專利名稱：2,3－二取代的吡啶衍生物、其制備方法、含有其的藥物組合物和用于制備中的中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作藥物的、顯示磷酸二酯酶IV(以下稱為PDE IV)抑制活性的、新的2，3-二取代的吡啶衍生物、其制備方法、含有其的藥用組合物和其中間體。
PDE IV廣泛分布在支氣管平滑肌和炎性細胞包括嗜酸性粒細胞中，它是一種催化環(huán)AMP(以下有時稱為cAMP)破壞的酶。普遍認(rèn)為通過抑制PDE IV，可防止支氣管平滑肌收縮，并可防止炎性細胞的激活(Current Medicinal Chemistry，第2卷，561-572頁(1995))。
下式化合物，例如咯利普蘭(USP 4193926)、RP-73401(WO9212961)、SB-207499(WO93 19749)是作為具有PDEIV抑制活性的代表性化合物的例證。 另外，EP773024公開下式(A)的N-取代的煙酰胺化合物具有PDE IV抑制活性。 其中R3是1-哌啶基、苯基、芐基等，Y是氫、氟代或氯代，X是氫、氟代、氯代、甲氧基、三氟甲基、氰基、羧基、甲基氨基甲?；⒍谆被柞；螋驶?C1-C4)烷氧基。
另外，WO9845268公開下式(B)的煙酰胺(nictoninamide)化合物具有PDE IV抑制活性。 其中m是0或1，n是0或1，o是0、1、2、3或4，p是0或1，q是0、1、2或3，r是0、1、2、3或4，t是0或1，A是氧原子、＞NH等，B是氧原子或NH，D是氧原子或NR9，E是CH2、氧原子、NH或S(O)a，R1是氫原子、(C1-C6)烷基、(C3-C7)雜環(huán)基等，R2、R3和R4是氫原子、羥基等，R5是(C3-C7)雜環(huán)，R6、R7和R8是氫原子、(C1-C6)烷基等。
但是，一般的PDE IV抑制劑不能顯示充分的支氣管擴張活性，在這種情況下需要研制具有更有效的既具有支氣管擴張活性又對氣道炎癥具有作用的新的PDE IV抑制劑。
另一方面，上式(A)或(B)的化合物，其中吡啶環(huán)的3-取代基是從未公開的吡啶基亞烷氧基。
本發(fā)明的目地是提供新的2，3-二取代的吡啶衍生物和其藥學(xué)上可接受的鹽，它們顯示出極好的PDE IV抑制活性。
本發(fā)明的公開本發(fā)明涉及下式(I)的2，3-二取代的吡啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，含有作為活性成分的所述化合物的磷酸二酯酶IV的抑制劑和含有相同化合物的藥用組合物。 其中A是氧原子、硫原子、CHR1或NR2，R1和R2是氫原子或低級烷基；X1和X2是相同或不同，每個是氫原子、鹵原子、硝基、氰基、羥基、低級烷基、羥基-取代的低級烷基、鹵代-低級烷基、低級烷氧基、環(huán)-低級烷氧基、羥基-取代的低級烷氧基、鹵代-低級烷氧基、低級烷氧基-取代的低級烷氧基、羧基-取代的低級烷氧基、低級烷氧基羰基-取代的低級烷氧基、羧基、低級烷氧基羰基、一-或二-低級烷基氨基羰基、低級?；?、低級酰氧基、氨基、低級酰氨基、氨基甲?；?、5-四唑基或在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化成羥基的基團；Y1是氫原子或低級烷基；Z1和Z2是相同或不同，每個是氫原子、鹵原子、氰基、羥基、低級烷基、羥基-取代的低級烷基、鹵代-低級烷基、低級烷氧基、環(huán)-低級烷氧基、羥基-取代的低級烷氧基、鹵代-低級烷氧基、低級烷氧基-取代的低級烷氧基、羧基-取代的低級烷氧基、低級烷氧基羰基-取代的低級烷氧基、羧基、低級烷氧基羰基、一-或二-低級烷基氨基羰基、低級酰氧基、氨基、一-或二-低級烷基氨基、低級酰氨基、低級烷氧基羰基氨基、低級烷基磺酰基氨基、氨基甲?；?-四唑基或在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化成羥基的基團；和n是2-4的整數(shù)。
藥學(xué)上可接受的鹽包括藥學(xué)上可接受的酸加成鹽、堿金屬鹽、堿土金屬鹽或與有機堿的鹽。例如，酸加成鹽包括與無機酸的鹽如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等，或與有機酸的鹽如草酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、丙二酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、葡糖酸鹽等。堿金屬鹽包括，例如與無機堿金屬的鹽如鈉鹽、鉀鹽，和堿土金屬鹽包括，例如鈣鹽、鎂鹽。與有機堿的鹽包括，例如與氨、甲胺、三乙胺、三丁基胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、二環(huán)己胺的鹽。
式(I)的本發(fā)明化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽可以水合物和/或溶劑合物的形式存在，本發(fā)明也包括這些水合物和溶劑合物。
式(I)的本發(fā)明化合物也可任選具有一個或多個不對稱的碳原子，本發(fā)明也包括這些立體異構(gòu)體和其混合物。
當(dāng)Z1或Z2是羥基和這些基團連接到吡啶環(huán)的2-位或4-位時，式(I)的本發(fā)明化合物也具有酮-烯醇互變異構(gòu)體，本發(fā)明也包括這些互變異構(gòu)體和其混合物。
在化合物(I)中，在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為羥基的基團表示該基團是在體內(nèi)可以被酶或非-酶破壞為羥基的基團，例如，其中羥基被乙酰基、丙?；⒈郊柞；⒁已趸驶?、氨基甲?；被釟埢弱；?、碳酸化或氨基甲酸化的基團。在下文中，具有這些基團的化合物有時可稱為前體藥物。
本發(fā)明也涉及用于制備以上式(I)的2，3-二取代的吡啶衍生物的中間體，即下式(II)的吡啶衍生物 其中Z3是氫原子、低級烷基、環(huán)-低級烷基、低級烷氧基-取代的低級烷基、低級?；⑵S基、苯甲?；蛞?或二-低級烷氧基-取代的苯甲?；?，Z4是氫原子、鹵原子、氰基、低級烷氧基羰基、低級酰氧基、低級烷氧基、低級烷氧基-取代的低級烷氧基、氨基、低級烷氧基羰基氨基或低級烷基磺酰基氨基。
對說明書中所用的術(shù)語解釋如下。
術(shù)語“低級烷基”和“低級烷基部分”包括直鏈或支鏈具有1-6個碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、己基等。
術(shù)語“鹵代-低級烷基”和“鹵代-低級烷基部分”包括直鏈或支鏈具有1-6個碳原子的烷基，該基團可由鹵原子取代例如三氟甲基。
術(shù)語“環(huán)-低級烷基”和“環(huán)-低級烷基部分”包括具有3-6個碳原子的環(huán)烷基，例如環(huán)戊基和環(huán)己基。
術(shù)語“低級酰基”和“低級?；糠帧卑ㄖ辨溁蛑ф溇哂?-5個碳原子的鏈烷酰基，例如甲?；?、乙?；?、丙?；?、丁?；?、異丁酰基、戊?；托挛祯；?。
術(shù)語“鹵原子”是氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
術(shù)語“低級烷氧基”和“低級烷氧部分”包括直鏈或支鏈具有1-6個碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基和己氧基。
術(shù)語“環(huán)-低級烷氧基”和“環(huán)-低級烷氧基部分”包括具有3-6個碳原子的環(huán)烷氧基，例如環(huán)戊氧基和環(huán)己氧基。
術(shù)語“低級鏈烯基”和“低級鏈烯基部分”包括直鏈或支鏈具有2-6個碳原子的鏈烯基，例如烯丙基、2-丁烯基和3-甲基-2-丁烯基。
