專利名稱：新的化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的化合物、和它們的治療學(xué)上可接受的鹽，其抑制外源性或內(nèi)源性刺激的胃酸分泌并因此能夠用于預(yù)防和治療胃腸道炎性疾病。另一方面，本發(fā)明涉及用于治療的本發(fā)明化合物；涉及制備這樣新化合物的方法；涉及含有作為活性成分的至少一種本發(fā)明化合物、或它的治療學(xué)上可接受的鹽的藥用組合物；并且涉及活性化合物在制備用于以上指明的醫(yī)療用途的藥物中的用途。
背景領(lǐng)域用于治療胃潰瘍疾病的取代咪唑并[1，2-a]吡啶在本領(lǐng)域是已知的，例如，可以EP-B-0033094和US 4,450,164(Schering公司)、來(lái)自EP-B-0204285和US 4,725,601(Fujisawa制藥公司)、和來(lái)自經(jīng)J.J.Kaminski等在Journal of Medical Chemistry(第28卷，876-892，1985；第30卷，2031-2046，1987；第30卷，2047-2051，1987；第32卷，1686-1700，1989和第34卷，533-541，1991)中公開(kāi)的出版物中得知。
胃酸泵(H+，K+-ATP酶)的藥理學(xué)綜述參見(jiàn)Sachs等(1995)Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.35277-305。發(fā)明公開(kāi)令人感興趣的是已發(fā)現(xiàn)式I化合物、或它們的藥學(xué)上可接受的鹽作為胃腸道H+，K+-ATP酶抑制劑并因此作為胃酸分泌抑制劑是特別有效的。 一方面，本發(fā)明因此涉及通式I化合物或它們的藥學(xué)上可接受的鹽， 其中R1為(a)H，(b)CH3，或(c)CH2OH；R2為C1-C6烷基；R3為C1-C6烷基；R4為(a)H，或(b)鹵素；
R5為(a)H，或(b)C1-C6烷基；R6為(a)H，(b)C1-C6烷基羰基(c)C3-C7環(huán)烷基羰基，其中所述環(huán)烷基由一個(gè)或多個(gè)選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-COOH或-COO-(C1-C6)烷基的取代基任選取代(d)芳基C1-C6烷基羰基，其中芳基表示由一個(gè)或多個(gè)選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-COOH或-COO-(C1-C6)烷基的取代基任選取代的苯基、吡啶基、噻吩基或呋喃基(e)C1-C6烷氧基C1-C6烷基羰基(f)C1-C6烷氧基羰基(g)芳基羰基，其中芳基表示由一個(gè)或多個(gè)選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-COOH或-COO-(C1-C6)烷基的取代基任選取代的苯基、吡啶基、噻吩基或呋喃基(h)C3-C7環(huán)烷基C1-C6烷基羰基，其中所述環(huán)烷基由一個(gè)或多個(gè)選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-COOH或-COO-(C1-C6)烷基的取代基任選取代(i)C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基羰基(j)C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基C1-C6烷基羰基(k)具有下式的氨基甲?；?其中R7、R8為相同的或不同的且為H或C1-C6烷基(l)R9-(C1-C6)烷基羰基其中R9為HOC＝O-、C1-C6烷基-O-C＝O-，或具有下式的氨基， 其中R7、R8為相同的或不同的且為H或C1-C6烷基(m)R9-羥基化-(C1-C6)烷基羰基(n)R9-(C1-C6)鏈烯基羰基X為(a)NH，或(b)O。
如在此使用的那樣，術(shù)語(yǔ)“C1-C6烷基”指的是具有1至6個(gè)碳原子的直形或分枝的烷基。所述C1-C6烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基和直鏈或分枝鏈的戊基和己基。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”包括氟代、氯代、溴代和碘代。
