36(Nc-十四烷?；?，D-Ala37，)hGLP-1(7-37)OH；實(shí)施例94(Aib8，37，Arg26，34，Lys38(Nε-十四烷酰基)hGLP-1(7-38)OH；實(shí)施例95(Aib8，Arg26，34，β-Ala37，Lys38(Nε-十四烷?；?hGLP-1(7-38)OH；實(shí)施例96(Aib8，35，Lys26(Nε-辛?；?hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例97(Aib8，35，Lys26(Nε-十四烷?；?hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例98(Aib8，35，Lys26(Nε-十六烷?；?hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例99(Aib8，Lys26(Nε-辛?；?，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例100(Aib8，Lys26(Nε-十四烷?；?，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例101(Aib8，Lys26(Nε-十六烷?；?，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例102(Aib8，35，Lys26(Nε-辛?；?，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例103(Aib8，35，Lys26(Nε-十四烷?；?，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例104(Aib8，35，Lys26(Nε-十六烷酰基)，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例105(Aib8，35，Lys26(Nε-癸?；?，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例106(Aib8，35，Lys25，Lys26(Nε-辛?；?，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例107(Aib8，35，Lys25，Lys26(Nε-十四烷?；?，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例108(Aib8，35，Lys25，Lys26(Nε-十六烷酰基)，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例109(Aib8，35，Arg25，34，Lys26(Nε-辛?；?)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例110(Aib8，35，Arg25，34，Lys26(Nε-十四烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2；
實(shí)施例111(Aib8，35，Arg25，34，Lys26(Nε-十六烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例112(Aib8，35，Arg25，34，Lys26(Nε-癸?；?)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例113(Aib8，Lys26(Nε-辛?；?，Arg34，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例114(Aib8，Lys26(Nε-十四烷?；?，Arg34，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例115(Aib8，Lys26(Nε-十六烷?；?，Arg34，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例116(Aib8，Lys26(Nε-癸?；?，Arg34，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例117(Aib8，35，Lys34(Nε-辛?；?)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例118(Aib8，35，Lys34(Nε-十四烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例119(Aib8，35，Lys34(Nε-十六烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例120(Aib8，35，Arg26，Lys34(Nε-辛?；?)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例121(Aib8，35，Arg26，Lys34(Nε-十六烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例122(Aib8，35，Arg26，Lys34(Nε-癸?；?)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例123(Aib8，35，Arg25，26，Lys34(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例124(Aib8，35，Arg25，26，Lys34(Nε-十四烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例125(Aib8，35，Arg25，26，Lys34(Nε-十六烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例126(Aib8，35，Arg25，26，Lys34(Nε-癸?；?)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例127(Aib8，35，Lys25，Arg26，Lys34(Nε-辛?；?)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例128(Aib8，35，Lys25，Arg26，Lys34(Nε-十四烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例129(Aib8，35，Lys25，Arg26，Lys34(Nε-十六烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例130(Aib8，35，Lys36(Nε-辛?；?)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例131(Aib8，35，Lys36(Nε-十四烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例132(Aib8，35，Lys36(Nε-十六烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例133(Aib8，35，Arg26，Lys36(Nε-辛?；?)hGLP-1(7-36)NH2；
實(shí)施例134(Aib8，35，Arg26，Lys36(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例135(Aib8，35，Arg26，Lys36(Nε-十六烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例136(Aib8，35，Arg26，34，Lys36(Nε-辛?；?)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例137(Aib8，35，Arg26，34，Lys36(Nε-十六烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例138(Aib8，35，Arg26，34，Lys38(Nε-辛?；?)hGLP-1(7-38)NH2；實(shí)施例139(Aib8，35，Arg26，34，Lys38(Nε-癸?；?)hGLP-1(7-38)NH2；實(shí)施例140(Aib8，35，Arg26，34，Lys38(Nε-十四烷?；?)hGLP-1(7-38)NH2；實(shí)施例141(Aib8，35，Arg26，34，Lys38(Nε-十六烷酰基))hGLP-1(7-38)NH2；實(shí)施例142(Aib8，35，37，Arg25，26，34，Lys38(Nε-辛?；?)hGLP-1(7-38)NH2；實(shí)施例143(Aib8，35，37，Arg25，26，34，Lys38(Nε-癸?；?)hGLP-1(7-38)NH2；實(shí)施例144(Aib8，35，37，Arg25，26，34，Lys38(Nε-十四烷?；?)hGLP-1(7-38)NH2；實(shí)施例145(Aib8，35，37，Arg25，26，34，Lys38(Nε-十六烷?；?)hGLP-1(7-38)NH2；實(shí)施例146(Aib8，35，37，Arg26，34，Lys38(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-38)NH2；實(shí)施例147(Aib8，35，37，Arg26，34，Lys38(Nε-癸?；?)hGLP-1(7-38)NH2；實(shí)施例148(Aib8，35，37，Arg26，34，Lys38(Nε-十六烷酰基))hGLP-1(7-38)NH2；實(shí)施例149(Aib8，35，37，Arg25，26，34，Lys38(Nε-辛?；?)hGLP-1(7-38)NH2；實(shí)施例150(Aib8，35，37，Arg25，26，34，Lys38(Nε-癸酰基))hGLP-1(7-38)NH2；實(shí)施例151(Aib8，35，37，Arg25，26，34，Lys38(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-38)NH2；實(shí)施例152(Aib8，35，37，Arg25，26，34，Lys38(Nε-十六烷?；?)hGLP-1(7-38)NH2；實(shí)施例153(Aib8，35，Lys25，Arg26，34，Lys36(Nε-辛?；?)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例154(Aib8，35，Lys25，Arg26，34，Lys36(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例155(Aib8，35，Lys25，Arg26，34，Lys36(Nε-十六烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例156(Aib8，35，Arg25，26，34，Lys36(Nε-辛?；?)hGLP-1(7-36)NH2；
實(shí)施例157(Aib8，35，Arg25，26，34，Lys36(Nε-十四烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例158(Aib8，35，Arg25，26，34，Lys36(Nε-十六烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例159(Aib8，35，Arg25，26，34，Lys36(Nε-癸?；?)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例160(Aib8，Lys34(Nε-辛?；?，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例161(Aib8，Lys34(Nε-十四烷?；?，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例162(Aib8，Lys34(Nε-十六烷?；?，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例163(Aib8，A6c32，Lys34(Nε-辛酰基)，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例164(Aib8，Glu23，Lys34(Nε-辛?；?，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例165(Aib8，Glu23，A6c32，Lys34(Nε-辛?；?，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例166(Aib8，Arg26，Lys34(Nε-辛?；?，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例167(Aib8，Arg26，Lys34(Nε-十四烷?；?，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例168(Aib8，Arg26，Lys34(Nε-十六烷酰基)，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例169(Aib8，Arg26，Lys34(Nε-癸?；?，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例170(Aib8，Arg25，26，Lys34(Nε-辛?；?，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例171(Aib8，Arg25，26，Lys34(Nε-十四烷?；?，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例172(Aib8，Arg25，26，Lys34(Nε-十六烷?；?，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例173(Aib8，Arg25，26，Lys34(Nε-癸酰基)，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例174(Aib8，Lys25，Arg26，Lys34(Nε-辛?；?，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例175(Aib8，Lys25，Arg26，Lys34(Nε-十四烷?；?，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例176(Aib8，Lys25，Arg26，Lys34(Nε-十六烷酰基)，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例177(Aib8，β-Ala35，Lys36(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例178(Aib8，β-Ala35，Lys36(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例179(Aib8，β-Ala35，Lys36(Nε-十六烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例180(Aib8，Arg26，β-Ala35，Lys36(Nε-辛?；?)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例181(Aib8，Arg26，β-Ala35，Lys36(Nε-十四烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例182(Aib8，Arg26，β-Ala35，Lys36(Nε-十六烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例183(Aib8，Arg26，34，β-Ala35，Lys36(Nε-辛?；?)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例184(Aib8，Arg26，34，β-Ala35，Lys36(Nε-十四烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例185(Aib8，Arg26，34，β-Ala35，Lys36(Nε-十六烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例186(Aib8，Arg26，34，β-Ala35，Lys36(Nε-癸?；?)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例187(Aib8，Lys25，Arg26，34，β-Ala35，Lys36(Nε-辛?；?)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例188(Aib8，Lys25，Arg26，34，Lys36(Nε-十四烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例189(Aib8，Lys25，Arg26，34，β-Ala35，Lys36(Nε-十六烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例190(Aib8，Arg25，26，34，β-Ala35，Lys36(Nε-辛?；?)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例191(Aib8，Arg25，26，34，β-Ala35，Lys36(Nε-十四烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2；