在本發(fā)明的所示化合物(I)中，優(yōu)選的化合物是式(I)的化合物，其中A是氧原子、硫原子、CH2或NH，Z1和Z2是相同或不同，每個是氫原子、鹵原子、羥基、低級烷氧基、環(huán)-低級烷氧基、羥基-取代的低級烷氧基、鹵代-低級烷氧基、低級烷氧基-取代的低級烷氧基、羧基-取代的低級烷氧基、低級烷氧基羰基-取代的低級烷氧基、一-或二-低級烷基氨基羰基、低級酰氧基、氨基、一-或二-低級烷基氨基、低級酰氨基、低級烷氧基羰基氨基、低級烷基磺?；被?、氨基甲酰基或在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化成羥基的基團，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
更優(yōu)選的化合物是式(Ia)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。 其中A1是氧原子、硫原子、CH2或NH；X11是氫原子、鹵原子、硝基、氰基、羥基、低級烷基、羥基-取代的低級烷基、鹵代-低級烷基、低級烷氧基、羥基-取代的低級烷氧基、鹵代-低級烷氧基、低級烷氧基羰基、一-或二-低級烷基氨基羰基或低級?；?；X21是氫原子、鹵原子、低級烷基、低級烷氧基、羥基-取代的低級烷氧基、鹵代-低級烷氧基；Y1是氫原子或低級烷基；Z11和Z21是相同或不同，每個是氫原子、鹵原子、羥基、低級烷氧基、環(huán)-低級烷氧基、羥基-取代的低級烷氧基、鹵代-低級烷氧基、低級烷氧基-取代的低級烷氧基、羧基-取代的低級烷氧基、低級烷氧基羰基-取代的低級烷氧基、一-或二-低級烷基氨基羰基、低級酰氧基、氨基、一-或二-低級烷基氨基、低級酰氨基、低級烷氧基羰基-氨基、低級烷基磺?；被?、氨基甲?；蛟隗w內(nèi)可轉(zhuǎn)化成羥基的基團。
特別優(yōu)選的化合物是以下化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。2-苯氧基-3-[3-(吡啶-4-基)丙氧基]吡啶；2-(3-溴代苯氧基)-3-[3-(吡啶-4-基)丙氧基]吡啶；2-(3-氟代苯氧基)-3-[3-(吡啶-4-基)丙氧基]吡啶；2-(3-氟代苯氧基)-3-[3-(3-羥基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶；2-(3-氯代苯氧基)-3-[3-(3-羥基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶；2-(3-溴代苯氧基)-3-[3-(3-羥基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶；2-(3-氯代苯氧基)-3-[3-(3-氨基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶；2-苯氧基-3-[3-(3-羥基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶；2-苯氧基-3-[3-(3-乙酸基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶；2-(3-氯代苯氧基)-3-[3-(3-乙酸基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶；2-(3-氯代苯氧基)-3-[3-(3-氯代-5-羥基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶；2-(3-氯代苯氧基)-3-[3-(3-羥基吡啶-5-基)丙氧基]吡啶；2-(3-氯代苯氧基)-3-[3-(3-氨基-5-羥基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶；2-(3-氯代苯氧基)-3-[3-(3-甲基磺?；被拎?4-基)丙氧基]吡啶；和2-(3-溴代苯硫基)-3-[3-(吡啶-4-基)丙氧基]吡啶；本發(fā)明的代表性化合物(I)是除以下公開的實施例中的化合物外的下表1中所列的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
表1 連接An 位置 X1X2Y1Z1Z2CH2343-Br HHHHO 343-CONH2HHHHO 343-CH2OH HHHHO 343-CONMe2HHHHO 343-NH2HHHHO 343-NHAc HHHHO 33H HH2-OH HO 33H HH6-OH HNH 34H HHHHO 343-Br HH3-OH 2-CH2OHS 343-Cl HH3-OH HO 343-Cl 2-OMe H3-OH HO 343-Cl HH3-OCONMe2HO 343-Br HH3-OAcHO 343-Cl HH3-新戊酰氧基 HO 343-OCF3HH3-OH HO343-ClHH3-CH2OHHO343-ClHH3-NHAc HO343-ClHH3-CONH2HO343-ClH 6-Me 3-OHHO343-ClH 4-Me 3-OHHO343-ClHH2-OHHO243-ClHH3-OHHO343-ClHH3-(5-四唑基) H注意連接位置表示在此位置亞烷基連接到吡啶環(huán)上。在表1中，使用以下的略語以便簡化描述。Me甲基，Ac乙?；?。
本發(fā)明的化合物(I)，例如，可通過如下所述的方法(a)和(b)制備。方法(a)其中A是氧原子、硫原子或CHR1的本發(fā)明的式(I)的化合物可以按如下方法制備如果需要，通過用常規(guī)方法保護式(III)的化合物 其中A2是氧原子、硫原子或CHR1，X12和X22是相同或不同，每個是氫原子、鹵原子、硝基、氰基、低級烷基、鹵代-低級烷基、低級烷氧基、環(huán)-低級烷氧基、鹵代-低級烷氧基、低級烷氧基-取代的低級烷氧基、低級烷氧基羰基、低級?；虻图夣Ｑ趸琑1和Y1如上所定義，和式(IV)的化合物 其中Z12和Z22是相同或不同，每個是氫原子、鹵原子、氰基、羥基、低級烷基、低級烷氧基、環(huán)-低級烷氧基、低級烷氧基-取代的低級烷氧基、低級烷氧基羰基、低級酰氧基、芐氧基、苯甲酰氧基、一-或二-低級烷氧基-取代的苯甲酰基、一-或二-低級烷氧基-取代的苯甲酰氧基、氨基、低級烷氧基羰基氨基或低級烷基磺?；被?，和n如上所定義，隨后在三苯膦和二烷基偶氮二羧酸酯存在下，在合適的溶劑中使這些化合物縮合，然后，如果需要，從生成物中除去保護基，如果需要可進一步用常規(guī)方法將取代基X12、X22、Z12、Z22轉(zhuǎn)化為其它的取代基。
二烷基偶氮二羧酸酯包括，例如二甲基偶氮二羧酸酯、二乙基偶氮二羧酸酯、二異丙基偶氮二羧酸酯、二芐基偶氮二羧酸酯等。另外，三烷基膦如三-正丁基膦等也可用于代替三苯基膦。該反應(yīng)優(yōu)選在-50℃到120℃、更優(yōu)選在0℃到80℃下進行。溶劑可以是四氫呋喃、甲苯、二甲苯、二氯代甲烷等。
式(IV)的化合物可包括以上式(II)的化合物，即，(IV)的化合物，其中Z12和Z22之一如OZ3一樣連接到吡啶環(huán)的3-位上，另一個如Z4一樣連接到吡啶環(huán)的4-或5-位上，羥基亞烷基，其中n是3，連接到以上Z4未連接的吡啶環(huán)的4-或5-位上。方法(b)其中A是氧原子、硫原子或NR2的式(I)的化合物，可通過使式(V)的化合物 其中L是鹵原子或硝基，Z13和Z23是相同或不同，每個是氫原子、鹵原子、氰基、低級烷基、低級烷氧基、環(huán)-低級烷氧基、低級烷氧基-取代的低級烷氧基或低級烷氧基羰基，Y1和n如上所定義，與式(VI)的化合物 其中A3是氧原子、硫原子或NR2，R2、X12和X22如上所定義，在堿和銅催化劑的存在下，在合適的溶劑中反應(yīng)制備，如果需要，從得到的化合物中除去保護基，并且如果需要，隨后用常規(guī)方法將取代基X12、X22、Z13、Z23轉(zhuǎn)化成其它的取代基。所述堿優(yōu)選堿金屬氫化物、堿金屬碳酸鹽等。銅催化劑優(yōu)選碘化亞銅、溴化亞銅、氯化亞銅、銅粉、氧化亞銅、溴化銅等。該反應(yīng)在80℃到220℃、優(yōu)選在100℃到180℃溫度下進行。溶劑優(yōu)選二甲基甲酰胺、二甲基-咪唑烷酮、二甲基亞砜、二甲基乙酰胺、吡啶、甲苯、二甲苯等。