術(shù)語(yǔ)“吡啶”包括2-、3-和4-異構(gòu)體并且術(shù)語(yǔ)噻吩基和呋喃基包括2-和3-異構(gòu)體。
兩種對(duì)映體的純的對(duì)映體、外消旋混合物和不等量的混合物處于本發(fā)明范圍內(nèi)。人們應(yīng)理解所有可能的非對(duì)映體形式(兩種對(duì)映體的純的對(duì)映體、外消旋混合物和不等量的混合物)處于本發(fā)明范圍內(nèi)。在本發(fā)明中也包括其具有式I化合物的生物功能的式I化合物的衍生物。
依加工條件而定，以中性或鹽形式得到式I最終產(chǎn)物。這些最終產(chǎn)物的游離堿和鹽處于本發(fā)明范圍內(nèi)。
使用堿性試劑例如堿或經(jīng)離子交換，可用已知方法將新化合物的酸加成鹽本身轉(zhuǎn)化為游離堿。也可用有機(jī)或無(wú)機(jī)酸使所得到的游離堿形成鹽。
在酸加成鹽的制備中，優(yōu)選使用其形成適宜的治療學(xué)上可接受的鹽的這樣的酸。這樣的酸的實(shí)例為氫鹵酸如鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸，脂肪、脂環(huán)、芳香或雜環(huán)羧酸或磺酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、乳酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、枸櫞酸、抗壞血酸、馬來(lái)酸、羥基馬來(lái)酸、丙酮酸、對(duì)羥基苯甲酸(bensoic acid)、撲酸、甲磺酸、乙磺酸、羥基乙磺酸、鹵代苯磺酸、甲苯磺酸或萘磺酸。
本發(fā)明優(yōu)選化合物為那些式I化合物，其中R1為CH3或CH2OH；R2為CH3或CH2CH3；R3為CH3或CH2CH3；R4為H、Br、Cl或F；R5為H或CH3。
本發(fā)明特別優(yōu)選化合物為8-(2，6-二甲基芐基氨基)-2-羥基甲基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶8-(2-乙基-6-甲基芐基氨基)-2-羥基甲基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶8-(2，6-二甲基芐基氨基)-3，6-二甲基-2-羥基甲基咪唑并[1，2-a]吡啶[8-(2，6-二甲基芐基氨基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基乙酸酯[8-(2，6-二甲基芐基氨基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基乙基碳酸酯[8-(2，6-二甲基芐基氨基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基N，N-二甲基氨基甲酸酯1-[[8-(2，6-二甲基芐基氨基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基]3-乙基丙二酸酯4-[[8-(2，6-二甲基芐基氨基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲氧基]-4-氧代丁酸4-[[8-(2-乙基-6-甲基芐基氨基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲氧基]-4-氧代丁酸5-[[8-(2，6-二甲基芐基氨基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲氧基]-5-氧代戊酸[8-(2，6-二甲基芐基氨基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基2-(二甲基氨基)乙酸酯8-(2，6-二甲基芐基氨基)-2，3-二羥基甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶制備本發(fā)明也提供以下制備具有通式I化合物的方法A和B。
