專利名稱：藥物組合制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物組合制劑，這些制劑適合于心臟與心血管機(jī)能紊亂和與之有關(guān)的疾病的治療，它含有卡維地洛與氫氯噻嗪作為活性物質(zhì)。
卡維地洛、即式(I)化合物 是一種另外具有α1-阻滯活性的β-阻滯藥，形成商品已有多年，品名為DilatrendTM。
氫氯噻嗪、即式(II)化合物 是一種利尿藥，上市已有數(shù)十年，品名為EsidrexTM。
長(zhǎng)期以來(lái)，β-阻滯藥與利尿藥的組合已經(jīng)成功地用于治療心臟和循環(huán)機(jī)能紊亂，例如高血壓、心絞痛、心功能不全和與之有關(guān)的疾病。有很多項(xiàng)研究都已經(jīng)研究了卡維地洛與氫氯噻嗪的聯(lián)合療法優(yōu)點(diǎn)(例如Widmann等，1990《歐洲臨床藥理學(xué)雜志》38(2)143-146；van derDoes等，1990《歐洲臨床藥理學(xué)雜志》38(2)147-152；McTavish等，1993《藥物》45(2)，232-258)。在所有上述研究中，這兩種活性物質(zhì)卡維地洛和氫氯噻嗪連續(xù)以兩種片劑的劑型給藥。這兩種活性物質(zhì)的固定組合迄今還沒有能夠?qū)崿F(xiàn)。
這兩種活性物質(zhì)卡維地洛和氫氯噻嗪具有不同的溶解度，當(dāng)一起造粒時(shí)，所得終產(chǎn)物的活性物質(zhì)釋放和生物利用度都不充分。這給提供這兩種活性物質(zhì)的組合制劑、例如片劑帶來(lái)問(wèn)題。
本發(fā)明的目的是避免上述缺點(diǎn)。
本發(fā)明涉及藥物組合制劑，含有活性物質(zhì)卡維地洛或其藥學(xué)上可接受的鹽和氫氯噻嗪或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上常用的添加劑。此外，本發(fā)明還涉及這種組合制劑的用途，用于治療心臟和循環(huán)機(jī)能紊亂，例如高血壓、心絞痛、心功能不全和與之有關(guān)的疾病。
術(shù)語(yǔ)“藥物組合制劑”被理解為同時(shí)含有兩種或多種活性物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的劑型。
式(I)和(II)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括堿金屬鹽、例如Na或K鹽，堿土金屬鹽、例如Ca和Mg鹽，以及與有機(jī)或無(wú)機(jī)酸的鹽，酸例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、馬來(lái)酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸或甲苯磺酸，它們對(duì)活體是無(wú)毒的。
顆粒的“干燥損失”被理解為原始顆粒與干燥至恒重的顆粒之間重量差異的重量測(cè)定。干燥例如可以在高溫干燥爐內(nèi)、用紅外燈、用微波儀器、用熱空氣鼓風(fēng)機(jī)等進(jìn)行。
顆粒水分的測(cè)量用來(lái)自Foss Electric公司的SUPERMATIC快速濕度計(jì)(精確度±0.25％)進(jìn)行。測(cè)量原理基于被測(cè)量物質(zhì)介電常數(shù)的測(cè)量結(jié)果。所用樣本量為250g。
在根據(jù)本發(fā)明的組合制劑的優(yōu)選實(shí)施方式中，氫氯噻嗪或其藥學(xué)上可接受的鹽與卡維地洛或其藥學(xué)上可接受的鹽的重量比位于1∶0.5與1∶10之間，優(yōu)選在1∶0.5與1∶5之間，尤其是1∶2。
根據(jù)本發(fā)明的組合制劑尤其優(yōu)選地含有10mg至50mg、優(yōu)選為25mg卡維地洛或其藥學(xué)上可接受的鹽和5mg至30mg、優(yōu)選為12.5mg氫氯噻嗪或其藥學(xué)上可接受的鹽，且是口服劑型。
根據(jù)本發(fā)明的組合制劑可以在片劑和/或包衣內(nèi)含有添加劑，例如粘合劑、增塑劑、稀釋劑、載體、滑動(dòng)劑、抗靜電劑、吸附劑、隔離劑、分散劑、糖衣、消泡劑、成膜劑、乳化劑、崩解劑和填充劑。片劑或顆粒劑例如可以含有改善口味的添加劑以及通常作為防腐劑、穩(wěn)定劑、保濕劑和乳化劑而使用的物質(zhì)、改變滲透壓的鹽、緩沖劑和其他添加劑。