制備用于方法(a)和(b)的起始化合物，即式(II)-(VI)的化合物的方法說明如下。式(III)化合物的制備方法根據(jù)以下方案1可以制備為方法(a)的起始化合物的式(III)化合物，其中A是氧原子，即式(1-4)的化合物。即，使式(1-1)的化合物與式(1-2)的化合物，在堿和銅催化劑存在下，在合適的溶劑中反應(yīng)，將得到的式(1-3)的化合物脫保護，得到式(1-4)的化合物。方案1 其中Q是低級烷基、環(huán)-低級烷基、低級烷氧基-取代的低級烷基、低級鏈烯基、芐基或四氫吡喃基，L、X12、X22和Y1如上所定義。
式(1-1)或(1-2)的化合物可購買得到或用常規(guī)方法制備。所述堿可以是堿金屬氫化物、堿金屬碳酸鹽等。銅催化劑可優(yōu)選碘化亞銅、溴化亞銅、氯化亞銅、銅粉、氧化亞銅、溴化銅等。該反應(yīng)在80℃到220℃、優(yōu)選在100℃到180℃下進行。溶劑可以是二甲基甲酰胺、二甲基咪唑烷酮、二甲基亞砜、二甲基乙酰胺、吡啶、甲苯、二甲苯等。
可根據(jù)以下方案2制備用于方法(a)的起始化合物，即其中A是硫原子的式(III)的化合物，即式(2-3)的化合物。即，使式(2-1)的化合物與式(2-2)的化合物在合適溶劑中反應(yīng)，得到式(2-3)的化合物。方案2 其中L、X12、X22和Y1如上所定義。
式(2-1)或(2-2)的化合物可購買得到或用常規(guī)方法制備。該反應(yīng)在0℃到200℃、優(yōu)選在50℃到130℃的溫度下進行。溶劑可以是二甲基甲酰胺、二甲基咪唑烷酮、二甲基亞砜、二甲基乙酰胺、甲苯、二甲苯、四氫呋喃等。
可根據(jù)以下方案3制備用于方法(a)的起始化合物，即其中A是CHR1的式(III)的化合物，即式(3-6)或(3-8)的化合物。即，將式(3-1)的化合物轉(zhuǎn)化成式(3-1a)的鋰鹽化合物，使該化合物再與式(3-2)的化合物反應(yīng)，得到式(3-3)的化合物。當(dāng)R1是氫原子時，將式(3-3)的化合物氧化，得到式(3-4)的化合物，再將該化合物還原，得到式(3-5)的化合物。再將式(3-5)的化合物脫保護，得到式(3-6)的化合物。當(dāng)R1是低級烷基時，將化合物(3-3)還原，得到式(3-7)的化合物，再將其脫保護得到式(3-8)的化合物。方案3 在R1是氫原子的情況下 在R1是低級烷基的情況下 其中L1是溴原子或碘原子，R1、Q、X12、X22和Y1如上所定義。
式(3-1)或(3-2)的化合物可購買得到，也可用常規(guī)方法制備。式(3-1)的化合物可與堿如正-丁基鋰，在合適的溶劑中反應(yīng)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的鋰鹽。該反應(yīng)在-150℃到100℃、優(yōu)選在-80℃到0℃溫度下進行。溶劑可以是甲苯、二甲苯、四氫呋喃、乙醚、二噁烷等。
將式(3-2)的化合物加入到含有如此得到的式(3-1a)化合物的反應(yīng)溶液中并反應(yīng)。該反應(yīng)在-150℃到100℃、優(yōu)選在-80℃到0℃溫度下進行。
通過使式(3-3)的化合物，其中R1是氫原子，在氧化劑如活化的二氧化錳等的存在下，在合適的溶劑中反應(yīng)獲得式(3-4)的化合物。該反應(yīng)在-20℃到120℃、優(yōu)選在0℃到100℃溫度下進行。溶劑可以是甲苯、四氫呋喃、二噁烷、二氯甲烷、己烷等。
式(3-4)的化合物的還原在肼和堿的存在下、在合適的溶劑中進行。所述堿可以是堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀等，溶劑可以是乙二醇、二甘醇等。該反應(yīng)在0℃到220℃、優(yōu)選在100℃到200℃溫度下進行。
通過將式(3-3)的化合物，其中R1是低級烷基，在披鈀碳存在下催化還原獲得式(3-7)的化合物，如果需要，在酸性催化劑如鹽酸、乙酸、高氯酸等存在下，在合適的溶劑中，在氫氣氛下進行。該反應(yīng)在-40℃到110℃、優(yōu)選在0℃到70℃溫度下進行。溶劑可以是甲醇、乙醇、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、四氫呋喃、二噁烷等。
在合適的酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、樟腦磺酸等存在下，在合適的溶劑如水、甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸等中，從化合物(3-5)和化合物(3-7)中除去保護基。該反應(yīng)在-50℃到100℃、優(yōu)選在20℃到70℃溫度下進行。式(II)或式(IV)化合物的制備方法用于方法(a)的起始化合物，即式(IV)的化合物可購買得到，或根據(jù)以下方案4制備。另外，可以類似地制備在式(IV)化合物的范圍內(nèi)的式(II)的化合物，即式(IV)化合物，其中Z12和Z22中的一個如OZ3一樣連接到吡啶環(huán)的3-位上，另一個如Z4一樣連接到吡啶環(huán)的4-或5-位上，羥基亞烷基，其中n是3，連接到未連接所述Z4的吡啶環(huán)的4-或5-位上。方案4n＝2，4 其中E是溴原子或碘原子，G是低級烷基、低級烷氧基-取代的低級烷基、烯丙基、芐基或四氫吡喃基，Z14、Z24是鹵原子，Z15、Z25是相同或不同，每個是鹵原子、氰基、低級烷氧基、環(huán)-低級烷氧基、低級烷氧基羰基或芐氧基，Z13、Z23和Q如上所定義。
在用于方法(a)的起始化合物(IV)中，其中n是2或4的式(IV)的化合物，可以通過式(4-1)的化合物與三甲基甲硅烷基甲基氯化鎂，在合適的溶劑中反應(yīng)，通過將得到的產(chǎn)物置于酸性條件下，將其轉(zhuǎn)化成式(4-2)的化合物，再使化合物(4-2)經(jīng)硼氫化反應(yīng)，隨后經(jīng)氧化和水解，得到式(4-3)的化合物，如果需要，隨后用常規(guī)方法轉(zhuǎn)化Z13和Z23來獲得。
式(4-1)化合物可購買得到或可通過常規(guī)方法制備?；衔?4-1)與三甲基甲硅烷基甲基氯化鎂的反應(yīng)，在-150℃到100℃、優(yōu)選在-70℃到0℃溫度下進行。溶劑可以是甲苯、二甲苯、四氫呋喃、乙醚、二噁烷等。
將如此獲得的化合物(4-2)，在硼氫化劑如硼烷-吡啶復(fù)合物、硼烷-四氫呋喃復(fù)合物或6-硼雙環(huán)[3.3.1]壬烷等存在下，在合適的溶劑中進行硼氫化反應(yīng)，然后進一步氧化并隨后在堿性條件下水解。硼氫化反應(yīng)在-150℃到100℃、優(yōu)選在-70℃到50℃溫度下進行。溶劑可以是四氫呋喃、乙醚、二噁烷等。所述氧化反應(yīng)和隨后的水解反應(yīng)，通過向硼氫化反應(yīng)的反應(yīng)溶液中加入堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀等的水溶液，然后加入過氧化氫水溶液進行。該反應(yīng)在-100℃到100℃、優(yōu)選在-70℃到50℃溫度下進行。