制備具有通式I化合物的方法A包括以下步驟a)通過(guò)使通式III化合物與通式IV化合物(其中Z為離去基團(tuán)例如鹵素、甲磺?；蚣妆交酋；?反應(yīng)，能夠制備式II的咪唑并[1，2-a]吡啶化合物其中Y為低級(jí)烷基，R表示H、CH3或酯基例如COOCH3、COOC2H5等，X1為NH2或OH和R5如對(duì)式I那樣定義 在含有堿或不含有堿的惰性溶劑例如丙酮、乙腈、醇、N，N-二甲基甲酰胺等中，在標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行所述反應(yīng)。
b)在含有堿或不含有堿的惰性溶劑中，在標(biāo)準(zhǔn)條件下式II化合物能夠與式V化合物反應(yīng)(其中R2、R3和R4如對(duì)式I那樣定義且Z1為離去基團(tuán)例如鹵素、甲苯磺?；蚣谆酋；?，得到式VI化合物其中R2、R3、R4、R5和X如對(duì)式I那樣定義，Y為低級(jí)烷基和R為H、CH3或酯基例如COOCH3、COOC2H5等。 c)例如通過(guò)在惰性溶劑例如四氫呋喃、乙醚或甲苯中，使用氫化鋁鋰或紅鋁還原通式VI化合物，得到其中R6為H的通式I化合物。
d)在標(biāo)準(zhǔn)條件下，例如通過(guò)使其中R6為H的式I化合物與R6(R6≠H)的酸、酰鹵或酸酐反應(yīng)，經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)?；椒軌蛞胧絀的取代基R6(R6≠H)。
制備具有通式I化合物的方法B包括以下步驟a)在其中R6為H的式I化合物中，在惰性溶劑中通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法能夠?qū)⒘u甲基鹵代，得到相應(yīng)的式VII的鹵代甲基基團(tuán) b)通過(guò)使式VII化合物與相應(yīng)的R6(R6≠H)的酸反應(yīng)，能夠引入式I的取代基R6(R6≠H)。在含有堿或不含有堿的惰性溶劑中，在標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行所述反應(yīng)。醫(yī)療用途在另一方面，本發(fā)明涉及用于治療，特別是用于抗胃腸道炎性疾病的式I化合物。本發(fā)明也提供式I化合物在制備抑制胃酸分泌的藥物，或者用于治療胃腸道炎性疾病的藥物中的用途。
本發(fā)明化合物因此可用于預(yù)防和治療哺乳動(dòng)物包括人的胃腸道炎性疾病和與胃酸有關(guān)的疾病，例如胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、返流性食管炎和卓-艾二氏綜合征。另外，所述化合物可用于治療例如在患有胃泌素瘤的患者和患有急性上胃腸道出血的患者中的胃抗分泌作用是合乎需要的其它胃腸道疾病。它們也可用于特護(hù)狀態(tài)的患者、用于術(shù)前和術(shù)后預(yù)防酸抽吸和應(yīng)激性潰瘍。
活性物質(zhì)的一般每天劑量在廣泛范圍內(nèi)變化并將依多種因素如每個(gè)患者的個(gè)體需要、給藥途徑和疾病而定?？诜头悄c道劑量一般將處于每天5至1000mg活性物質(zhì)的范圍內(nèi)。藥用制劑仍然在另一方面，本發(fā)明涉及含有作為活性成分的至少一種本發(fā)明化合物或者它的治療學(xué)上可接受的鹽的藥用組合物。
本發(fā)明化合物也能夠用于與其它活性成分例如抗生素如阿莫西林一起的制劑。
就臨床用途而言，將本發(fā)明化合物配制成口服、直腸、非腸道或其它的給藥模式的藥用制劑。所述藥用制劑包含與一種或多種藥學(xué)上可接受的成分組合的本發(fā)明化合物。載體可以固體、半固體或液體稀釋劑或膠囊的形式存在。這些藥用制劑為本發(fā)明的另外一個(gè)目的。對(duì)非腸道用途而言，活性化合物的量通常在0.1-95％(重量)的制劑之間，優(yōu)選在0.1-20％(重量)的制劑之間，并且對(duì)口服給藥而言，優(yōu)選在0.1-50％(重量)的制劑中。
在制備以口服給藥劑型存在的含有本發(fā)明化合物的藥用制劑中，所選擇的化合物可與固體的、粉末的成分混合，例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露糖醇、淀粉、支鏈淀粉、纖維素衍生物、明膠或另一種適宜的成分，以及與崩解劑和潤(rùn)滑劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酰富馬酸鈉和聚乙二醇蠟混合。然后把混合物加工成顆粒劑或壓制成片劑。