實(shí)施例192(Aib8，Arg25，26，34，β-Ala35，Lys36(Nε-十六烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2實(shí)施例193(Aib8，Arg25，26，34，β-Ala35，Lys36(Nε-癸?；?)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例194(Aib8，35，Lys26(Nε-辛?；?，A6c32，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例195(Aib8，35，Lys26(Nε-十四烷?；?，A6c32，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例196(Aib8，35，Lys26(Nε-十六烷酰基)，A6c32，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例197(Aib8，35，A6c32，Lys34(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例198(Aib8，35，A6c32，Lys34(Nε-十四烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例199(Aib8，35，A6c32，Lys34(Nε-十六烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例200(Aib8，35，Arg26，A6c32，Lys34(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-36)NH2實(shí)施例201(Aib8，35，Arg26，A6c32，Lys34(Nε-十四烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例202(Aib8，35，A6c32，Lys36(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例203(Aib8，35，A6c32，Lys36(Nε-十四烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例204(Aib8，35，A6c32，Lys36(Nε-十六烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2實(shí)施例205(Aib8，35，Arg26，A6c32，Lys36(Nε-辛?；?)hGLP-1(7-36)NH2實(shí)施例206(Aib8，35，Arg26，A6c32，Lys36(Nε-十四烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例207(Aib8，35，Arg26，A6c32，Lys36(Nε-十六烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例208(Aib8，35，Arg26，34，A6c32，Lys36(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例209(Aib8，35，Arg26，34，A6c32，Lys36(Nε-癸?；?)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例210(Aib8，35，Arg26，34，A6c32，Lys36(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例211(Aib8，35，Arg26，34，A6c32，Lys36(Nε-十六烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例212(Aib8，24，35，Lys26(Nε-辛酰基)，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例213(Aib8，24，35，Lys26(Nε-十四烷?；?，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2；
實(shí)施例214(Aib8，24，35，Lys26(Nε-十六烷?；?，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例215(Aib8，24，35，Arg26，Lys34(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例216(Aib8，24，35，Arg26，Lys34(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例217(Aib8，24，35，Arg26，Lys34(Nε-十六烷?；?，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例218(Aib8，24，35，Arg26，34，Lys36(Nε-辛?；?)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例219(Aib8，24，35，Arg26，34，Lys36(Nε-十四烷?；?，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例220(Aib8，24，35，Arg26，34，Lys36(Nε-十六烷?；?，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例221(Aib8，24，35，Glu23，A6c32，Lys34(Nε-辛?；?)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例222(Aib8，35，Glu23，Lys26(Nε-辛?；?，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例223(Aib8，35，Glu23，Lys26(Nε-十四烷?；?，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例224(Aib8，35，Glu23，Lys26(Nε-十六烷?；?，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例225(Aib8，35，Glu23，Lys34(Nε-辛?；?)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例226(Aib8，35，Glu23，A6c32，Lys34(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例227(Aib8，35，Glu23，Arg26，Lys34(Nε-辛?；?)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例228(Aib8，35，Glu23，Arg26，Lys34(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例229(Aib8，35，Glu23，Arg26，Lys34(Nε-十六烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例230(Aib8，35，Glu23，Lys36(Nε-辛?；?)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例231(Aib8，35，Glu23，Lys36(Nε-十四烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例232(Aib8，35，Glu23，Lys36(Nε-十六烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例233(Aib8，35，Glu23，Arg26，34，Lys36(Nε-辛?；?)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例234(Aib8，35，Glu23，Arg26，34，Lys36(Nε-十四烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2；
實(shí)施例235(Aib8，35，Glu23，Arg26，34，Lys36(Nε-十六烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例236(Aib8，30，35，Lys26(Nε-辛酰基)，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例237(Aib8，30，35，Lys26(Nε-十四烷?；?，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例238(Aib8，30，35，Lys26(Nε-十六烷?；?，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例239(Aib8，30，35，Arg26，Lys34(Nε-辛?；?)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例240(Aib8，30，35，Arg26，Lys34(Nε-十四烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例241(Aib8，30，35，Arg26，Lys34(Nε-十六烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例242(Aib8，30，35，Arg26，34，Lys36(Nε-辛?；?)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例243(Aib8，30，35，Arg26，34，Lys36(Nε-十四烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例244(Aib8，30，35，Arg26，34，Lys36(Nε-十六烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例245(Aib8，35，Glu23，A6c32，Lys36(Nε-辛?；?)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例246(Aib8，35，Glu23，A6c32，Lys36(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例247(Aib8，35，Glu23，A6c32，Lys36(Nε-十六烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例248(Aib8，35，Glu23，Arg26，34，A6c32，Lys36(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例249(Aib8，35，Glu23，Arg26，34，A6c32，Lys36(Nε-十四烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例250(Aib8，35，Glu23，Arg26，34，A6c32，Lys36(Nε-十六烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例251(Aib8，24，35，Glu23，Arg26，34，A6c32，Lys36(Nε-辛?；?)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例252(Aib8，24，35，Glu23，Arg26，34，A6c32，Lys36(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例253(Aib8，24，35，Glu23，Arg26，34，A6c32，Lys36(Nε-十六烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例254(Aib8，24，30，35，Glu23，Arg26，34，A6c32，Lys36(Nε-辛?；?)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例255(Aib8，24，30，35，Glu23，Arg26，34，A6c32，Lys36(Nε-十四烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例256(Aib8，24，30，35，Glu23，Arg26，34，A6c36，Lys36(Nε-十六烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例257((Nα-HEPES-His)7，Aib35)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例258((Nα-HEPES-His)7，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例259((Nα-HEPES-His)7，Aib8，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例260((Nα-HEPA-His)7，Aib35)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例261((Nα-HEPA-His)7，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例262((Nα-HEPA-His)7，Aib8，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例263((Nα-十四烷?；?His)7，Aib35)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例264((Nα-十四烷?；?His)7，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例265((Nα-十四烷?；?His)7，Aib8，35)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例266((Nα-十四烷?；?His)7，Aib8，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例267((Nα-十四烷?；?Mis)7，Arg26，34，Aib35)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例268((Nα-十四烷酰基-Mis)7，Arg26，34，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例269((Nα-十四烷?；?His)7，Aib8，35，Arg26，34)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例270((Nα-十四烷?；?His)7，Aib8，Arg26，34，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例271((Nα-十四烷酰基-His)7，Arg25，26，34，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例272((Nα-十四烷?；?His)7，Aib8，35，Arg25，26，34)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例273((Nα-十四烷酰基-His)7，Aib8，Arg25，26，34，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例274(Aib8，35，Lys26(Nα-辛烷磺酰基)，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例275(Aib8，35，Lys26(Nα-十二烷磺酰基)，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例276(Aib8，35，Lys26(Nα-十六烷磺酰基)，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例277(Aib8，35，Arg26，Lys34(Nα-辛烷磺酰基))hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例278(Aib8，35，Arg26，Lys34(Nα-十二烷磺酰基))hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例279(Aib8，35，Arg26，Lys34(Nα-十六烷磺?