在用于方法(a)的起始化合物(IV)中，式(IV)的化合物，其中n是3，通過化合物(4-4)與三烷基膦?；宜岬膲A金屬鹽，在合適的溶劑中反應(yīng)得到化合物(4-5)，將該化合物再催化氫化，將得到的化合物(4-6)用氫化物還原，得到化合物(4-7)，如果需要，隨后經(jīng)常規(guī)方法轉(zhuǎn)化Z13、Z23來制備。
化合物(4-4)可購買得到或可通過常規(guī)方法制備?；衔?4-4)的反應(yīng)，可通過三烷基膦酰基乙酸的堿金屬鹽(該鹽通過三烷基膦?；宜猁}例如三甲基膦?；宜猁}、三乙基膦?；宜猁}等與堿金屬氫化物如氫化鈉、氫化鉀等在合適的溶劑中反應(yīng)得到)進行。該反應(yīng)在-50℃到100℃、優(yōu)選在-20℃到70℃溫度下進行。溶劑可以是甲苯、二甲苯、四氫呋喃、乙醚、二噁烷等。
所得到的化合物(4-5)，可在披鈀碳存在下、在氫氣氛中，通過催化還原轉(zhuǎn)化成式(4-6)的化合物。該反應(yīng)在-40℃到110℃、優(yōu)選0℃到70℃溫度下進行。溶劑可以是甲醇、乙醇、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、四氫呋喃、二噁烷等。
另外，通過用試劑如氫化鋰鋁、氫化二異丁基鋁等，在合適的溶劑中，將化合物(4-6)還原。該反應(yīng)在-50℃到100℃、優(yōu)選在0℃到70℃溫度下進行。溶劑可以是甲苯、二甲苯、乙醚、四氫呋喃、二噁烷等。
在用于方法(a)的起始化合物(IV)中，其中n是3的式(IV)的化合物，也可通過使式(4-8)的化合物與環(huán)氧乙烷，在堿存在下反應(yīng)，得到式(4-7)的化合物，如果需要，隨后用常規(guī)方法轉(zhuǎn)化Z13和Z23來制備。
化合物(4-8)可購買得到或可用常規(guī)方法制備?；衔?4-8)可通過用堿如二異丙基氨化鋰、六甲基二硅疊氮化鋰、氨化鈉等在合適的溶劑中處理，得到其相應(yīng)的堿金屬鹽，隨后與環(huán)氧乙烷反應(yīng)轉(zhuǎn)化為式(4-7)的化合物。該反應(yīng)在-120℃到100℃、優(yōu)選在-80℃到20℃溫度下進行。溶劑可以是甲苯、二甲苯、乙醚、四氫呋喃、二噁烷等。
在用于方法(a)的起始化合物(IV)中，其中n是3和在吡啶環(huán)的4-位上是丙醇基的式(IV)的化合物，可通過式(4-9)的化合物與式(4-10)的化合物，在堿存在下反應(yīng)，如果需要，用常規(guī)方法將得到的式(4-11)化合物的Z14轉(zhuǎn)化，除去保護基得到式(4-12)的化合物，如果需要，隨后用常規(guī)方法轉(zhuǎn)化Z15和Z25來制備。
化合物(4-9)和化合物(4-10)可購買得到或可用常規(guī)方法制備。式(4-11)的化合物，可通過用堿如二異丙基氨化鋰、六甲基二硅疊氮化鋰、氨化鈉等，在合適的溶劑中處理式(4-9)的化合物，得到其堿金屬鹽，再與式(4-10)的化合物反應(yīng)制備。該反應(yīng)在-120℃到100℃、優(yōu)選在-80℃到20℃溫度下進行。溶劑可以是甲苯、二甲苯、乙醚、四氫呋喃、二噁烷等。式(V)化合物的制備方法可根據(jù)以下方案5制備用于方法(b)的起始化合物(V)，它是與式(5-3)的化合物相同的化合物。即，式(5-1)的化合物與式(5-2)的化合物，在三苯膦和二烷基偶氮二羧酸酯存在下，在合適的溶劑中反應(yīng)，得到式(5-3)的化合物。方案5 其中L、Y1、Z13、Z23和n如上所定義。
化合物(5-1)可購買得到或可用常規(guī)方法制備。二烷基偶氮二羧酸酯包括二甲基偶氮二羧酸酯、二乙基偶氮二羧酸酯、二異丙基偶氮二羧酸酯、二芐基偶氮二羧酸酯等。三烷基膦如三-正丁基膦等，可用于代替三苯基膦。該反應(yīng)在-50℃到120℃、優(yōu)選在0℃到80℃溫度下進行。溶劑可以是四氫呋喃、甲苯、二甲苯、二氯甲烷等。
化合物(5-2)可購買得到或根據(jù)如在方案4中所示的反應(yīng)方案，用如以上所提到的式(4-3)的化合物、化合物(4-7)和化合物(4-12)的類似的制備方法制備。式(VI)的化合物的制備方法用于方法(b)的起始化合物(IV)，可購買得到或用常規(guī)方法制備。藥理實驗對本發(fā)明化合物的代表性化合物進行藥理實驗。實驗結(jié)果和本發(fā)明化合物的藥理活性說明如下。實驗1PDE IV抑制活性試驗PDE IV抑制活性試驗根據(jù)采用從豚鼠腹部制備的嗜酸性粒細胞的方法(Souness，J.E等，Biochem.Pharmacol.第42卷，第937頁(1991))進行。即，將勻化的緩沖液(10ml，組分20mM Tris-HCl緩沖液(pH7.5)；2mM氯化鎂；1mM二硫蘇糖醇，5mM乙二胺四乙酸二鈉；250mM蔗糖；20μM對-甲苯磺?；?1-賴氨酸-氯甲基酮；10μg/ml亮抑蛋白酶肽)加入到5×107細胞中，并將該混合物離心。向殘余物中加入加溶緩沖液(10ml，將脫氧膽酸鈉(最終濃度0.5％)和氯化鈉(最終濃度100mM)加入到以上勻化緩沖液中)，將該混合物再離心一次。將上清液用Molcut-II(由日本Millipore Limited制造)超濾，通過加入勻化緩沖液(10ml)，收集膜上的部分得到酶制劑。通過對比底物cAMP(由Nacalai Tesque Inc.制造)水解的速度，通過在試驗化合物-處理組和溶媒組之間的上述酶部分，確定對酶的抑制活性。另外，從試驗化合物的濃度-活性曲線中得到50％抑制濃度，即，IC50。如在表2中所列的本發(fā)明實施例化合物用作試驗化合物，使用已知顯示PDE IV抑制活性的咯利普蘭、RP-73401和SB-207499，作為對照化合物。結(jié)果在表2中示出。
表2PDE IV抑制活性

從表2中清楚地看出，式(I)的本發(fā)明化合物對從豚鼠嗜酸性粒細胞中分離和純化的PDE IV顯示出有效的抑制活性。實驗2對抗原-誘導(dǎo)的支氣管縮小的抑制作用經(jīng)腹膜內(nèi)給予Hartley雄性豚鼠卵清蛋白(由Sigma制造)而使其主動致敏。四星期后，用戊巴比妥(50mg/kg，腹膜內(nèi)，由Dainabot Co.，Ltd.制造)將動物麻醉，向氣道內(nèi)插管，在人工呼吸下觀察動物支氣管縮小的反應(yīng)。用Konzett-Roessler方法(Naunyn-Schmiedebergs，Arch.Exp.Pathol.Pharmacol.，第195卷，71頁(1940))測量氣道的反應(yīng)。在給予抗原(即，卵清蛋白，0.05％/生理鹽水溶液，靜注)前1小時，給動物口服試驗化合物(如在表3中所列本發(fā)明的實施例化合物)。只有實施例31化合物是在給予抗原前2小時給動物口服。通過對比試驗化合物-處理組與僅給予溶劑的對照組的支氣管縮小反應(yīng)，計算由試驗化合物產(chǎn)生的抑制率(％)。結(jié)果在表3中示出。表3對抗原-誘導(dǎo)的支氣管縮小的抑制效應(yīng)

正如表3中所示，本發(fā)明式(I)的化合物對由抗原誘導(dǎo)的豚鼠支氣管縮小顯示出有效的抑制活性。
從以上藥理實驗中很清楚地看到，本發(fā)明的化合物(I)顯示出有效的PDE IV抑制活性以及良好的支氣管擴張活性。
另外，本發(fā)明的化合物(I)是低毒性的。在急性毒性試驗中，例如，甚至在2000mg/kg的劑量下，實施例31的化合物從未顯示任何毒性。
本發(fā)明的化合物(I)可作為PDE IV抑制劑經(jīng)口服、腸胃外或直腸給藥。本發(fā)明的化合物也可經(jīng)肺浸潤給藥，口腔粘膜給藥，經(jīng)-鼻粘膜給藥。本發(fā)明化合物的劑量根據(jù)給藥途徑、患者的狀況、年令等變化，或由于給藥的目地不同，即預(yù)防或治療而變化，但是通常在0.01-100mg/kg/天的范圍內(nèi)，優(yōu)選的劑量為0.1-50mg/kg/天。