上述添加劑可以包含有機(jī)或無(wú)機(jī)物，例如水、糖、鹽、酸、堿、醇、有機(jī)聚合物等。乳糖、蔗糖、硬脂酸鎂、各種纖維素與取代的纖維素、聚合的纖維素化合物、高分散的二氧化硅、玉米淀粉、滑石和各種聚合的聚乙烯吡咯烷酮化合物是優(yōu)選的添加劑。例如可以使用非交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，分子量為8,000至630,000，優(yōu)選為25,000，和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，分子量超過(guò)1,000,000。先決條件是所有用在制備中的添加劑都是無(wú)毒的，并且有利地不改變活性物質(zhì)的生物利用度。
尤其優(yōu)選的固體劑型含有0-50重量％乳糖、0-50重量％蔗糖、0-10重量％硬脂酸鎂、0-30重量％纖維素、0-10重量％聚乙烯吡咯烷酮、0-10重量％的聚合纖維素化合物、0-10重量％高分散的二氧化硅和0-20重量％交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮作為添加劑。
根據(jù)本發(fā)明的組合制劑尤其優(yōu)選地含有約25mg卡維地洛、約12.5mg氫氯噻嗪、約25.0mg蔗糖、約28.06mg乳糖、約1.78mg聚乙烯吡咯烷酮、約20.17mg交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、約10-0mg微晶纖維素、約5.32mg高分散的二氧化硅和約2.17mg硬脂酸鎂每130mg固體劑型。
進(jìn)而驚人地發(fā)現(xiàn)，組合制劑的制備方法允許這兩種活性物質(zhì)顆粒在一步操作中壓制成穩(wěn)定的片劑。
制備根據(jù)本發(fā)明的組合制劑所需的活性物質(zhì)和添加劑是已知的(卡維地洛EP0004920；氫氯噻嗪《藥學(xué)上的活性物質(zhì)合成、專利、用途》A.Kleemann等，第2版，Georg Thieme出版，1982，469頁(yè))或商業(yè)上可得到的，或者可以按照已知方法制備。
根據(jù)本發(fā)明的組合制劑的制備方法可以包括下述步驟，但是不限于這些個(gè)別的步驟a)制備卡維地洛顆粒；b)制備氫氯噻嗪顆粒；
c)將卡維地洛顆粒和氫氯噻嗪顆粒加工為壓制團(tuán)塊，這兩種顆粒各自的顆粒水分在6與20％之間，堆密度在0.1與1.5g/ml之間，在每種情況下這兩種顆粒的顆粒水分和堆密度彼此改變不超過(guò)30％、優(yōu)選不超過(guò)20％；d)由c)所得壓制團(tuán)塊制備固體劑型，優(yōu)選為片劑。
卡維地洛顆粒優(yōu)選地通過(guò)流化床造粒法制備，氫氯噻嗪顆粒優(yōu)選地通過(guò)高速混合機(jī)-造粒機(jī)(例如DIOSNA P450)造粒法制備。
卡維地洛顆粒和氫氯噻嗪顆粒的顆粒水分優(yōu)選地位于10與15％之間。
這兩種顆粒的堆密度優(yōu)選地位于0.4與0.75g/ml之間。
在特定的實(shí)施方式中，組合制劑以及單獨(dú)的卡維地洛制劑可以具有防光膜。
由于卡維地洛是對(duì)光特別敏感的活性物質(zhì)，不僅在純的活性物質(zhì)的情況下，而且在含有卡維地洛的不同劑型藥物的情況下，當(dāng)這些劑型暴露在光線中時(shí)，活性物質(zhì)顯著地變?yōu)楹稚?br> “防光膜”被理解為基于涂在劑型上的含水膜懸液的包衣，優(yōu)選地通過(guò)噴淋法涂覆。
膜懸液優(yōu)選地含有10-50重量％聚(丙烯酸乙酯，丙烯酸甲酯)2∶1,800,000、1-10重量％檸檬酸鈉、1-25重量％甲基羥丙基纖維素、0-20重量％聚乙二醇(macrogol)10,000、5-40重量％滑石、2-25重量％二氧化鈦、0-10重量％靛藍(lán)胭脂紅有色漆、0-2重量％聚山梨酸酯和0-1.0重量％聚二甲基硅氧烷。
尤其優(yōu)選的防光膜含有約2.348mg聚(丙烯酸乙酯，丙烯酸甲酯)2∶1，800,000、約0.308mg檸檬酸鈉、約1.018mg甲基羥丙基纖維素、約0.644mg聚乙二醇10,000、約1.624mg滑石、約0.950mg二氧化鈦、約0.170mg靛藍(lán)胭脂紅有色漆、約0.034mg聚山梨酸酯和約0.004mg聚二甲基硅氧烷每7g膜懸液。