；?)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例280(Aib8，35，Arg26，34，Lys36(Nα-辛烷磺?；?)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例281(Aib8，35，Arg26，34，Lys36(Nα-十六烷磺?；?)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例282(Aib8，35，Asp26(1-(4-癸基哌嗪))，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例283(Aib8，35，Asp26(1-(4-十二烷基哌嗪))，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2實(shí)施例284(Aib8，35，Asp26(1-(4-十四烷基哌嗪))，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例285(Aib8，35，Asp26(1-(4-十六烷基哌嗪))，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例286(Aib8，35，Arg26，Asp34(1-(4-癸基哌嗪)))hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例287(Aib8，35，Arg26，Asp34(1-(4-十二烷基哌嗪)))hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例288(Aib8，35，Arg26，Asp34(1-(4-十四烷基哌嗪)))hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例289(Aib8，35，Arg26，Asp34(1-(4-十六烷基哌嗪)))hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例290(Aib8，35，Arg26，34，Asp36(1-(4-癸基哌嗪)))hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例291(Aib8，35，Arg26，34，Asp36(1-(4-十二烷基哌嗪)))hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例292(Aib8，35，Arg26，34，Asp36(1-(4-十六烷基哌嗪)))hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例293(Aib8，35，Arg26，34，Asp38(1-(4-癸基哌嗪)))hGLP-1(7-38)NH2；實(shí)施例294(Aib8，35，Arg26，34，Asp38(1-(4-十二烷基哌嗪)))hGLP-1(7-38)NH2；實(shí)施例295(Aib8，35，Arg26，34，Asp38(1-(4-十四烷基哌嗪)))hGLP-1(7-38)NH2；實(shí)施例296(Aib8，35，Arg26，34，Asp38(1-(4-十六烷基哌嗪)))hGLP-1(7-38)NH2；實(shí)施例297(Aib8，35，37，Arg26，34，Asp38(1-(4-癸基哌嗪)))hGLP-1(7-38)NH2；實(shí)施例298(Aib8，35，37，Arg26，34，Asp38(1-(4-十二烷基哌嗪)))hGLP-1(7-38)NH2；實(shí)施例299(Aib8，35，37，Arg26，34，Asp38(1-(4-十四烷基哌嗪)))hGLP-1(7-38)NH2；實(shí)施例300(Aib8，35，37，Arg26，34，Asp38(1-(4-十六烷基哌嗪)))hGLP-1(7-38)NH2；實(shí)施例301(Aib8，35，Arg25，34，Asp26(1-(4-癸基哌嗪)))hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例302(Aib8，35，Arg25，34，Asp26(1-(4-十二烷基哌嗪)))hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例303(Aib8，35，Arg25，34，Asp26(1-(4-十四烷基哌嗪)))hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例304(Aib8，35，Arg25，34，Asp26(1-(4-十六烷基哌嗪)))hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例305(Aib8，35，Arg25，26，Asp34(1-(4-癸基哌嗪)))hGLP-1(7-36)NH2；
實(shí)施例306(Aib8，35，Arg25，26，Asp34(1-(4-十二烷基哌嗪)))hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例307(Aib8，35，Arg25，26，Asp34(1-(4-十四烷基哌嗪)))hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例308(Aib8，35，Arg25，26，Asp34(1-(4-十六烷基哌嗪)))hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例309(Aib8，35，Arg25，26，34，Asp36(1-(4-癸基哌嗪)))hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例310(Aib8，35，Arg25，26，34，Asp36(1-(4-十二烷基哌嗪)))hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例311(Aib8，35，Arg25，26，34，Asp36(1-(4-十四烷基哌嗪)))hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例312(Aib8，35，Arg25，26，34，Asp36(1-(4-十六烷基哌嗪)))hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例313(Aib8，35，Arg25，26，34，Asp38(1-(4-癸基哌嗪)))hGLP-1(7-38)NH2；實(shí)施例314(Aib8，35，Arg25，26，34，Asp38(1-(4-十二烷基哌嗪)))hGLP-1(7-38)NH2；實(shí)施例315(Aib8，35，Arg25，26，34，Asp38(1-(4-十四烷基哌嗪)))hGLP-1(7-38)NH2；實(shí)施例316(Aib8，35，Arg25，26，34，Asp38(1-(4-十六烷基哌嗪)))hGLP-1(7-38)NH2；實(shí)施例317(Aib8，35，37，Arg25，26，34，Asp38(1-(4-癸基哌嗪)))hGLP-1(7-38)NH2；實(shí)施例318(Aib8，35，37，Arg25，26，34，Asp38(1-(4-十二烷基哌嗪)))hGLP-1(7-38)NH2；實(shí)施例319(Aib8，35，37，Arg25，26，34，Asp38(1-(4-十四烷基哌嗪)))hGLP-1(7-38)NH2；實(shí)施例320(Aib8，35，37，Arg25，26，34，Asp38(1-(4-十六烷基哌嗪)))hGLP-1(7-38)NH2；實(shí)施例321(Aib8，35，Arg26，34，Glu36(1-十二烷基氨基))hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例322(Aib8，35，Glu26(1-十二烷基氨基)，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例323(Aib8，35，Arg26，Glu34(1-十二烷基氨基))hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例324(Aib8，35，37，Arg26，34，Glu38(1-十二烷基氨基))hGLP-1(7-38)NH2；實(shí)施例325(Aib8，35，Arg34，Lys26(Nε-(2-(4-癸基-1-哌嗪)-乙?；?hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例326(Aib8，35，Arg34，Lys26(Nε-(2-(4-十二烷基-1-哌嗪)-乙酰基)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例327(Aib8，35，Arg34，Lys26(Nε-(2-(4-十四烷基-1-哌嗪)-乙?；?hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例328(Aib8，35，Arg34，Lys26(Nε-(2-(4-十六烷基-1-哌嗪)-乙酰基)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例329(Aib8，35，Arg26，Lys34(Nε-(2-(4-癸基-1-哌嗪)-乙?；?hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例330(Aib8，35，Arg26，Lys34(Nε-(2-(4-十二烷基-1-哌嗪)-乙?；?hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例331(Aib8，35，Arg26，Lys34(Nε-(2-(4-十四烷基-1-哌嗪)-乙酰基)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例332(Aib8，35，Arg26，Lys34(Nε-(2-(4-十六烷基-1-哌嗪)-乙?；?hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例333(Aib8，35，Arg26，34，Lys36(Nε-(2-(4-癸基-1-哌嗪)-乙?；?))hGLP-1(7-36)NH2
實(shí)施例334(Aib8，35，Arg26，34，Lys36(Nε-(2-(4-十二烷基-1-哌嗪)-乙?；?))hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例335(Aib8，35，Arg26，34，Lys36(Nε-(2-(4-十六烷基-1-哌嗪)-乙酰基)))hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例336(Aib8，35，Arg26，34，Lys38(Nε-(2-(4-癸基-1-哌嗪)-乙?；?))hGLP-1(7-38)NH2；實(shí)施例337(Aib8，35，Arg26，34，Lys38(Nε-(2-(4-十二烷基-1-哌嗪)-乙?；?))hGLP-1(7-38)NH2；實(shí)施例338(Aib8，35，Arg26，34，Lys38(Nε-(2-(4-十四烷基-1-哌嗪)-乙?；?))hGLP-1(7-38)NH2實(shí)施例339(Aib8，35，Arg26，34，Lys38(Nε-(2-(4-十六烷基-1-哌嗪)-乙?；?))hGLP-1(7-38)NH2；實(shí)施例340(Aib8，35，37，Arg26，34，Lys38(Nε-(2-(4-癸基-1-哌嗪)-乙?；?))hGLP-1(7-38)NH2；實(shí)施例341(Aib8，35，37，Arg26，34，Lys38(Nε-(4-十二烷基-1-哌嗪)-乙酰基)))hGLP-1(7-38)NH2；實(shí)施例342(Aib8，35，37，Arg26，34，Lys38(Nε-(2-(4-十四烷基-1-哌嗪)-乙酰基)))hGLP-1(7-38)NH2；實(shí)施例343(Aib8，35，37，Arg26，34，Lys38(Nε-(2-(4-十六烷基-1-哌嗪)-乙?；?))hGLP-1(7-38)NH2；實(shí)施例344(Aib8，35，Arg25，34，Lys26(Nε-(2-(4-癸基-1-哌嗪)-乙?；?))hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例345(Aib8，35，Arg25，34，Lys26(Nε-(2-(4-十二烷基-1-哌嗪)-乙?；?))hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例346(Aib8，35，Arg25，34，Lys26(Nε-(2-(4-十四烷基-1-哌嗪)-乙?；?))hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例347(Aib8，35，Arg25，34，Lys26(Nε-(2-(4-十六烷基-1-哌嗪)-乙酰基)))hGLP-1(7-36)NH2實(shí)施例348(Aib8，35，Arg25，26，Lys34(Nε-(2-(4-癸基-1-哌嗪)-乙?；?))hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例349(Aib8，35，Arg25，26，Lys34(Nε-(2-(4-十二烷基-1-哌嗪)-乙?；?))hGLP-1(7-36)NH2實(shí)施例350(Aib8，35，Arg25，26，Lys34(Nε-(2-(4-十四烷基-1-哌嗪)-乙?；?))hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例351(Aib8，35，Arg25，34，Lys34(Nε-(2-(4-十六烷基-1-哌嗪)-乙酰基)))hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例352(Aib8，35，Arg25，26，34，Lys36(Nε-(2-(4-癸基-1-哌嗪)-乙?；?))hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例353(Aib8，35，Arg25，26，34，Lys36(Nε-(2-(4-十二烷基-1-哌嗪)-乙?；?))hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例354(Aib8，35，Arg25，26，34，Lys36(Nε-(2-(4-十四烷基-1-哌嗪)-乙酰基)))hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例355(Aib8，35，Arg25，26，34，Lys36(Nε-(2-(4-十六烷基-1-哌嗪)-乙酰基)))hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例356(Aib8，35，Arg25，26，34，Lys38(Nε-(2-(4-癸基-1-哌嗪)-乙?；?))hGLP-1(7-38)NH2；實(shí)施例357(Aib8，35，Arg25，26，34，Lys38(Nε-(2-(4-十二烷基-1-哌嗪)-乙?；?))hGLP-1(7-38)NH2；實(shí)施例358(Aib8，35，Arg25，26，34，Lys38(Nε-(2-(4-十四烷基-1-哌嗪)-乙?；?))hGLP-1(7-38)NH2
實(shí)施例359(Aib8，35，Arg25，26，34，Lys38(Nε-(2-(4-十六烷基-1-哌嗪)-乙?；?))hGLP-1(7-38)NH2；實(shí)施例360(Aib8，35，37，Arg25，26，34，Lys38(Nε-(2-(4-癸基-1-哌嗪)-乙?；?))hGLP-1(7-38)NH2；實(shí)施例361(Aib8，35，37，Arg25，26，34，Lys38(Nε-(2-(4-十二烷基-1-哌嗪)-乙?；?))hGLP-1(7-38)NH2；實(shí)施例362(Aib8，35，37，Arg25，26，38，Lys38(Nε-(2-(4-十四烷基-1-哌嗪)-乙?；?))hGLP-1(7-38)NH2；實(shí)施例363(Aib8，35，37，Arg25，26，34，Lys38(Nε-(2-(4-十六烷基-1-哌嗪)-乙酰基)))hGLP-1(7-38)NH2；實(shí)施例364(Aib8，35，Arg26，34，Lys36(Nε-癸?；?)hGLP-1(7-36)OH；實(shí)施例365(Aib8，35，Lys25，Arg26，34，Lys36(Nε-癸?；?)hGLP-1(7-36)OH；實(shí)施例370(Aib8，35，Arg26，34，Ava37，Ado38)hGLP-1(7-38)NH2；實(shí)施例371(Aib8，35，Arg26，34，Asp37，Ava38，Ado39)hGLP-1(7-39)NH2；實(shí)施例372(Aib8，35，Arg26，34，Aun37)hGLP-1(7-37)NH2；實(shí)施例373(Aib8，17，35)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例374(Aib8，Arg26，34，β-Ala35，D-Asp37，Ava38，Aun39)hGLP-1(7-39)NH2；實(shí)施例375(Gly8，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例376(Ser8，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例377(Aib8，Glu22，23，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例378(Gly8，Aib35)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例379(Aib8，Lys18，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例380(Aib8，Leu27，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例381(Aib8，Lys33，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例382(Aib8，Lys18，Leu27，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；