本發(fā)明的化合物(I)通常以藥物制劑的形式給藥，該制劑是通過將本發(fā)明的化合物與藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑混合制備。所述藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑可以是任何用于藥學(xué)領(lǐng)域內(nèi)的常規(guī)物質(zhì)且不與本發(fā)明的化合物(I)反應(yīng)。藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑的合適的實例是，例如，乳糖、萄葡糖、甘露糖醇、糊精、淀粉、白糖、硅酸鎂鋁酸鎂、合成的硅酸鋁、結(jié)晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥基丙基淀粉、羧甲基纖維素鈣、離子交換樹脂、甲基-纖維素、明膠、阿拉伯膠、羥基丙基纖維素、低級取代的羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、輕質(zhì)無水硅酸、硬脂酸鎂、滑石、羧基乙烯基聚合物、二氧化鈦、脫水山梨醇脂肪酸酯、月桂基硫酸鈉、甘油、甘油脂肪酸酯、精制羊毛脂、甘油膠凍、多乙氧基醚、大粒凝膠(mecrogol)、植物油、蠟、非離子型表面活性劑、丙二醇、水等。
藥物制劑是，例如，片劑、膠囊、顆粒劑、散劑、糖漿、懸浮液、栓劑、凝膠、注射制劑、吸入劑、滴鼻劑等。這些制劑可以通過常規(guī)方法制備。在液體的制劑中，在給藥時，可將本發(fā)明的化合物溶于或懸浮在水或合適的溶劑中。片劑和顆粒劑可用常規(guī)方法包衣。在注射制劑中，優(yōu)選將化合物(I)溶于水中，但如果需要，可用等滲劑，另外，可向其中加入pH調(diào)節(jié)劑、緩沖劑或防腐劑。
這些制劑可含有比例為至少0.01％，優(yōu)選比例為0.05-70％的本發(fā)明的化合物(I)。這些制劑也可含有其它具有治療作用的化合物。
另外，如果需要，這些制劑可以與抗變態(tài)反應(yīng)劑、類固醇、β2-興奮劑、抗膽堿能藥一起使用。
為了簡化敘述，在1H-NMR的描述中采用以下縮寫。
J偶合常數(shù)S單峰d雙峰dd雙雙峰ddd雙雙雙峰t三重峰dt雙三重峰q四重峰m多重峰在參考實施例和實施例中，用由Fuji Silysia chemical Ltd.制造的Chromatorex NH進行堿性硅膠柱層析。參考實施例12-(3-溴代苯硫基)-3-吡啶醇的制備將2-溴代3-吡啶醇(44g，250mmol)和3-溴代苯硫酚(30g，160mmol)溶于四氫呋喃(在下文有時稱為THF)(100ml)和二甲基甲酰胺(dimethylformaldehyde)(在下文稱為DMF)(100ml)中，將混合物在回流下加熱5小時。冷卻后，向混合物中加入乙酸乙酯(1000ml)并用5％氫氧化鈉水溶液(50ml×2)和飽和的鹽水(100ml×2)洗滌混合物，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。將殘余物從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(35g)，為無色結(jié)晶，m.p125-126℃。
將相應(yīng)的起始化合物以參考實施例1同樣的方式反應(yīng)，得到參考使相應(yīng)的起始化合物以參考實施例11類似的方式反應(yīng)，得到參考將相應(yīng)的開始物質(zhì)以與參考實施例26類似的方式反應(yīng)，得到參考實施例27-29的化合物。參考實施例272-溴代-3-[3-(吡啶-4-基)丙氧基]吡啶M.p.78-79℃參考實施例282-氯代-3-[3-(3-甲氧基甲氧基吡啶-4-基)-丙氧基]吡啶淺棕色油狀物參考實施例292-溴代-3-[3-(3-甲氧基甲氧基吡啶-4-基)-丙氧基]吡啶淺棕色油狀物參考實施例303-(吡啶-3-基)-1-丁醇的制備(i)將3-(吡啶-3-基)丙醛(10g，74mmol)溶于THF(200ml)中，在冰冷卻下，向其中加入三甲基甲硅烷基甲基氯化鎂的乙醚溶液(100ml，100mmol)，將該混合物攪拌15分鐘。用飽和鹽水(10ml)猝滅反應(yīng)物，用乙酸乙酯(300ml×2)萃取混合物，用飽和鹽水(200ml×2)洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。向殘余物中加入THF(50ml)和濃硫酸(5ml)，在回流下將混合物加熱20分鐘。冷卻后，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應(yīng)溶液，用乙酸乙酯(200ml×2)萃取。用飽和鹽水(200ml×2)洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑乙酸乙酯/己烷)純化殘余物，得到3-(3-丁烯基)吡啶(6.5g)，為淺黃色油狀物。(ii)將從以上得到的油狀產(chǎn)物溶于THF(100ml)中，在冰冷卻下，向其中加入9-硼雙環(huán)[3.3.1]壬烷(14.0g，57mmol)。將冰浴移去，將混合物在室溫下再攪拌30分鐘，在冰冷卻下，再向其中小心加入30％氫氧化鈉水溶液(30ml)、30％過氧化氫水溶液(25ml)。用氯仿(500ml)萃取反應(yīng)溶液，用飽和鹽水(200ml×2)洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑乙酸乙酯/己烷)純化殘余物，再經(jīng)Kugelrohr蒸餾，得到標(biāo)題化合物(1.2g)，為無色油狀物。參考實施例314-(吡啶-4-基)-1-丁醇的制備用與參考實施例30相似的方式，處理3-(吡啶-4-基)丙醛，得到標(biāo)題化合物，為無色油狀物。參考實施例323-(3-溴吡啶-4-基)-1-丙醇的制備將二異丙胺(7.1g，70mmol)溶于THF(100ml)中，在-70℃下向其中加入正-丁基鋰的己烷溶液(35.7ml，60mmol)，將該混合物攪拌15分鐘。然后，向該混合物中加入3-溴代-4-甲基吡啶(8.6g，50mmol)的THF(30ml)溶液。十分鐘后，向混合物中加入環(huán)氧乙烷(2.6g，60mmol)，將混合物加熱至0℃持續(xù)1小時。用飽和鹽水(50ml)猝滅反應(yīng)物，用乙酸乙酯(150ml×2)萃取混合物。用飽和鹽水(100ml×2)洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑乙酸乙酯/己烷)純化殘余物，得到標(biāo)題化合物(8.5g)，為淺黃色油狀物。參考實施例333-氰基-4-甲基吡啶的制備將3-溴代-4-甲基吡啶(20.0g，116mmol)溶于DMF(100ml)中，向其中加入氰化亞銅(11.6g，30mmol)，在回流下將混合物加熱18小時。冷卻后，將25％氨水(200ml)和飽和氯化銨水溶液(200ml)加入到反應(yīng)溶液中，用乙酸乙酯(200ml×5)萃取混合物。用飽和鹽水(100ml)洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑乙酸乙酯/己烷)純化殘余物，得到標(biāo)題化合物(11.0g)，為無色晶體，m.p.75-78℃。參考實施例343-(3-氰基吡啶-4-基)-1-丙醇的制備將二異丙胺(2.5g，25mmol)溶于THF(30ml)中，在-70℃下，向其中加入正-丁基鋰的己烷溶液(14.3ml，24mmol)。將混合物攪拌15分鐘，向其中加入從參考實施例33中得到的3-氰基-4-甲基吡啶(2.4g，20mmol)的THF(20ml)溶液。十分鐘后，將環(huán)氧乙烷(1.1g，24mmol)加入到混合物中，將混合物加熱至20℃并持續(xù)1小時。