用含有活性化合物或本發(fā)明化合物、植物油、脂肪、或其它適宜用于軟明膠膠囊的媒介物可制備軟明膠膠囊劑。硬明膠膠囊劑可含有活性化合物的顆粒。硬明膠膠囊劑也可含有與固體粉末成分例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露糖醇、馬鈴薯淀粉、玉米淀粉、支鏈淀粉、纖維素衍生物或明膠混合的活性化合物。
可制備以下形式存在的用于直腸給藥的劑型(ⅰ)以含有與中性脂肪基質(zhì)混合的活性物質(zhì)的栓劑形式存在；(ⅱ)以含有與植物油、石蠟油或其它的適宜于明膠直腸膠囊劑的媒介物混合的活性物質(zhì)的明膠直腸膠囊劑形式存在；(ⅲ)以易于制備的微灌腸劑形式存在；或者(ⅳ)以配制成臨給藥前在適宜的溶劑中重新構(gòu)成的干燥微灌腸劑形式存在。
可將用于口服給藥的液體制劑制備成糖漿劑或混懸劑，例如含有0.1％至20％(重量)的活性成分和由含有糖或糖醇和乙醇、水、甘油、丙二醇和聚乙二醇的混合物組成的剩余物質(zhì)的溶液劑或混懸劑。如果要求，這樣的液體制劑可含有著色劑、矯味劑、糖精和羧甲基纖維素或其它的增稠劑。用于口服給藥的液體制劑也可制備成臨用前與適宜的溶劑重新構(gòu)成的干燥形式。
可將用于非腸道給藥的溶液劑制備成本發(fā)明化合物在藥學(xué)上可接受的溶劑中，優(yōu)選在0.1％至10％(重量)的濃度下的溶液劑。這些溶液劑也可含有穩(wěn)定成分和/或緩沖成分并且分散為以安瓿或小瓶的形式存在的單位劑量。也可將用于非腸道給藥的溶液劑制備為通過(guò)與臨用前與適宜的溶劑重新構(gòu)成的干燥制劑。
本發(fā)明化合物也能用于與其它的活性成分例如用于治療或預(yù)防包括人胃粘膜幽門(mén)螺桿菌感染的疾病的成分一起的制劑。這樣的其它活性成分可為抗微生物藥物，尤其是●β-內(nèi)酰胺抗生素例如阿莫西林、氨芐西林、頭孢噻吩、頭孢克洛或頭孢噻肟；●大環(huán)內(nèi)酯類例如紅霉素或克拉霉素；●四環(huán)素類例如四環(huán)素或多西環(huán)素；●氨基糖甙類例如慶大霉素、卡那霉素或阿米卡星；●喹諾酮類例如諾氟沙星、環(huán)丙沙星或依諾沙星；●其它的抗生素例如甲硝唑、呋喃妥因或氯霉素；或者●含有鉍鹽例如次枸櫞酸鉍、次水楊酸鉍、次碳酸鉍、次硝酸鉍或次沒(méi)食子酸鉍的制劑。
本發(fā)明化合物也能與抗酸劑例如氫氧化鋁、碳酸鎂和氫氧化鎂或藻酸一起使用或者與它們同時(shí)、分開(kāi)或順序使用的合并使用，或者與抑制酸分泌的藥物例如H2阻斷劑(例如西咪替丁、雷尼替丁)、H+/K+-ATP酶抑制劑(例如奧美拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑或雷貝拉唑)一起使用或者與它們同時(shí)、分開(kāi)或順序使用的合并使用，或者與胃促動(dòng)力藥(例如西沙比利或莫沙比利)一起使用或與它們的同時(shí)、分開(kāi)或順序使用的合并使用。
實(shí)施例1.制備本發(fā)明化合物實(shí)施例1.18-(2，6-二甲基芐基氨基)-2-羥基甲基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成 將8-(2，6-二甲基芐基氨基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(5.2g，0.015mol)溶于四氫呋喃(100ml)中并加入LiAlH4(1.15g，0.03mol)。在室溫下將混合物攪拌45分鐘后，先后滴加1.15ml水、1.15ml15％的氫氧化鈉和3.45ml水。經(jīng)過(guò)濾除去固體并用二氯甲烷徹底洗滌。合并濾液和洗滌液并干燥且減壓下除去溶劑。