實(shí)施例383(Aib8，D-Arg36)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例384(Aib8，β-Ala35，D-Arg37)hGLP-1(7-37)NH2；實(shí)施例385(Aib8，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例386(Aib8，27，β-Ala35，37，Arg38)hGLP-1(7-38)NH2；實(shí)施例387(Aib8，27，β-Ala35，37，Arg38，39)hGLP-1(7-39)NH2；實(shí)施例388(Aib8，Lys18，27，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例389(Aib8，Lys27，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例390(Aib8，β-Ala35，Arg38)hGLP-1(7-38)NH2；實(shí)施例391(Aib8，Arg26，34，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例392(Aib8，D-Arg35)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例393(Aib8，β-Ala35，Arg37)hGLP-1(7-37)NH2；實(shí)施例394(Aib8，Phe31，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例395(Aib8，35，Phe31)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例396(Aib8，35，Nal31)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例397(Aib8，35，Nal28，31)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例398(Aib8，35，Arg26，34，Nal31)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例399(Aib8，35，Arg26，34，Phe31)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例400(Aib8，35，Nal19，31)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例401(Aib8，35，Nal12，31)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例402(Aib8，35，Lys36(Nε-癸酰基))hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例403(Aib8，35，Arg34，Lys26(Nε-癸酰基))hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例404(Aib8，35，Arg26，34，Lys36(Nε-十二烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2；實(shí)施例405(Aib8，B-Ala35，Ser37(Nε-癸酰基))hGLP-1(7-37)NH2；實(shí)施例406(Aib8，27，β-Ala35，37，Arg38，Lys39(Nε-辛?；?)hGLP-1(7-39)NH2；實(shí)施例407(Aib8，Arg26，34，β-Ala35，Lys37(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-37)NH2；
實(shí)施例408(Aib8，Arg26，34，β-Ala35，Lys37(Nε-癸酰基))hGLP-1(7-37)NH2；實(shí)施例409(Aib8，Arg26，34，β-Ala35，Lys37(Nε-十四烷?；?)hGLP-1(7-37)NH2；實(shí)施例410(Aib8，Arg26，34，β-Ala35，Lys37(Nε-十二烷?；?)hGLP-1(7-37)NH2；實(shí)施例411(Aib8，Arg26，34，β-Ala35，Lys37(Nε-十二烷?；?)hGLP-1(8-37)NH2；所述化合物的具有代表性的樣品的物理參數(shù)如下表1所示表權(quán)利要求
1.一種式(I)化合物(R2R3)-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-A38-A39-R1，(I)其中A7是L-His，Ura，Paa，Pta，Amp，Tma-His，des-氨基-His，或刪除；A8是Ala，D-Ala，Aib，Acc，N-Me-Ala，N-Me-D-Ala或N-Me-Gly；A9是Glu，N-Me-Glu，N-Me-Asp或Asp；A10是Gly，Acc，β-Ala或Aib；A11是Thr或Ser；A12是Phe，Acc，Aic，Aib，3-Pal，4-Pal，β-Nal，Cha，Trp或X1-Phe；A13是Thr或Ser；A14是Ser或Aib；A15是Asp或Glu；A16是Val，Acc，Aib，Leu，Ile，Tle，Nle，Abu，Ala或Cha；A17是Ser或Thr；A18是Ser或Thr；A19是Tyr，Cha，Phe，3-Pal，4-Pal，Acc，β-Nal或X1-Phe；A20是Leu，Acc，Aib，Nle，Ile，Cha，Tle，Val，Phe或X1-Phe；A21是Glu或Asp；A22是Gly，Acc，β-Ala，Glu或Aib；A23是Gln，Asp，Asn或Glu；A24是Ala，Aib，Val，Abu，Tle或Acc；A25是Ala，Aib，Val，Abu，Tle，Acc，Lys，Arg，hArg，Orn，HN-CH((CH2)n-N(R10R11))C(O)或HN-CH((CH2)e-X3)-C(O)；A26是Lys，Arg，hArg，Orn，HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O)或HN-CH((CH2)e-X3)-C(O)；A27是Glu Asp，Leu，Aib或Lys；A28是Phe，Pal，β-Nal，X1-Phe，Aic，Acc，Aib，Cha或Trp；A29是Ile，Acc，Aib，Leu，Nle，Cha，Tle，Val，Abu，Ala或Phe；A30是Ala，Aib或Acc；A31is Trp，β-Nal，3-Pal，4-Pal，Phe，Acc，Aib或Cha；A32是Leu，Acc，Aib，Nle，Ile，Cha，Tle，Phe，X1-Phe或Ala；A33是Val，Acc，Aib，Leu，Ile，Tle，Nle，Cha，Ala，Phe，Abu，Lys或X1-Phe；A34是Lys，Arg，hArg，Orn，HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O)或HN-CH((CH2)e-X3)-C(O)；A35是Gly，β-Ala，D-Ala，Gaba，Ava，HN-(CH2)m-C(O)，Aib，Acc或a D-氨基酸；A36是L-或D-Arg，D-或L-Lys，D-或L-hArg，D-或L-或Orn，HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O)，HN-CH((CH2)e-X3)-C(O)或刪除；A37是Gly，β-Ala，Gaba，Ava，Aib，Acc，Ado，Arg，Asp，Aun，Aec，HN-(CH2)m-C(O)，HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O)，a D-氨基酸，或刪除；A38是D-或L-Lys，D-或L-Arg，D-或L-hArg，D-或L-Orn，HN-CH((CH2)n-N(R10R11))C(O)，HN-CH((CH2)e-X3)-C(O)Ava，Ado，Aec或刪除；A39是D-或L-Lys，D-或L-Arg，HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O)，Ava，Ado，或Aec；每次出現(xiàn)的X1分別選自(C1-C6)烷基，OH和鹵素；R1為OH，NH2，(C1-C30)烷氧基，或NH-X2-CH2-Z0，其中X2為(C1-C12)烴部分，Z0為H，OH，CO2H或CONH2； 或-C(O)-NHR12，其中每次出現(xiàn)的X4分別為-C(O)-，-NHC(O)-或-CH2-，其中每次出現(xiàn)的f分別為1—29的整數(shù)，包括29；R2和R3各自分別選自H，(C1-C30)烷基，(C2-C30)鏈烯基，苯基(C1-C30)烷基，萘基(C1-C30)烷基，羥基(C1-C30)烷基，羥基(C2-C30)鏈烯基，羥苯基(C1-C30)烷基，和羥萘基(C1-C30)烷基；或R2和R3之一為 (C1-C30)?；?C1-C30)烷基磺?；珻(O)X5， 或 其中Y為H，OH或NH2；r為0—4；q為0—4；X5為(C1-C30)烷基，(C2-C30)鏈烯基，苯基(C1-C30)烷基，萘基(C1-C30)烷基，羥基(C1-C30)烷基，羥基(C2-C30)鏈烯基，羥苯基(C1-C30)烷基或羥萘基(C1-C30)烷基；每次出現(xiàn)的e分別是1—4的整數(shù)，包括4；每次出現(xiàn)的m分別是5—24的整數(shù)，包括24；每次出現(xiàn)的n分別是1—5的整數(shù)，包括5；每次出現(xiàn)的R10和R11分別是H，(C1-C30)烷基，(C1-C30)?；?，(C1-C30)烷基磺?；?C((NH)(NH2))或 以及每次出現(xiàn)的R12和R13分別為(C1-C30)烷基；條件是當(dāng)A7為Ura，Paa或Pta，則刪除R2和R3；當(dāng)R10為(C1-C30)?；?C1-C30)烷基磺?；?C((NH)(NH2))或 則R11為H或(C1-C30)烷基；(ⅰ)至少一種式(I)化合物的氨基酸與hGLP-1(7-36，-37或-38)NH2或hGLP-1(7-36，-37或-38)OH的天然序列不同；(ⅱ)式(I)化合物不是hGLP-1(7-36，-37或-38)NH2或hGLP-1(7-36，-37或-38)OH的類似物，其中單個(gè)位置被Ala取代；(ⅲ)式(I)化合物不是(Arg26，34，Lys38)hGLP-1(7-38)-E，(Lys26(Nε-鏈烷醇基))hGLP-1(7-36，-37或-38)-E，(Lys34(Nε-鏈烷醇基))hGLP-1(7-36，-37或-38)-E，(Lys26，34-雙(Nε-鏈烷醇基))hGLP-1(7-36，-37或-38)-E，(Arg26，Lys34(Nε-鏈烷醇基))hGLP-1(8-36，-37或-38)-E，(Arg26，34，Lys36(Nε-鏈烷醇基))hGLP-1(7-36，-37或-38)-E或(Arg26，34，Lys38(Nε-鏈烷醇基))hGLP-1(7-38)-E，其中E為-OH或-NH2；(ⅳ)式(I)化合物不是Z1-hGLP-1(7-36，-37或-38)-OH，Z1-hGLP-1(7-36，-37或-38)-NH2，其中Z1選自(a)(Arg26)，(Arg34)，(Arg26，34)，(Lys36)，(Arg26，Lys36)，(Arg34，Lys36)，(D-Lys36)，(Arg36)，(D-Arg36)，Arg26，34，Lys36)或(Arg26，36，Lys34)；(b)(Asp21)；(c)(Aib8)，(D-Ala8)和(Asp9)中的至少一種；以及(d)(Tyr7)，(N-酰基-His7)，(N-烷基-His7)，(N-?；?D-His7)或(N-烷基-D-His7)；(ⅴ)式(I)化合物不是(a)—(d)組所列出的取代物的任意兩種的組合；以及(ⅵ)式(I)化合物不是(N-Me-Ala8)hGLP-1(8-36或-37)，(Glu15)hGLP-1(7-36或-37)，(Asp21)hGLP-1(7-36或-37)或(Phe31)hGLP-1(7-36或-37)，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中A11為Thr；A13為Thr；A15為Asp；A17為Ser；A18為Ser；A21為Glu；A23為Gln或Glu；A27為Glu；和A31為Trp；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中A9為Glu，N-Me-Glu或N-Me-Asp；A12為Phe，Acc或Aic；A16為Val，Acc或Aib；A19為Tyr；A20為Leu，Acc或Cha；A24為Ala，Aib或Acc；A25為Ala，Aib，Acc，Lys，Arg，hArg，Orn，HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O)或HN-CH((CH2)e-X3)-C(O)；A28為Phe；A29為Ile或Acc；A30為Ala或Aib；A32為Leu，Acc或Cha；以及A33為Val或Acc；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中A8為Ala，D-Ala，Aib，A6c，A5c，N-Me-Ala，N-Me-D-Ala或N-Me-Gly；A10為Gly；A12為Phe，A6c或A5c；A16為Val，A6c或A5c；A20為Leu，A6c，A5c或Cha；A22為Gly，β-Ala或Aib；A24為Ala或Aib；A29為Ile，A6c或A5c；A32為Leu，A6c，A5c或Cha；A33為Val，A6c或A5c；A35為Aib，β-Ala，Ado，A6c，A5c或Gly；和A37為Gly，Aib，β-Ala，Ado，D-Ala或刪除；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中每次出現(xiàn)的X4為-C(O)-；每次出現(xiàn)的e分別為1或2；R1為OH或NH2。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2為H，R3為(C1-C30)烷基，(C2-C30)鏈烯基，(C1-C30)?；?，(C1-C30)烷基磺?；韵率?或
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R10為(C1-C30)?；?，(C1-C30)烷基磺?；?且R11為H。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R10為(C4-C20)?；?，(C4-C20)烷基磺酰基或