用飽和鹽水(50ml)猝滅反應(yīng)物，用乙酸乙酯(150ml×2)萃取混合物。用飽和鹽水(100ml×2)洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑乙酸乙酯/己烷)純化殘余物，得到標(biāo)題化合物(1.2g)，為淺棕色油狀物。參考實施例353-(3-乙氧基羰基吡啶-4-基)-1-丙醇的制備將從參考實施例34中得到的3-氰基-4-吡啶-1-丙醇(1.2g，7.4mmol)溶于乙醇(35ml)中，向其中加入氫氧化鈉(1.2g，30mmol)的水溶液(15ml)。將混合物在45℃下攪拌1小時，冷卻后，用濃鹽酸(2.5ml)中和混合物。在減壓下濃縮溶劑，與乙醇經(jīng)共蒸餾除去殘余的水。然后，將殘余物溶于30％鹽酸的乙醇溶液(100ml)中，在回流下將混合物加熱5小時。在減壓下濃縮反應(yīng)溶液，倒入飽和的碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯(100ml×2)萃取。用飽和鹽水(50ml×2)洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑乙酸乙酯/己烷)純化殘余物，得到標(biāo)題化合物(1.22g)，為淺黃色油狀物。參考實施例363-(5-芐氧基吡啶-3-基)丙烯酸乙酯的制備將氫化鈉(60％，于礦物油中，0.71g，18mmol)懸浮在THF(50ml)中，向其中加入三乙基膦?；宜狨?3.5ml，18mmol)，在0℃下將混合物攪拌20分鐘。向混合物中加入5-芐氧基-3-吡啶甲醛(2.50g，12mmol)，再將混合物攪拌45分鐘。將反應(yīng)溶液倒入冰水(200ml)中，用乙酸乙酯(100ml×2)萃取混合物，用飽和鹽水(100ml×2)洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑乙酸乙酯/己烷)純化殘余物，再從異丙醚/己烷中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(3.1g)，為淺黃色結(jié)晶，m.p.76-77℃。參考實施例371-(3，5-二氯吡啶-4-基)-3-(四氫吡喃基-2-氧基)丙烷的制備將二異丙胺(10.1g，100mmol)溶于THF(200ml)中，在-70℃下，向其中攪拌下加入正-丁基鋰的己烷溶液(57.6ml，95mmol)。十分鐘后，用15分鐘將溶于THF(50ml)中的3，5-二氯吡啶(13.0g，88mmol)溶液滴加到混合物中，在這期間平均溫度不能超過-60℃，然后將混合物再攪拌20分鐘。隨后，將1-溴代-3-(四氫吡喃基-2-氧基)丙烷(20.0g，90mmol)加入到混合物中，在-70℃下將混合物攪拌2小時，冷卻至0℃持續(xù)5小時。用飽和鹽水(200ml)猝滅反應(yīng)物，用乙酸乙酯(300ml×2)萃取混合物。用飽和鹽水(100ml×2)洗滌萃取液，經(jīng)無水硫酸鎂干燥。在減壓下濃縮。經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑乙酸乙酯/己烷)純化殘余物，得到標(biāo)題化合物(8.6g)，為淺黃色油狀物。參考實施例381-(3-氯代-5-甲氧基吡啶-4-基)-3-(四氫吡喃基-2-氧基)丙烷的制備將從參考實施例37得到的1-(3，5-二氯吡啶-4-基)-3-(四氫吡喃基-2-氧基)丙烷(8.0g，28mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(60ml)中，向其中加入28％甲醇鈉的甲醇溶液(17.4g，90mmol)和氯化亞銅(3.0g，30mmol)。在110℃下將混合物攪拌3小時。冷卻后，向反應(yīng)溶液中加入28％氨水(30ml)和水(200ml)，用乙酸乙酯(300ml×2)萃取混合物。用飽和鹽水(100ml×2)洗滌萃取液，經(jīng)無水硫酸鎂干燥。在減壓下濃縮。經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑乙酸乙酯/己烷)純化殘余物，得到標(biāo)題化合物(4.1g)，為淺黃色油狀物。參考實施例391-(3，5-二溴吡啶-4-基)-3-芐氧基丙烷的制備將二異丙胺(5.1g，50mmol)溶于THF(100ml)中，在-70℃下，向其中攪拌下加入正-丁基鋰的己烷溶液(27.3ml，45mmol)。十分鐘后，用20分鐘滴加入3，5-二溴吡啶(10.0g，42mmol)的THF(30ml)溶液，在此期間，平均溫度不能超過-60℃，再將混合物攪拌5分鐘。隨后，向混合物中加入1-溴代-3-芐氧基丙烷(10.0g，44mmol)，在-70℃下將混合物攪拌2小時。將混合物加熱到20℃持續(xù)2小時。用飽和鹽水(200ml)猝滅反應(yīng)物，用乙酸乙酯(300ml×2)萃取混合物，用飽和鹽水(100ml×2)洗滌萃取液，經(jīng)無水硫酸鎂干燥。在減壓下濃縮。經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑乙酸乙酯/己烷)純化殘余物，得到標(biāo)題化合物(9.0g)，為淺黃色油狀物。參考實施例401-(3-溴代-5-甲氧基吡啶-4-基)-3-芐氧基丙烷的制備將從參考實施例39中得到的1-(3，5-二溴吡啶-4-基)-3-芐氧基丙烷(6.0g，16mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(40ml)中，向其中加入28％甲醇鈉的甲醇溶液(20ml)和溴化亞銅(2.0g，14mmol)。在110℃下將混合物攪拌1小時。冷卻后，向反應(yīng)溶液中加入28％氨水(30ml)和水(200ml)，用乙酸乙酯(200ml×2)萃取混合物。用飽和鹽水(100ml×2)洗滌萃取液，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑乙酸乙酯/己烷)純化殘余物，得到標(biāo)題化合物(2.7g)，為無色油狀物。參考實施例411-(3-氰基-5-甲氧基吡啶-4-基)-3-芐氧基丙烷的制備將從參考實施例40中得到的1-(3-溴代-5-甲氧基吡啶-4-基)-3-芐氧基丙烷(2.7g，8.0mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(30ml)中，向其中加入氰化亞銅(0.9g，10mmol)，在180℃下將混合物攪拌4小時。冷卻后，向反應(yīng)溶液中加入28％氨水(30ml)和水(100ml)，用乙酸乙酯(100ml×2)萃取混合物。用飽和鹽水(50ml×2)洗滌萃取液，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑乙酸乙酯/己烷)純化殘余物，得到標(biāo)題化合物(2.2g)，為淺黃色油狀物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.83-1.93(m，2H)，2.75(t，2H，J＝8Hz)，3.51(s，3H)，3.67(t，2H，J＝6Hz)，5.25(s，2H)，7.10(d，1H，J＝5Hz)，8.21(d，1H，J＝5Hz)，8.40(s，1H)。