所有聚山梨酸酯20至聚山梨酸酯85類型、優(yōu)選為聚山梨酸酯80的聚山梨酸酯(聚氧乙烯衍生物)都可以用于膜包衣。
盡管上述防光膜用于口服劑型、例如片劑的膜包衣，該劑型含有卡維地洛，不僅作為單一制劑，而且作為組合制劑，不過(guò)當(dāng)然也適合于含有其它光敏感性活性物質(zhì)的片劑。
在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，本發(fā)明還包括防光膜的用法。
由于卡維地洛在水中溶解具有巨大的難度，含有卡維地洛的藥物還含有尤其高濃度的崩解劑(15-20重量％交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮)。
不過(guò)，本領(lǐng)域技術(shù)人員將了解到，一次將崩解劑濃度超過(guò)5重量％的水懸液直接涂在藥片上伴有問(wèn)題產(chǎn)生。來(lái)自膜懸液的水分與來(lái)自藥片的崩解劑一旦接觸即發(fā)生反應(yīng)，使藥片表面軟化。
現(xiàn)已驚人地發(fā)現(xiàn)，通過(guò)下述方法，一次可以將崩解劑濃度超過(guò)5％的水懸液、優(yōu)選為含水防光懸液、例如上述膜懸液涂在藥片上。
膜包衣開始時(shí)的特殊操作是方法的關(guān)鍵。噴淋速率在開始時(shí)必須是緩慢的，一方面為了在藥片上形成膜，另一方面為了盡可能迅速地從藥片表面上除去膜懸液的水分。該操作另外輔以在糖衣丸鍋內(nèi)供應(yīng)大量高溫空氣。一旦該膜包衣的關(guān)鍵階段完成，即在整個(gè)藥片上形成薄膜，可以將噴淋速率提高到常規(guī)膜包衣過(guò)程所常用的程度。利用提高后的噴淋速率，膜包衣可以一直進(jìn)行至結(jié)束。
膜懸液的組成也促進(jìn)和有助于上述特殊的膜包衣操作。
將待包膜衣的藥片加入到糖衣丸鍋(例如來(lái)自BRUCKS的XI型50kg糖衣丸鍋)內(nèi)，用防光懸液包膜衣(例如用來(lái)自WALTHER，PILOT WA型的二元噴口包膜衣)。
下列數(shù)據(jù)涉及采用上述糖衣丸鍋和二元噴口進(jìn)行的膜包衣。不過(guò)，這些數(shù)值可以因所用設(shè)備而異。
在前30至70、優(yōu)選為50分鐘，用30至50g、優(yōu)選為40g膜懸液每分鐘進(jìn)行固體劑型的膜包衣，隨后并直到膜包衣結(jié)束，使用60至90g、優(yōu)選為74g膜懸液每分鐘。
在一種方法變例中，在40至60分鐘后，噴淋速率也可以連續(xù)提高到最大值60至90g每分鐘。
上述膜包衣方法可用于任何藥學(xué)上可接受的、崩解劑濃度超過(guò)5％的固體劑型的膜包衣，例如片劑。
因此，例如，含有0-20重量％卡維地洛、0-50重量％乳糖、0-50重量％蔗糖、0-10重量％硬脂酸鎂、0-30重量％纖維素、0-10重量％聚乙烯吡咯烷酮、0-10重量％高分散的二氧化硅和0-20重量％交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮的藥學(xué)上可接受的固體劑型也可以用藥學(xué)上可接受的含水膜懸液包衣。
按照本發(fā)明方法制備的組合制劑和包衣的膜具有長(zhǎng)得驚人的穩(wěn)定性。
根據(jù)本發(fā)明的組合制劑的優(yōu)選給藥方式是口服給藥的一種。優(yōu)選的劑型是片劑、膠囊劑和錠劑，優(yōu)選為片劑。
根據(jù)本發(fā)明的組合制劑的給藥劑量取決于患者的年齡和需要以及給藥途徑。一般考慮約10-50mg卡維地洛和約5-30mg氫氯噻嗪每天的劑量。
下列實(shí)施例意在描述本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，并不因此限制之。
實(shí)施例1卡維地洛顆粒的制備a)懸液的制備將64,500g純凈水放置在鍋內(nèi)，向其中加入15,000g篩過(guò)的乳糖D80、7,500g篩過(guò)的蔗糖和1,500g聚乙烯吡咯烷酮25,000(例如Kollidon 25)，攪拌30分鐘，溶解。隨后，向上述溶液中加入3,000g高分散的二氧化硅(例如Aerosil200)和37,500g微細(xì)結(jié)晶性卡維地洛，攪拌30分鐘，直到制成均勻的懸液。將懸液泵入膠體磨，手工篩入另一個(gè)容器。將懸液連續(xù)攪拌，直到完成流化床造粒，目的是防止沉降。