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述的化合物為(Aib8，35)hGLP-1(7-36)NH2，((Na-HEPES-His)7，Aib8，35)hGLP-1(7-36)NH2，((Na-HEPA-His)7，Aib8，35)hGLP-1(7-36)NH2，(Aib8，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2，(Aib8，35，Arg26，34，Lys36(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2，(Aib8，35，Arg26，Lys34(Nε-十四烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2，(Aib8，35，37，Arg26，34，Lys38(Nε-十四烷?；?)hGLP-1(7-38)NH2，(Aib8，35，Arg26，34，Lys36(Nε-癸酰基))hGLP-1(7-36)NH2，(Aib8，35，Arg26，34，Lys36(Nε-十二烷磺?；?)hGLP-1(7-36)NH2，(Aib8，35，Arg26，34，Lys36(Nε-(2-(4-十四烷基-1-哌嗪)-乙酰基)))hGLP-1(7-36)NH2，(Aib8，35，Arg26，34，Asp36(1-(4-十四烷基-哌嗪))hGLP-1(7-36)NH2，(Aib8，35，Arg26，34，Asp36(1-十四烷基氨基))hGLP-1(7-36)NH2，(Aib8，35，Arg26，34，Lys36(Nε-十四烷?；?，β-Ala37)hGLP-1(7-37)-OH，或(Aib8，35，Arg26，34，Lys36(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-36)-OH，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中所述化合物為(Aib8，35)hGLP-1(7-36)NH2，(Aib8，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2，(Aib8，35，Arg26，Lys34(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2，(Aib8，35，37，Arg26，34，Lys38(Nε-十四烷?；?)hGLP-1(7-38)NH2，(Aib8，35，Arg26，34，Lys36(Nε-癸?；?)hGLP-1(7-36)NH2，(Aib8，35，Arg26，34，Lys36(Nε-十四烷?；?，β-Ala37)hGLP-1(7-37)OH，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
11.一種藥物組合物，它包括有效量的權(quán)利要求1所述的化合物、或藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
12.一種從需要的患者的GLP-1受體中引起興奮劑作用的方法，它包括給予上述患者有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
13.一種對(duì)需要的患者治療其選自以下的疾病的方法，該疾病為I型糖尿病、II型糖尿病、肥胖、胰高血糖素瘤、導(dǎo)氣管分泌性疾病、代謝性疾病、關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、再狹窄和神經(jīng)變性疾病，這種方法包括給予上述患者有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述的疾病為I型糖尿病或II型糖尿病。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述的化合物為(Aib35)hGLP-1(7-36)NH2；(β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；((Nα-Me-His)7，Aib8，35)hGLP-1(7-36)NH2；((Nα-Me-His)7，Aib8，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；((Nα-Me-His)7，Aib8，35，Arg26，34)hGLP-1(7-36)NH2；((Nα-Me-His)7，Aib8，Arg26，34，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，A6c35)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，A5c35)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，D-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，A6c32)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，A5c32)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Glu23)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，24，35)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，30，35)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，25，35)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，A6c16，20)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，A6c16，29，32)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，A6c20，32)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，A6c20)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Lys25)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，24，35，A6c20)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，A6c29，32)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，24，35，A6c29，32)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，A6c12)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Cha20)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，A6c33)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，A6c20，32)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，A6c16，20，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，β-Ala22)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，22，35)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Glu23，A6c32)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，24，35，Glu23，A6c32)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，24，25，35，Glu23，A6c32)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，24，25，35，A6c16，A6c16，20,32，Glu23)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，A6c32，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，A5c32，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，Gla23，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，24，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，30，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，25，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，A6c16，20，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，A6c16，29，32，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，A6c20，32，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，A6c20，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，Lys25，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，24，A6c20，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，A6c29，32，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，24，A6c29，32，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，A6c12，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，Cha20，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，A6c33，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，A6c20，32，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，β-Ala22，35)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，22，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，Glu23，A6c32，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，24，Glu23，A6c32，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，24，Glu23，A6c32，Lys34(Nε-辛酰基)，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，24，25，Glu23，A6c32，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，24，25，A6c16，20，32，Glu23，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，D-Arg35)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，D-Lys36)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，β-Ala35，D-Arg36)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，β-Ala35，D-Lys36)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Arg26，34)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，Arg26，34，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Arg25，26，34)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，Arg25，26，34，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，Arg26，34，β-Ala35，Lys36(Nε-十四烷?；?)hGLP-1(7-36)OH；(Aib8，35，Arg26，34，Lys36(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-37)OH；(Aib8，35，37，Arg26，34，Lys36(Nε-十四烷?；?)hGLP-1(7-37)OH；(Aib8，35，Arg26，34，Lys36(Nε-十四烷?；?，D-Ala37)hGLP-1(7-37)OH；(Aib8，35，37，Arg26，34，Lys38(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-38)OH；(Aib8，35，Arg26，34，β-Ala37，Lys38(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-38)OH；(Aib8，35，Arg26，34，Lys38(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-38)OH；(Aib8，Arg26，34，Lys36(Nε-十四烷?；?，β-Ala37)hGLP-1(7-37)OH；(Aib8，37，Arg26，34，Lys36(Nε-十四烷?；?)hGLP-1(7-37)OH；(Aib8，35，Arg26，34，Ado37)hGLP-1(7-37)OH；(Aib8，35Arg26，34，Ado37)hGLP-1(7-38)NH2；(Aib8，Arg26，34，Lys36(Nε-十四烷?；?，D-Ala37)hGLP-1(7-37)OH；(Aib8，37，Arg26，34，Lys38(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-38)OH；(Aib8，Arg26，34，β-Ala37，Lys38(Nε-十四烷?；?)hGLP-1(7-38)OH；(Aib8，35，Lys26(Nε-辛?；?)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Lys26(Nε-十四烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Lys26(Nε-十六烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，Lys26(Nε-辛酰基)，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，Lys26(Nε-十四烷?；?，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，Lys26(Nε-十六烷酰基)，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Lys26(Nε-辛?；?，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Lys26(Nε-十四烷酰基)，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Lys26(Nε-十六烷?；?，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Lys26(Nε-癸?；?，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Lys25，Lys26(Nε-辛?；?，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Lys25，Lys26(Nε-十四烷?；?，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Lys25，Lys26(Nε-十六烷?；?，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Arg25，34，Lys26(Nε-辛?；?)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Arg25，34，Lys26(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Arg25，34，Lys26(Nε-十六烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Arg25，34，Lys26(Nε-癸酰基))hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，Lys26(Nε-辛?；?，Arg34，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，Lys26(Nε-十四烷?；?，Arg34，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，Lys26(Nε-十六烷酰基)，Arg34，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，Lys26(Nε-癸?；?，Arg34，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Lys34(Nε-辛?；?)