表4 實施例n連接位置 X1m.p.4 233-Br油狀物5 243-Br96-97℃6 323-Br油狀物7 343-Br89-90℃8 342-Br油狀物9 344-Br油狀物10343-CF3油狀物11343-F 80-81℃12333-F 138-142℃(1.5草酸鹽)13343-OH158-159℃14343-OMe 84-85℃1534H 41-43℃16433-Br67-68℃17443-Br油狀物實施例182-(3-環(huán)戊氧基苯硫基)-3-[3-(吡啶-4-基)丙氧基]吡啶的制備將環(huán)戊醇(0.11g，1.3mmol)和三苯膦(0.47g，1.8mmol)溶于THF(15ml)中，向其中攪拌下連續(xù)加入二異丙基偶氮二羧酸酯(0.26g，1.3mmol)和從實施例13中得到的2-(3-羥基苯硫基)-3-[3-(吡啶-4-基)丙氧基]吡啶(0.30g，0.89mmol)。在室溫下將混合物再攪拌30分鐘，在減壓下濃縮反應(yīng)溶液。用10％鹽酸水溶液(30ml)萃取殘留物，用氯仿(30ml×2)洗滌含水層，并用碳酸鉀將其pH值調(diào)到pH12。用乙酸乙酯(50ml×2)萃取混合物，用飽和鹽水(50ml×2)洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑氯仿/甲醇)純化殘余物，得到標(biāo)題化合物(0.26g)，為無色油狀物。1H-NMR(200MHz，CDCl3，δppm)1.52-1.93(m，8H)，2.08-2.22(m，2H)，2.85(t，2H，J＝8Hz)，4.01(t，2H，J＝6Hz)，4.68-4.79(m，1H)，6.82-6.89(m，1H)，6.95-7.18(m，4H)，7.13-7.18(m，2H)，7.26-7.31(m，1H)，8.02(dd，1H，J＝2Hz，4Hz)，8.48-8.53(m，2H)。
表5 實施例A連接位置 X1m.p.36 NH 4 3-Br 111-113℃37O 4 H 97-98℃38O 4 3-CF362-63℃39O 4 3-F117-118℃40O 3 3Br46-48℃41O 4 3-CN 112-113℃42O 3 H 119-131℃(二鹽酸鹽)
將獲得的2-(3-氯代苯氧基)-3-[3-(5-芐氧基吡啶-3-基)丙氧基]吡啶(2.5g，5.6mmol)溶于乙醇(100ml)中，向其中加入濃鹽酸(100ml)并在回流下將混合物加熱。在此后5小時和此后10小時，向混合物中加入濃鹽酸(50ml×2)，然后將混合物回流20小時并冷卻。用碳酸氫鈉水溶液中和該混合物，用乙酸乙酯(100ml×2)萃取。用飽和鹽水(50ml×2)洗滌萃取液，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑乙酸乙酯/己烷)純化殘余物，從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(1.3g)，為無色結(jié)晶，m.p.148-149℃。
將由此得到的油狀產(chǎn)物與吡啶、鹽酸鹽(30g)混合，在150℃下，將該混合物攪拌1.5小時使其熔化。冷卻后，向混合物中加入水(100ml)，用碳酸氫鈉中和混合物，用氯仿(100ml×4)萃取。合并氯仿層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。經(jīng)堿性硅膠柱層析(洗脫劑乙醇/氯仿)純化殘余物，得到2-(3-氯代苯氧基)-3-[3-(3-氨基-5-羥基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶(0.85g)，為淺棕色油狀物，將該油狀物用富馬酸進一步處理，得到標(biāo)題化合物(0.53g)，m.p.75-90℃(從乙酸乙酯中重結(jié)晶)。
2-(3-氯代苯氧基)-3-[(3-羥基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶(實施例31的化合物)(5g)，玉米淀粉(25g)，乳糖(54g)，結(jié)晶纖維素(11g)，羥丙基纖維素(3g)，輕質(zhì)無水硅酸(1g)，和硬脂酸鎂(1g)。
工業(yè)應(yīng)用本發(fā)明的化合物(I)顯示出有效的PDE IV抑制活性以及良好的支氣管擴張活性，因此，它們廣泛作為PDE IV抑制劑，用于治療或預(yù)防變應(yīng)性炎性疾病或器官炎性疾病。尤其是，它們用于治療或預(yù)防伴發(fā)氣道阻塞如哮喘的肺部疾病。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中A是氧原子、硫原子、CHR1或NR2，R1和R2是氫原子或低級烷基；X1和X2是相同或不同，每個是氫原子、鹵原子、硝基、氰基、羥基、低級烷基、羥基-取代的低級烷基、鹵代-低級烷基、低級烷氧基、環(huán)-低級烷氧基、羥基-取代的低級烷氧基、鹵代-低級烷氧基、低級烷氧基-取代的低級烷氧基、羧基-取代的低級烷氧基、低級烷氧基羰基-取代的低級烷氧基、羧基、低級烷氧基羰基、一-或二-低級烷基氨基羰基、低級酰基、低級酰氧基、氨基、低級酰氨基、氨基甲?；?-四唑基或在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化成羥基的基團；Y1是氫原子或低級烷基；Z1和Z2是相同或不同，每個是氫原子、鹵原子、氰基、羥基、低級烷基、羥基-取代的低級烷基、鹵代-低級烷基、低級烷氧基、環(huán)-低級烷氧基、羥基-取代的低級烷氧基、鹵代-低級烷氧基、低級烷氧基-取代的低級烷氧基、羧基-取代的低級烷氧基、低級烷氧基羰基-取代的低級烷氧基、羧基、低級烷氧基羰基、一-或二-低級烷基氨基羰基、低級酰氧基、氨基、一-或二-低級烷基氨基、低級酰氨基、低級烷氧基羰基氨基、低級烷基磺?；被?、氨基甲?；?、5-四唑基或在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化成羥基的基團；和n是2-4的整數(shù)。
2.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A是氧原子、硫原子、CH2或NH，Z1和Z2是相同或不同，每個是氫原子、鹵原子、羥基、低級烷氧基、環(huán)-低級烷氧基、羥基-取代的低級烷氧基、鹵代-低級烷氧基、低級烷氧基-取代的低級烷氧基、羧基-取代的低級烷氧基、低級烷氧基羰基-取代的低級烷氧基、一-或二-低級烷基氨基羰基、低級酰氧基、氨基、一-或二-低級烷基氨基、低級酰氨基、低級烷氧基羰基氨基、低級烷基磺?；被?、氨基甲?；蛟隗w內(nèi)可轉(zhuǎn)化成羥基的基團。
3.式(Ia)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中A1是氧原子、硫原子、CH2或NH；X11是氫原子、鹵原子、硝基、氰基、羥基、低級烷基、羥基-取代的低級烷基、鹵代-低級烷基、低級烷氧基、羥基-取代的低級烷氧基、鹵代-低級烷氧基、低級烷氧基羰基、一-或二-低級烷基氨基羰基或低級酰基；X21是氫原子、鹵原子、低級烷基、低級烷氧基、羥基-取代的低級烷氧基、鹵代-低級烷氧基；Y1是氫原子或低級烷基；Z11和Z21是相同或不同，每個是氫原子、鹵原子、羥基、低級烷氧基、環(huán)-低級烷氧基、羥基-取代的低級烷氧基、鹵代-低級烷氧基、低級烷氧基-取代的低級烷氧基、羧基-取代的低級烷氧基、低級烷氧基羰基-取代的低級烷氧基、一-或二-低級烷基氨基羰基、低級酰氧基、氨基、一-或二-低級烷基氨基、低級酰氨基、低級烷氧基羰基氨基、低級烷基磺?；被?、氨基甲酰基或在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化成羥基的基團。