b)流化床造粒將30,000g微細(xì)研磨的蔗糖和15,000g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(例如Plasdone XL)放置在流化床造粒機(jī)(例如GLATT-WSG150)的平鍋內(nèi)。利用管式泵(管內(nèi)徑10mm)，經(jīng)過(guò)2.2mm二元噴口(第1材料懸液；第2材料純凈的6巴壓縮空氣)引入a)下所得懸液。進(jìn)行噴淋造粒的空氣供應(yīng)溫度約為80℃，產(chǎn)物溫度約為34℃至37℃。己消耗空氣的水分達(dá)50至70％的相對(duì)濕度，噴淋時(shí)間達(dá)約120分鐘。
c)過(guò)篩流化床造粒后，使顆粒通過(guò)1.2mm篩。
d)最后的混合使8,250g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(例如Plasdone XL)和3,000g高分散的二氧化硅(例如Aerosil200)通過(guò)1.2mm篩，在混合機(jī)(例如來(lái)自LDIGE的鏵式混合機(jī))內(nèi)勻化顆粒。然后，使2,250g硬脂酸鎂通過(guò)1.2mm篩，將篩過(guò)的硬脂酸鎂與顆粒簡(jiǎn)單混合，測(cè)定顆粒收率(目標(biāo)重量123,000g)。隨后，測(cè)定最終混合物的IPC值(IPC＝方法對(duì)照)，需要達(dá)到下列目標(biāo)值顆粒水分 11.5-12.5％干燥損失(微波)2.0-3.0％堆密度0.50-0.65g/ml實(shí)施例2氫氯噻嗪顆粒的制備a)顆粒溶液的制備在攪拌的同時(shí)，將1,040g聚乙烯吡咯烷酮25,000(例如Kollidon25)溶于9,620g水。
b)活性物質(zhì)和添加劑的造粒將19,500g氫氯噻嗪和28,340g乳糖在混合造粒機(jī)(例如DIOSNA)內(nèi)混合4分鐘。然后，將10,660g來(lái)自a)的造粒溶液噴入混合機(jī)內(nèi)，噴射壓力為2巴，在混合造粒機(jī)內(nèi)造粒5分鐘。將霧化顆粒在空氣入口溫度為75℃下干燥至所規(guī)定的最終水分。
c)顆粒過(guò)篩使來(lái)自b)的干燥顆粒通過(guò)1.25mm藥物篩，隨后測(cè)定顆粒水分。目標(biāo)值為9.5至11.0％。隨后，測(cè)定顆粒重量(目標(biāo)重量74,880g)。
d)最終混合物的制備使15,600g微晶纖維素以及7,280g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(例如Plasdone XL)、2,080g高分散的二氧化硅(例如Aerosil200)和1,040g硬脂酸鎂一起通過(guò)1.25mm藥物篩。將該篩過(guò)的物料和來(lái)自c)的篩過(guò)的顆粒加入到藥物混合機(jī)內(nèi)，混合30秒鐘。將所得混合物排放到藥物容器內(nèi)，測(cè)定收率。隨后，測(cè)定最終混合物的IPC值，需要達(dá)到下列目標(biāo)值顆粒水分 10.0-11.0％干燥損失(微波) 1.5-2.5％堆密度 0.50-0.65g/ml實(shí)施例3卡維地洛-氫氯噻嗪壓制團(tuán)塊的制備a)壓制團(tuán)塊的混合將70,340g氫氯噻嗪顆粒和120,160g卡維地洛顆粒放置在適當(dāng)?shù)乃幬锘旌蠙C(jī)(例如鏵式混合機(jī)LDIGE)內(nèi)，均勻混合?；旌蠒r(shí)間達(dá)3分鐘。將所得混合物裝入不透光的空氣密封的容器內(nèi)，測(cè)定收率(目標(biāo)重量19,500g)。隨后，測(cè)定最終混合物的IPC值，需要達(dá)到下列目標(biāo)值顆粒水分 11.0-12.0％干燥損失(微波) 2.0-3.0％堆密度 0.50-0.65g/ml實(shí)施例4片劑的制備利用計(jì)算機(jī)控制的高效旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(例如KILIAN TX40，具有自動(dòng)壓力控制以及片重的調(diào)節(jié)和控制)將壓制團(tuán)塊壓制成片，貯存在不透光的容器內(nèi)。