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8,35，Lys34(Nε-十四烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Lys34(Nε-十六烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Arg26，Lys34(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Arg26，Lys34(Nε-十六烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Arg26，Lys34(Nε-癸?；?)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Arg25，26，Lys34(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Arg25，34，Lys34(Nε-十四烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Arg25，34，Lys34(Nε-十六烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Arg25，26，Lys34(Nε-癸酰基))hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Lys25，Arg26，Lys34(Nε-辛?；?)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Lys25，Arg26，Lys34(Nε-十四烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Lys25，Arg26，Lys34(Nε-十六烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Lys36(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Lys36(Nε-十四烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Lys36(Nε-十六烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Arg26，Lys36(Nε-辛?；?)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Arg26，Lys36(Nε-十四烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Arg26，Lys36(Nε-十六烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Arg26，34，Lys36(Nε-辛?；?)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Arg26，34，Lys36(Nε-十六烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Arg26，34，Lys38(Nε-辛?；?)hGLP-1(7-38)NH2；(Aib8，35，Arg26，34，Lys38(Nε-癸酰基))hGLP-1(7-38)NH2；(Aib8，35，Arg26，34，Lys38(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-38)NH2；(Aib8，35，Arg26，34，Lys38(Nε-十六烷酰基))hGLP-1(7-38)NH2；(Aib8，35，37，Arg25，26，34，Lys38(Nε-辛?；?)hGLP-1(7-38)NH2；(Aib8，35，37，Arg25，26，34，Lys38(Nε-癸?；?)hGLP-1(7-38)NH2；(Aib8，35，37，Arg25，26，34，Lys38(Nε-十四烷?；?)hGLP-1(7-38)NH2；(Aib8，35，37，Arg25，26，34，Lys38(Nε-十六烷?；?)hGLP-1(7-38)NH2；(Aib8，35，37，Arg26，34，Lys38(Nε-辛?；?)hGLP-1(7-38)NH2；(Aib8，35，37，Arg26，34，Lys38(Nε-癸?；?)hGLP-1(7-38)NH2；(Aib8，35，37，Arg26，34，Lys38(Nε-十六烷?；?)hGLP-1(7-38)NH2；(Aib8，35，37，Arg25，26，34，Lys38(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-38)NH2；(Aib8，35，37，Arg25，26，34，Lys38(Nε-癸?；?)hGLP-1(7-38)NH2；(Aib8，35，37，Arg25，26，34，Lys38(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-38)NH2；(Aib8，35，37，Arg25，26，34，Lys38(Nε-十六烷酰基))hGLP-1(7-38)NH2；(Aib8，35，Lys25，Arg26，34，Lys36(Nε-辛?；?)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Lys25，Arg26，34，Lys36(Nε-十四烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Lys25，Arg26，34，Lys36(Nε-十六烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Arg25，26，34，Lys36(Nε-辛?；?)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Arg25，26，34，Lys36(Nε-十四烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Arg25，26，34，Lys36(Nε-十六烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Arg25，26，34，Lys36(Nε-癸酰基))hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，Lys34(Nε-辛?；?，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，Lys34(Nε-十四烷?；?，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，Lys34(Nε-十六烷?；?，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，A6c32，Lys34(Nε-辛酰基)，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，Glu23，Lys34(Nε-辛?；?，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，Glu23，A6c32，Lys34(Nε-辛?；?，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，Arg26，Lys34(Nε-辛?；?，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，Arg26，Lys34(Nε-十四烷?；?，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，Arg26，Lys34(Nε-十六烷?；?，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，Arg26，Lys34(Nε-癸?；?，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，Arg25，26，Lys34(Nε-辛?；?，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，Arg25，26，Lys34(Nε-十四烷?；?，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，Arg25，26，Lys34(Nε-十六烷酰基)，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，Arg25，26，Lys34(Nε-癸?；?，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，Lys25，Arg26，Lys34(Nε-辛酰基)，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，Lys25，Arg26，Lys34(Nε-十四烷?；?，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，Lys25，Arg26，Lys34(Nε-十六烷酰基)，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，β-Ala35，Lys36(Nε-辛?；?)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，β-Ala35，Lys36(Nε-十四烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，β-Ala35，Lys36(Nε-十六烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，Arg26，β-Ala35，Lys36(Nε-辛?；?)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，Arg26，β-Ala35，Lys36(Nε-十四烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，Arg26，β-Ala35，Lys36(Nε-十六烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，Arg26，34，β-Ala35，Lys36(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，Arg26，34，β-Ala35，Lys36(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，Arg26，34，β-Ala35，Lys36(Nε-十六烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，Arg26，34，β-Ala35，Lys36(Nε-癸?；?)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，Lys25，Arg26，34，β-Ala35，Lys36(Nε-辛?；?)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，Lys25，Arg26，34，Lys36(Nε-十四烷?；?，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，Lys25，Arg26，34，β-Ala35，Lys36(Nε-十六烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，Arg25，26，34，β-Ala35，Lys36(Nε-辛?；?)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，Arg25，26，34，β-Ala35，Lys36(Nε-十四烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，Arg25，26，34，β-Ala35，Lys36(Nε-十六烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，Arg25，26，34，β-Ala35，Lys36(Nε-癸?；?)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Lys26(Nε-辛?；?，A6c32，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Lys26(Nε-十四烷?；?，A6c32，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Lys26(Nε-十六烷?；?，A6c32，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，A6c32，Lys34(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，A6c32，Lys34(Nε-十四烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，A6c32，Lys34(Nε-十六烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Arg26，A6c32，Lys34(Nε-辛?；?)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Arg26，A6c32，Lys34(Nε-十四烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，A6c32，Lys36(Nε-辛?；?)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，A6c32，Lys36(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，A6c32，Lys36(Nε-十六烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Arg26，A6c32，Lys36(Nε-辛?；?)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Arg26，A6c32，Lys36(Nε-十四烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Arg26，A6c32，Lys36(Nε-十六烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Arg26，34，A6c32，Lys36(Nε-辛?；?)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Arg26，34，A6c32，Lys36(Nε-癸酰基))hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Arg26，34，A6c32，Lys36(Nε-十四烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Arg26，34，A6c32，Lys36(Nε-十六烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，24，35，Lys26(Nε-辛?；?，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，24，35，Lys26(Nε-十四烷?；?，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，24，35，Lys26(Nε-十六烷?；?，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，24，35，Arg26，Lys34(Nε-辛?；?)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，24，35，Arg26，Lys34(Nε-十四烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，24，35，Arg26，Lys34(Nε-十六烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，24，35，Arg26，34，Lys36(Nε-辛?；?)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，24，35，Arg26，34，Lys36(Nε-十四烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，24，35，Arg26，34，Lys36(Nε-十六烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，24，35，Glu23，A6c32，Lys34(Nε-辛?；?)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Glu23，Lys26(Nε-辛?；?，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Glu23，Lys26(Nε-十四烷?；?，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Glu23，Lys26(Nε-十六烷?；?