4.選自以下的化合物2-苯氧基-3-[3-(吡啶-4-基)丙氧基]吡啶；2-(3-溴代苯氧基)-3-[3-(吡啶-4-基)丙氧基]吡啶；2-(3-氟代苯氧基)-3-[3-(吡啶-4-基)丙氧基]吡啶；2-(3-氟代苯氧基)-3-[3-(3-羥基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶；2-(3-氯代苯氧基)-3-[3-(3-羥基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶；2-(3-溴代苯氧基)-3-[3-(3-羥基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶；2-(3-氯代苯氧基)-3-[3-(3-氨基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶；2-苯氧基-3-[3-(3-羥基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶；2-苯氧基-3-[3-(3-乙酸基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶；2-(3-氯代苯氧基)-3-[3-(3-乙酸基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶；2-(3-氯代苯氧基)-3-[3-(3-氯代-5-羥基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶；2-(3-氯代苯氧基)-3-[3-(3-羥基吡啶-5-基)丙氧基]吡啶；2-(3-氯代苯氧基)-3-[3-(3-氨基-5-羥基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶；2-(3-氯代苯氧基)-3-[3-(3-甲基磺?；被拎?4-基)丙氧基]吡啶；和2-(3-溴代苯硫基)-3-[3-(吡啶-4-基)丙氧基]吡啶，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
5. 2-(3-氯代苯氧基)-3-[3-(3-羥基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶或其藥學(xué)上可接受的鹽。
6.制備式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法 其中A是氧原子、硫原子或CHR1，R1是氫原子或低級烷基，X1和X2是相同或不同，每個是氫原子、鹵原子、硝基、氰基、羥基、低級烷基、羥基-取代的低級烷基、鹵代-低級烷基、低級烷氧基、環(huán)-低級烷氧基、羥基-取代的低級烷氧基、鹵代-低級烷氧基、低級烷氧基-取代的低級烷氧基、羧基-取代的低級烷氧基、低級烷氧基羰基-取代的低級烷氧基、羧基、低級烷氧基羰基、一-或二-低級烷基氨基羰基、低級?；?、低級酰氧基、氨基、低級酰氨基、氨基甲?；?、5-四唑基或在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化成羥基的基團，Y1是氫原子或低級烷基，Z1和Z2是相同或不同，每個是氫原子、鹵原子、氰基、羥基、低級烷基、羥基-取代的低級烷基、鹵代-低級烷基、低級烷氧基、環(huán)-低級烷氧基、羥基取代的-低級烷氧基、鹵代-低級烷氧基、低級烷氧基-取代的低級烷氧基、羧基-取代的低級烷氧基、低級烷氧基羰基-取代的低級烷氧基、羧基、低級烷氧基羰基、一-或二-低級烷基氨基羰基、低級酰氧基、氨基、一-或二-低級烷基氨基、低級酰氨基、低級烷氧基羰基氨基、低級烷基磺?；被?、氨基甲?；?、5-四唑基或在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化成羥基的基團，n是2-4的整數(shù)，該方法包括將式(III)的化合物 其中A2是氧原子、硫原子或CHR1，X12和X22是相同或不同，每個是氫原子、鹵原子、硝基、氰基、低級烷基、鹵代-低級烷基、低級烷氧基、環(huán)-低級烷氧基、鹵代-低級烷氧基、低級烷氧基-取代的低級烷氧基、低級烷氧基羰基、低級?；虻图夣Ｑ趸?，R1和Y1如上所定義，與式(IV)的化合物縮合 其中Z12和Z22是相同或不同，每個是氫原子、鹵原子、氰基、羥基、低級烷基、低級烷氧基、環(huán)-低級烷氧基、低級烷氧基-取代的低級烷氧基、低級烷氧基羰基、低級酰氧基、芐氧基、苯甲酰氧基、一-或二-低級烷氧基取代的苯甲?；?、一-或二-低級烷氧基取代的苯甲酰氧基、氨基、低級烷氧基羰基氨基或低級烷基磺?；被?，n如上所定義。
7.制備式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法 其中A是氧原子、硫原子或NR2，R2是氫原子或低級烷基，X1和X2是相同或不同，每個是氫原子、鹵原子、硝基、氰基、羥基、低級烷基、羥基-取代的低級烷基、鹵代-低級烷基、低級烷氧基、環(huán)-低級烷氧基、羥基-取代的低級烷氧基、鹵代-低級烷氧基、低級烷氧基-取代的低級烷氧基、羧基-取代的低級烷氧基、低級烷氧基羰基-取代的低級烷氧基、羧基、低級烷氧基羰基、一-或二-低級烷基氨基羰基、低級?；?、低級酰氧基、氨基、低級酰氨基、氨基甲?；?-四唑基或在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化成羥基的基團，Y1是氫原子或低級烷基，Z1和Z2是相同或不同，每個是氫原子、鹵原子、氰基、羥基、低級烷基、羥基-取代的低級烷基、鹵代-低級烷基、低級烷氧基、環(huán)-低級烷氧基、羥基取代的-低級烷氧基、鹵代-低級烷氧基、低級烷氧基-取代的低級烷氧基、羧基-取代的低級烷氧基、低級烷氧基羰基-取代的低級烷氧基、羧基、低級烷氧基羰基、一-或二-低級烷基氨基羰基、低級酰氧基、氨基、一-或二-低級烷基氨基、低級酰氨基、低級烷氧基羰基氨基、低級烷基磺?；被被柞；?-四唑基或在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化成羥基的基團，n是2-4的整數(shù)，該方法包括使式(V)的化合物 其中L是鹵原子或硝基，Z13和Z23是相同或不同，每個是氫原子、鹵原子、氰基、低級烷基、低級烷氧基、環(huán)-低級烷氧基、低級烷氧基-取代的低級烷氧基或低級烷氧基羰基和Y1和n如上所定義，與式(VI)的化合物反應(yīng) 其中A3是氧原子、硫原子或NR2，X12和X22是相同或不同，每個是氫原子、鹵原子、硝基、氰基、低級烷基、鹵代-低級烷基、低級烷氧基、環(huán)-低級烷氧基、鹵代-低級烷氧基、低級烷氧基-取代的低級烷氧基、低級烷氧基羰基、低級酰基或低級酰氧基，R2如上所定義。
8.磷酸二酯酶IV抑制劑，其包含作為活性組分的、權(quán)利要求1-5中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
9.藥用組合物，其包含作為活性組分的、權(quán)利要求1-5中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
10.式(II)的化合物 其中Z3是氫原子、低級烷基、環(huán)-低級烷基、低級烷氧基-取代的低級烷基、低級?；?、芐基、苯甲?；蛞?或二-低級烷氧基取代的苯甲?；?，Z4是氫原子、鹵原子、氰基、低級烷氧基羰基、低級酰氧基、低級烷氧基、低級烷氧基-取代的低級烷氧基、氨基、低級烷氧基羰基氨基或低級烷基磺酰基氨基。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中吡啶環(huán)的4-位上是正-丙醇基，吡啶環(huán)的5-位上是Z4。
全文摘要
本發(fā)明涉及由通式(Ⅰ)代表的化合物和其生理學(xué)上可接受的鹽(其中A是O、S、CHR
文檔編號A61P43/00GK1328547SQ9981384
公開日2001年12月26日 申請日期1999年9月30日 優(yōu)先權(quán)日1998年10月6日
發(fā)明者川崎元士, 児子智浩, 野畑忠, 中村俊哉, 伊藤真里 申請人:大日本制藥株式會社