實(shí)施例5通過(guò)包膜衣而防光的含有卡維地洛的藥物制備a)膜懸液的制備在攪拌的同時(shí)，將364g Pharmacoat(＝甲基羥丙基纖維素)、230g聚乙二醇10,000、110g檸檬酸鈉、979g滑石、339g二氧化鈦、12g吐溫(聚山梨酸酯80)、61g靛藍(lán)胭脂紅有色漆和4g聚二甲基硅氧烷溶于6,900g熱水(30-60℃)。使均勻溶液兩次通過(guò)膠體磨。在包膜衣之前立即加入401g Eudragit NE 30D。
b)包膜衣將60-70kg來(lái)自實(shí)施例3的無(wú)塵藥片放置在糖衣丸鍋內(nèi)，用來(lái)自a)的懸液包膜衣。從上面對(duì)片芯進(jìn)行噴淋，噴口與片芯床之間的距離為約60-70cm。為此采用直徑1.8mm的二元噴口(壓縮空氣/液體)。噴出的空氣壓力(純凈的壓縮空氣)達(dá)3巴，入口空氣的溫度達(dá)70℃，入口空氣的量達(dá)350-500m3/h，所消耗的空氣量達(dá)700-1,000m3/h。使用管式泵引入液體，PVC管的外徑為8mm，內(nèi)徑為4mm。泵速在前50分鐘期間為10rpm，隨后為25rpm?；谀乙旱牟煌盟僭谇?0分鐘期間為40g懸液/分鐘，隨后(大約再有100分鐘)逐步提高到74g懸液/分鐘。鍋的旋轉(zhuǎn)速度在前50分鐘期間為12rpm，然后為18rpm。鍋的傾斜角為60度。
實(shí)施例A按照上述方法可以制備含有下列成分的片劑活性物質(zhì)卡維地洛 25.000mg氫氯噻嗪 12.500mg添加劑蔗糖，歐洲藥典(Ph.Eur.) 25.000mg乳糖1H2O，歐洲藥典 28.060mg聚乙烯吡咯烷酮25,000，歐洲藥典1.780mg交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮NF 20.170mg微晶纖維素，歐洲藥典 10.000mg高分散的二氧化硅，歐洲藥典5.320mg硬脂酸鎂，歐洲藥典2.170mg膜衣聚(丙烯酸乙酯，丙烯酸甲酯)2∶1,800,0002.248mg檸檬酸鈉，歐洲藥典 0.308mg甲基羥丙基纖維素，歐洲藥典 1.018mg聚乙二醇10,000 0.644mg滑石，歐洲藥典 1.624mg二氧化鈦，歐洲藥典 0.950mg靛藍(lán)胭脂紅有色漆0.170mg聚山梨酸酯80，歐洲藥典 0.034mg聚二甲基硅氧烷 0.004mg
權(quán)利要求
1.藥物組合制劑，含有活性物質(zhì)卡維地洛或其藥學(xué)上可接受的鹽和氫氯噻嗪或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上常用的添加劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合制劑，其中氫氯噻嗪或其藥學(xué)上可接受的鹽與卡維地洛或其藥學(xué)上可接受的鹽的重量比位于1∶0.5與1∶10之間。
3.根據(jù)權(quán)利要求1至2之一的藥物組合制劑，包含這樣的劑型，其中含有10mg至50mg卡維地洛或其藥學(xué)上可接受的鹽和5mg至30mg氫氯噻嗪或其藥學(xué)上可接受的鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任意一項(xiàng)的藥物組合制劑，其中含有粘合劑、崩解劑、滑動(dòng)劑、吸附劑、隔離劑、填充劑和載體作為添加劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4任意一項(xiàng)的藥物組合制劑，含有0-50重量％乳糖、0-50重量％蔗糖、0-10重量％硬脂酸鎂、0-30重量％纖維素、0-10重量％聚乙烯吡咯烷酮、0-10重量％的聚合纖維素化合物、0-10重量％高分散的二氧化硅和0-20重量％交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。
6.固體劑型，含有根據(jù)權(quán)利要求1至5任意一項(xiàng)的藥物組合制劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6任意一項(xiàng)的藥物組合制劑的用途，用于治療心臟和循環(huán)機(jī)能紊亂，例如高血壓、心絞痛、心功能不全和與之有關(guān)的疾病。