經(jīng)硅膠上柱層析法純化殘余物，使用二氯甲烷∶甲醇(10∶2)作為洗脫液，得到3.2g(73％)的標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.35(s，6H)，2.4(s，3H)，4.35(d，2H)，4.5(d，2H)，4.85(t，1H)，4.9(t，1H)，6.3(s，1H)，6.8(t，1H)，7.05-7.2(m，3H)，7.55(d，1H)實(shí)施例1.28-(2-乙基-6-甲基芐基氨基)-2-羥基甲基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成 在氬氣氛下，于30分鐘期間內(nèi)，向LiAlH4(0.24g，6.4mmol)在無(wú)水四氫呋喃(25ml)中的懸浮液中滴加溶于無(wú)水四氫呋喃(25ml)中的8-(2-乙基-6-二甲基芐基氨基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(1.1g，3.2mmol)。在室溫下把混合物攪拌4小時(shí)后，先后滴加0.24ml水、0.24ml 15％的氫氧化鈉和0.75ml水。經(jīng)過(guò)濾除去固體并用四氫呋喃和二氯甲烷∶甲醇(9∶1)徹底洗滌。合并濾液和洗滌液并干燥且減壓下除去溶劑。經(jīng)硅膠上柱層析法純化殘余物，使用二氯甲烷∶甲醇(9∶1)作為洗脫液。用乙腈處理殘余物并過(guò)濾，得到0.76g(77％)的標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.2(t，3H)，2.3(s，3H)，2.4(s，3H)，2.75(q，2H)，4.35(d，2H)，4.45(s，2H)，4.75(bs，1H)，5.45(t，1H)，6.2(d，1H)，6.75(t，1H)，7.05-7.25(m，4H)實(shí)施例1.38-(2，6-二甲基芐基氨基)-3，6-二甲基-2-羥基甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成 在氬氣氛下，于30分鐘期間內(nèi)，向LiAlH4(0.19g，5.1mmol)在無(wú)水四氫呋喃(15ml)中的懸浮液中滴加溶于無(wú)水四氫呋喃(15ml)中的8-(2-乙基-6-二甲基芐基氨基)-3，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(0.9g，2.6mmol)。在室溫下把混合物攪拌2小時(shí)后，先后滴加0.2ml水、0.2ml 15％的氫氧化鈉和0.6ml水。經(jīng)過(guò)濾除去固體并用二氯甲烷∶甲醇(1∶1)徹底洗滌。
合并濾液和洗液并干燥且減壓下除去溶劑。經(jīng)硅膠上柱層析法純化殘余物，使用二氯甲烷∶甲醇(9∶1)作為洗脫液。用乙腈處理殘余物并過(guò)濾，得到0.36g(77％)的標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.35(s，6H)，2.4(s，6H)，4.35(d，2H)，4.45(s，2H)，5.25(t，lH)，6.1(s，1H)，7.0-7.2(m，4H)實(shí)施例1.4[8-(2，6-二甲基芐基氨基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基乙酸酯的合成 向8-(2，6-二甲基芐基氨基)-2-羥基甲基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(0.3g，1.0mmol)和三乙胺(0.014ml，1.0mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中滴加乙酰氯(0.071ml，1.0mmol)。在室溫下，將反應(yīng)混合物攪拌1.5小時(shí)。加入水并分離有機(jī)層，用碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥(Na2SO4)并減壓下蒸發(fā)。經(jīng)硅膠上柱層析法純化殘余物，使用乙醚作為洗脫液。從乙醚重結(jié)晶，得到0.16g(47％)的所要求的產(chǎn)物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.05(s，3H)，2.4(s，6H)，2.45(s，3H)，4.35(d，2H)，4.95(bs，1H)，5.2(s，2H)，6.25(d，1H)，6.8(t，1H)，7.05-7.2(m，3H)，7.3(d，2H)實(shí)施例1.5[8-(2，6-二甲基芐基氨基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基乙基碳酸酯的合成 將8-(2，6-二甲基芐基氨基)-2-羥基甲基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(0.4g，1.3mmol)和氯甲酸乙酯(0.13ml，1.3mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中并回流3小時(shí)。