，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Glu23，Lys34(Nε-辛?；?)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Glu23，A6c32，Lys34(Nε-辛?；?)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Glu23，Arg26，Lys34(Nε-辛?；?)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Glu23，Arg26，Lys34(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Glu23，Arg26，Lys34(Nε-十六烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Glu23，Lys36(Nε-辛?；?)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Glu23，Lys36(Nε-十四烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Glu23，Lys36(Nε-十六烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Glu23，Arg26，34，Lys36(Nε-辛?；?)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Glu23，Arg26，34，Lys36(Nε-十四烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Glu23，Arg26，34，Lys36(Nε-十六烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，30，35，Lys26(Nε-辛?；?，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，30，35，Lys26(Nε-十四烷酰基)，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，30，35，Lys26(Nε-十六烷?；?，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，30，35，Arg26，Lys34(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，30，35，Arg26，Lys34(Nε-十四烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，30，35，Arg26，Lys34(Nε-十六烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，30，35，Arg26，34，Lys36(Nε-辛?；?)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，30，35，Arg26，34，Lys36(Nε-十四烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，30，35，Arg26，34，Lys36(Nε-十六烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Glu23，A6c32，Lys36(Nε-辛?；?)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Glu23，A6c32，Lys36(Nε-十四烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Glu23，A6c32，Lys36(Nε-十六烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Glu23，Arg26，34，A6c32，Lys36(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Glu23，Arg26，34，A6c32，Lys36(Nε-十四烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Glu23，Arg26，34，A6c32，Lys36(Nε-十六烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，24，35，Glu23，Arg26，34，A6c32，Lys36(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，24，35，Glu23，Arg26，34，A6c32，Lys36(Nε-十四烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，24，35，Glu23，Arg26，34，A6c36，Lys36(Nε-十六烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，24，30，35，Glu23，Arg26，34，A6c32，Lys36(Nε-辛?；?)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，24，30，35，Glu23，Arg26，34，A6c32，Lys36(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，24，30，35，Glu23，Arg26，34，A6c32，Lys36(Nε-十六烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；((Nα-HEPES-His)7，Aib35)hGLP-1(7-36)NH2；((Nα-HEPES-His)7，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；((Nα-HEPES-His)7，Aib8，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；((Nα-HEPA-His)7，Aib35)hGLP-1(7-36)NH2；((Nα-HEPA-His)7，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；((Nα-HEPA-His)7，Aib8，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；((Nα-十四烷?；?His)7，Aib35)hGLP-1(7-36)NH2；((Nα-十四烷酰基-His)7，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；((Nα-十四烷?；?His)7，Aib8，35)hGLP-1(7-36)NH2；((Nα-十四烷?；?His)7，Aib8，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；((Nα-十四烷?；?His)7，Arg26，34，Aib35)hGLP-1(7-36)NH2；((Nα-十四烷?；?His)7，Arg26，34，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；((Nα-十四烷?；?His)7，Aib8，35，Arg26，34)hGLP-1(7-36)NH2；((Nα-十四烷酰基-His)7，Aib8，Arg26，34，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；((Nα-十四烷?；?His)7，Arg25，26，34，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；((Nα-十四烷酰基-His)7，Aib8，35，Arg25，26，34)hGLP-1(7-36)NH2；((Nα-十四烷酰基-His)7，Aib8，Arg25，26，34，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Lys26(Nε-辛烷磺酰基)，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Lys26(Nε-十二烷磺?；?，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Lys26(Nε-十六烷磺?；?，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Arg26，Lys34(Nε-辛烷磺?；?)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Arg26，Lys34(Nε-十二烷磺?；?)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Arg26，Lys34(Nε-十六烷磺?；?)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Arg26，34，Lys36(N8-辛烷磺酰基))hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Arg26，34，Lys36(Nε-十六烷磺酰基))hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Asp26(1-(4-癸基哌嗪))，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Asp26(1-(4-十二烷基哌嗪))，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Asp26(1-(4-十四烷基哌嗪))，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Asp26(1-(4-十六烷基哌嗪))，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Arg26，Asp34(1-(4-癸基哌嗪)))hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Arg26，Asp34(1-(4-十二烷基哌嗪)))hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Arg26，Asp34(1-(4-十四烷基哌嗪)))hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Arg26，Asp34(1-(4-十六烷基哌嗪)))hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Arg26，34，Asp36(1-(4-癸基哌嗪)))hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Arg26，34，Asp36(1-(4-十二烷基哌嗪)))hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Arg26，34，Asp36(1-(4-十六烷基哌嗪)))hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Arg26，34，Asp38(1-(4-癸基哌嗪)))hGLP-1(7-38)NH2；(Aib8，35，Arg26，34，Asp38(1-(4-十二烷基哌嗪)))hGLP-1(7-38)NH2；(Aib8，35，Arg26，34，Asp38(1-(4-十四烷基哌嗪)))hGLP-1(7-38)NH2；(Aib8，35，Arg26，34，Asp38(1-(4-十六烷基哌嗪)))hGLP-1(7-38)NH2；(Aib8，35，37，Arg26，34，Asp38(1-(4-癸基哌嗪)))hGLP-1(7-38)NH2；(Aib8，35，37，Arg26，34，Asp38(1-(4-十二烷基哌嗪)))hGLP-1(7-38)NH2；(Aib8，35，37，Arg26，34，Asp38(1-(4-十四烷基哌嗪)))hGLP-1(7-38)NH2；(Aib8，35，37，Arg26，34，Asp38(1-(4-十六烷基哌嗪)))hGLP-1(7-38)NH2；(Aib8，35，Arg25，34，Asp26(1-(4-癸基哌嗪)))hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Arg25，34，Asp26(1-(4-十二烷基哌嗪)))hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Arg25，34，Asp26(1-(4-十四烷基哌嗪)))hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Arg25，34，Asp26(1-(4-十六烷基哌嗪)))hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Arg25，26，Asp34(1-(4-癸基哌嗪)))hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Arg25，26，Asp34(1-(4-十二烷基哌嗪)))hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Arg25，26，Asp34(1-(4-十四烷基哌嗪)))hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Arg25，26，Asp34(1-(4-十六烷基哌嗪)))hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Arg25，26，34，Asp36(1-(4-癸基哌嗪)))hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Arg25，26，34，Asp36(1-(4-十二烷基哌嗪)))hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Arg25，26，34，Asp36(1-(4-十四烷基哌嗪)))hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Arg25，26，34，Asp36(1-(4-十六烷基哌嗪)))hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Arg25，26，34，Asp38(1-(4-癸基哌嗪)))hGLP-1(7-38)NH2；(Aib8，35，Arg25，26，34，Asp38(1-(4-十二烷基哌嗪)))hGLP-1(7-38)NH2；(Aib8，35，Arg25，26，34，Asp38(1-(4-十四烷基哌嗪)))hGLP-1(7-38)NH2；(Aib8，35，Arg25，26，34，Asp38(1-(4-十六烷基哌嗪)))hGLP-1(7-38)NH2；(Aib8，35，37，Arg25，26，34，Asp38(1-(4-癸基哌嗪)))hGLP-1(7-38)NH2；(Aib8，35，37，Arg25，26，34，Asp38(1-(4-十二烷基哌嗪)))hGLP-1(7-38)NH2；(Aib8，35，37，Arg25，26，34，Asp38(1-(4-十四烷基哌嗪)))hGLP-1(7-38)NH2(Aib8，35，37，Arg25，26，34，Asp38(1-(4-十六烷基哌嗪)))hGLP-1(7-38)NH2；(Aib8，35，Arg26，34，Glu36(1-十二烷基氨基))hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Glu26(1-十二烷基氨基)，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Arg26，Glu34(1-十二烷基氨基))hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，37，Arg26，34，Glu38(1-十二烷基氨基))hGLP-1(7-38)NH2；(Aib8，35，Arg34，Lys26(Nε-(2-(4-癸基-1-哌嗪)-乙?；?))hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Arg34，Lys26(Nε-(2-(4-十二烷基-1-哌嗪)-乙?；?))hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Arg34，Lys26(Nε-(2-(4-十四烷基-1-哌嗪)-乙?；?))hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Arg34，Lys26(Nε-(2-(4-十六烷基-1-哌嗪)-乙?；?))hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Arg34，Lys34(Nε-(2-(4-癸基-1-哌嗪)-乙?；?))hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Arg26，Lys34(Nε-(2-(4-十二烷基-1-哌嗪)-乙?