8.治療心臟和循環(huán)機(jī)能紊亂的方法，例如高血壓、心絞痛、心功能不全和與之有關(guān)的疾病，該方法包括有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至5任意一項(xiàng)的藥物組合制劑的給藥。
9.制備藥物組合制劑的方法，該制劑含有卡維地洛或其藥學(xué)上可接受的鹽和氫氯噻嗪或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上常用的添加劑，該方法包括下列步驟a)將卡維地洛顆粒和氫氯噻嗪顆粒加工成壓制團(tuán)塊，這兩種顆粒各自的顆粒水分在6與20％之間，堆密度在0.1與1.5g/ml之間，在每種情況下這兩種顆粒的顆粒水分和堆密度彼此改變不超過(guò)30％；b)從a)所得壓制團(tuán)塊制備固體劑型。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中卡維地洛顆粒和氫氯噻嗪顆粒的顆粒水分位于10與15％之間。
11.根據(jù)權(quán)利要求9至10之一的方法，其中堆密度位于0.4與0.75g/ml之間。
12.根據(jù)權(quán)利要求9至11任意一項(xiàng)的方法，其中壓制團(tuán)塊利用壓片機(jī)加工成片劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求9至12任意一項(xiàng)的方法，其中所得固體劑型用藥學(xué)上可接受的含水膜懸液包衣。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中在前30至70分鐘，用30至50g膜懸液每分鐘進(jìn)行固體劑型的膜包衣，隨后并直到膜包衣結(jié)束，使用60至90g膜懸液每分鐘。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至6任意一項(xiàng)的藥學(xué)上可接受的組合制劑，是按照權(quán)利要求9至12任意一項(xiàng)所述方法制備的。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至6任意一項(xiàng)的藥學(xué)上可接受的組合制劑，是按照權(quán)利要求13或14所述方法制備的。
17.根據(jù)權(quán)利要求1至5任意一項(xiàng)的藥學(xué)上可接受的固體劑型，其崩解劑含量至少為5重量％，所述固體劑型用藥學(xué)上可接受的含水膜懸液包衣。
18.藥學(xué)上可接受的固體劑型，其崩解劑含量至少為5重量％，所述固體劑型用藥學(xué)上可接受的含水膜懸液包衣。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的藥學(xué)上可接受的固體劑型，含有卡維地洛作為活性物質(zhì)。
20.防光膜懸液，含有10-50重量％聚(丙烯酸乙酯，丙烯酸甲酯)2∶1,800,000、1-10重量％檸檬酸鈉、1-25重量％甲基羥丙基纖維素、0-20重量％聚乙二醇10,000、5-40重量％滑石、2-25重量％二氧化鈦、0-10重量％靛藍(lán)胭脂紅有色漆、0-2重量％聚山梨酸酯和0-1.0重量％聚二甲基硅氧烷。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的防光膜懸液的用途，用于光敏感性藥學(xué)活性物質(zhì)的膜包衣。
22.如前文所述的發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物組合制劑,用于治療心臟與心血管機(jī)能紊亂,例如高血壓、心絞痛、心功能不全和與之有關(guān)的疾病,含有活性物質(zhì)卡維地洛或其藥學(xué)上可接受的鹽和氫氯噻嗪或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上常用的添加劑。
文檔編號(hào)A61K47/12GK1328460SQ99813756
公開日2001年12月26日 申請(qǐng)日期1999年11月20日 優(yōu)先權(quán)日1998年11月27日
發(fā)明者R·海勒 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司