；?))hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Arg26，Lys34(Nε-(2-(4-十四烷基-1-哌嗪)-乙酰基)))hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Arg26，Lys34(Nε-(2-(4-十六烷基-1-哌嗪)-乙?；?))hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Arg26，34，Lys36(Nε-(2-(4-癸基-1-哌嗪)-乙?；?))hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Arg26，34，Lys36(Nε-(2-(4-十二烷基-1-哌嗪)-乙?；?))hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Arg26，34，Lys36(Nε-(2-(4-十六烷基-1-哌嗪)-乙酰基)))hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Arg26，38，Lys38(Nε-(2-(4-癸基-1-哌嗪)-乙?；?))hGLP-1(7-38)NH2；(Aib8，35，Arg26，34，Lys38(Nε-(2-(4-十二烷基-1-哌嗪)-乙?；?))hGLP-1(7-38)NH2；(Aib8，35，Arg26，34，Lys38(Nε-(2-(4-十四烷基-1-哌嗪)-乙酰基)))hGLP-1(7-38)NH2；(Aib8，35，Arg26，34，Lys38(Nε-(2-(4-十六烷基-1-哌嗪)-乙酰基)))hGLP-1(7-38)NH2；(Aib8，35，37，Arg26，34，Lys38(Nε-(2-(4-癸基-1-哌嗪)-乙酰基)))hGLP-1(7-38)NH2；(Aib8，35，37，Arg26，34，Lys38(Nε-(2-(4-十二烷基-1-哌嗪)-乙?；?))hGLP-1(7-38)NH2；(Aib8，35，37，Arg26，34，Lys38(Nε-(2-(4-十四烷基-1-哌嗪)-乙?；?))hGLP-1(7-38)NH2；(Aib8，35，37，Arg26，34，Lys38(Nε-(2-(4-十六烷基-1-哌嗪)-乙酰基)))hGLP-1(7-38)NH2；(Aib8，35，Arg25，34，Lys26(Nε-(2-(4-癸基-1-哌嗪)-乙?；?))hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Arg25，34，Lys26(Nε-(2-(4-十二烷基-1-哌嗪)-乙酰基)))hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Arg25，34，Lys26(Nε-(2-(4-十四烷基-1-哌嗪)-乙?；?))hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Arg25，34，Lys26(Nε-(2-(4-十六烷基-1-哌嗪)-乙?；?))hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Arg25，26，Lys34(Nε-(2-(4-癸基-1-哌嗪)-乙酰基)))hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Arg25，26，Lys34(Nε-(2-(4-十二烷基-1-哌嗪)-乙?；?))hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Arg25，26，Lys34(Nε-(2-(4-十四烷基-1-哌嗪)-乙?；?))hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Arg25，26，Lys34(Nε-(2-(4-十六烷基-1-哌嗪)-乙?；?))hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Arg25，26，34，Lys36(Nε-(2-(4-癸基-1-哌嗪)-乙酰基)))hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Arg25，26，34，Lys36(Nε-(2-(4-十二烷基-1-哌嗪)-乙?；?))hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Arg25，26，34，Lys36(Nε-(2-(4-十四烷基-1-哌嗪)-乙?；?))hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Arg25，26，34，Lys36(Nε-(2-(4-十六烷基-1-哌嗪)-乙?；?))hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Arg25，26，34，Lys38(Nε-(2-(4-癸基-1-哌嗪)-乙酰基)))hGLP-1(7-38)NH2；(Aib8，35，Arg25，26，34，Lys38(Nε-(2-(4-十二烷基-1-哌嗪)-乙酰基)))hGLP-1(7-38)NH2；(Aib8，35，Arg25，26，34，Lys38(Nε-(2-(4-十四烷基-1-哌嗪)-乙?；?))hGLP-1(7-38)NH2；(Aib8，35，Arg25，26，34，Lys38(Nε-(2-(4-十六烷基-1-哌嗪)-乙?；?))hGLP-1(7-38)NH2；(Aib8，35，37，Arg25，26，34，Lys38(Nε-(2-(4-癸基-1-哌嗪)-乙?；?))hGLP-1(7-38)NH2；(Aib8，35，37，Arg25，26，34，Lys38(Nε-(2-(4-十二烷基-1-哌嗪)-乙酰基)))hGLP-1(7-38)NH2；(Aib8，35，37，Arg25，26，34，Lys38(Nε-(2-(4-十四烷基-1-哌嗪)-乙?；?))hGLP-1(7-38)NH2；(Aib8，35，37，Arg25，26，34，Lys38(Nε-(2-(4-十六烷基-1-哌嗪)-乙酰基)))hGLP-1(7-38)NH2；(Aib8，35，Arg26，34，Lys36(Nε-癸?；?)hGLP-1(7-36)OH；(Aib8，35，Lys25，Arg26，34，Lys36(Nε-癸酰基))hGLP-1(7-36)OH；(Aib8，35，Arg26，34，Ava37，Ado38)hGLP-1(7-38)HN2；(Aib8，35，Arg26，34，Asp37，Ava38，Ado39)hGLP-1(7-39)HN2；(Aib8，35，Arg26，34，Aun37)hGLP-1(7-37)HN2；(Aib8，17，35)hGLP-1(7-36)HN2；(Aib8，Arg26，34，β-Ala35，D-Asp37，Ava38，Aun39)hGLP-1(7-39)HN2；(Gly8，β-Ala35)hGLP-1(7-36)HN2；(Ser8，β-Ala35)hGLP-1(7-36)HN2；(Aib8，Gly22，23，β-Ala35)hGLP-1(7-36)HN2；(Gly8，Aib35)hGLP-1(7-36)HN2；(Aib8，Lys18，β-Ala35)hGLP-1(7-36)HN2；(Aib8，Leu27，β-Ala35)hGLP-1(7-36)HN2；(Aib8，Lys33，β-Ala35)hGLP-1(7-36)HN2；(Aib8，Lys18，Leu27，β-Ala35)hGLP-1(7-36)HN2；(Aib8，D-Arg36)hGLP-1(7-36)HN2；(Aib8，β-Ala35，D-Arg37)hGLP-1(7-37)HN2；(Aib8，27，β-Ala35)hGLP-1(7-36)HN2；(Aib8，27，β-Ala35，37，Arg38)hGLP-1(7-38)HN2；(Aib8，27，β-Ala35，37，Arg38，39)hGLP-1(7-39)HN2；(Aib8，Lys18，27，β-Ala35)hGLP-1(7-36)HN2；(Aib8，Lys27，β-Ala35)hGLP-1(7-36)HN2；(Aib8，β-Ala35，Arg38)hGLP-1(7-38)HN2；(Aib8，Arg26，34，β-Ala35)hGLP-1(7-36)HN2；(Aib8，D-Arg35)hGLP-1(7-36)HN2；(Aib8，β-Ala35，Arg37)hGLP-1(7-37)HN2；(Aib8，Phe31，β-Ala35)hGLP-1(7-36)HN2；(Aib8，35，Phe31)hGLP-1(7-36)HN2；(Aib8，35，Nal31)hGLP-1(7-36)HN2；(Aib8，35，Nal28，31)hGLP-1(7-36)HN2；(Aib8，35，Arg26，34，Nal31)hGLP-1(7-36)HN2；(Aib8，35，Arg26，34，Phe31)hGLP-1(7-36)HN2；(Aib8，35，Nal19，31)hGLP-1(7-36)HN2；(Aib8，35，Nal12，31)hGLP-1(7-36)HN2；(Aib8，35，Lys36(Nε-癸?；?)hGLP-1(7-36)HN2；(Aib8，35，Arg34，Lys26(Nε-癸?；?)hGLP-1(7-36)HN2；(Aib8，35，Arg26，34，Lys36(Nε-十二烷?；?)hGLP-1(7-36)HN2；(Aib8，B-Ala35，Ser37(O-癸?；?)hGLP-1(7-37)HN2；(Aib8，27，β-Ala35，37，Arg38，Lys39(Nε-辛?；?)hGLP-1(7-39)HN2；(Aib8，Arg26，34，β-Ala35，Lys37(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-37)HN2；(Aib8，Arg26，34，β-Ala35，Lys37(Nε-癸?；?)hGLP-1(7-37)HN2；(Aib8，Arg26，34，β-Ala35，Lys37(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-37)HN2；(Aib8，Arg26，34，β-Ala35，Lys37(Nε-十二烷?；?)hGLP-1(7-37)HN2；或(Aib8，Arg26，34，β-Ala35，Lys37(Nε-十二烷酰基))hGLP-1(8-37)HN2；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中所述化合物為(Aib8，35，A6c32)hGLP-1(7-36)HN2；(Aib8，35，Glu23)hGLP-1(7-36)HN2；(Aib8，24，35)hGLP-1(7-36)HN2；(Aib8，35，Glu23，A6c32)hGLP-1(7-36)HN2；(Aib8，Glu23，β-Ala35)hGLP-1(7-36)HN2；(Aib8，35，Arg26，34)hGLP-1(7-36)HN2；(Aib8，35，Arg26，34，Lys36(Nε-辛?；?)hGLP-1(7-36)HN2；(Aib8，35，Arg26，34，Lys36(Nε-癸?；?)hGLP-1(7-36)OH；(Aib8，35，Lys25，Arg26，34，Lys36(Nε-癸酰基))hGLP-1(7-36)OH；(Aib8，Arg26，34，β-Ala35，Lys36(Nε-Aec-癸酰基))hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Arg26，34，Ava37，Ado38)hGLP-1(7-38)NH2；(Aib8，35，Arg26，34，Asp37，Ava38，Ado39)hGLP-1(7-39)NH2；(Aib8，35，Arg26，34，Aun37)hGLP-1(7-37)NH2；(Aib8，17，35)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，Arg26，24，β-Ala35，D-Asp37，Ava38，Aun39)hGLP-1(7-39)NH2；(Gly8，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(Ser8，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，Glu22，23，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(Gly8，Aib35)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，Lys18，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，Leu27，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，Lys33，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，Lys18，Leu27，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，D-Arg36)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，β-Ala35，D-Arg37)hGLP-1(7-37)NH2；(Aib8，27，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，27，β-Ala35，37，Arg38)hGLP-1(7-38)NH2；(Aib8，27，β-Ala35，37，Arg38，39)hGLP-1(7-39)NH2；(Aib8，Lys18，27，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，Lys27，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，β-Ala35，Arg38)hGLP-1(7-38)NH2；(Aib8，Arg26，34，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，D-Arg35)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，β-Ala35，Arg37)hGLP-1(7-37)NH2；(Aib8，Phe31，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Phe31)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Nal31)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Nal28，31)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Arg26，34，Nal31)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Arg26，34，Phe31)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Nal19，31)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Nal12，31)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Lys36(Nε-癸?；?)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Arg34，Lys26(Nε-癸?；?)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，35，Arg26，34，Lys36(Nε-十二烷?；?)hGLP-1(7-36)NH2；(Aib8，B-Ala35，Ser37(O-癸酰基))hGLP-1(7-37)NH2；(Aib8，27，β-Ala35，37，Arg38，Lys39(Nε-辛?；?)hGLP-1(7-39)NH2；(Aib8，Arg26，34，β-Ala35，Lys37(Nε-辛?；?)hGLP-1(7-37)NH2；(Aib8，Arg26，34，β-Ala35，Lys37(Nε-癸?；?)hGLP-1(7-37)NH2；或(Aib8，Arg26，34，β-Ala35，Lys37(Nε-十四烷?；?)hGLP-1(7-37)NH2；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
17.權(quán)利要求1—10任意之一、或權(quán)利要求15或16所述的化合物用于制備治療疾病的藥劑的用途。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的用途，其中疾病是選自I型糖尿病、II型糖尿病、肥胖、胰高血糖素瘤、導(dǎo)氣管分泌性疾病、代謝性疾病、關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、再狹窄和神經(jīng)變性疾病。
全文摘要
本發(fā)明涉及胰高血糖素樣肽－1的肽類似物、其藥學(xué)上可接受的鹽、用這些類似物治療哺乳動(dòng)物的方法以及其包含所述類似物的有用的藥物組合物。
文檔編號(hào)A61P25/00GK1329620SQ99814187
公開日2002年1月2日 申請(qǐng)日期1999年12月7日 優(yōu)先權(quán)日1998年12月7日
發(fā)明者董正欣 申請(qǐng)人:研究及應(yīng)用科學(xué)協(xié)會(huì)股份有限公司