加入另外量的氯甲酸乙酯(0.13ml，1.3mmol)并將反應(yīng)混合物回流20小時(shí)。加入碳酸氫鈉溶液，分離有機(jī)層并干燥(Na2SO4)且減壓下蒸發(fā)。經(jīng)硅膠上柱層析法純化殘余物，使用乙醚作為洗脫液并從乙醚∶石油醚(1∶2)結(jié)晶，得到0.11g(23％)的標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.25(t，1H)，2.4(s，6H)，2.5(s，3H)，4.15(q，2H)，4.35(d，2H)，4.95(bs，1H)，5.25(2H)，6.25(d，1H)，6.8(t，1H)，7.05-7.2(m，3H)，7.3(d，1H)實(shí)施例1.6[8-(2，6-二甲基芐基氨基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基N，N-二甲基氨基甲酸酯的合成 將8-(2，6-二甲基芐基氨基)-2-羥基甲基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(0.1g，0.34mmol)、二甲基氨基甲酰氯(0.03ml，0.34mmol)、碳酸鈉(0.1g，0.94mmol)和催化量的N，N-二甲基氨基吡啶加入到乙腈(15ml)中并回流20小時(shí)。加入另外量的二甲基氨基甲酰氯(0.15ml，1.7mmol)并將反應(yīng)混合物回流24小時(shí)。經(jīng)過(guò)濾除去固體并減壓下蒸發(fā)溶劑。經(jīng)硅膠上柱層析法純化殘余物，使用乙酸乙酯∶石油醚(2∶1)作為洗脫液，得到0.07g(56％)的標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.4(s，6H)，2.5(s，3H)，2.85(d，6H)，4.35(d，2H)，4.9(bs，1H)，5.2(s，2H)，6.25(d，1H)，6.75(t，1H)，7.05-7.15(m，3H)，7.3(d，1H)實(shí)施例1.71-[[8-(2，6-二甲基芐基氨基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基]-3-乙基丙二酸酯的合成 將8-(2，6-二甲基芐基氨基)-2-羥基甲基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(0.45g，1.5mmol)、乙基丙二酸單酰氯(0.23g，1.5mmol)和碳酸鈉(0.32g，3.0mmol)加入到二氯甲烷(20ml)中并在室溫下把混合物攪拌3小時(shí)。加入水并分離有機(jī)層，干燥(Na2SO4)并減壓下蒸發(fā)。經(jīng)硅膠上柱層析法純化殘余物，使用乙醚作為洗脫液并從石油醚中結(jié)晶，得到0.34g(56％)的所要求的產(chǎn)物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.2(t，3H)，2.4(s，6H)，2.55(s，3H)，3.4(s，2H)，4.15(q，2H)，4.35(d，2H)，4.9(t，1H)，5.25(s，2H)，6.25(d，1H)，6.8(t，1H)，7.05-7.15(m，3H)，7.35(d，1H)實(shí)施例1.84-[[8-(2，6-二甲基芐基氨基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲氧基]-4-氧代丁酸的合成 向8-(2，6-二甲基芐基氨基)-2-羥基甲基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(0.2g，0.68mmol)在乙腈(10ml)中的懸浮液中加入氫化鈉(50％在油中)(0.036g，0.75mmol)并把混合物攪拌5分鐘。向混合物中加入琥珀酸酐(0.1g，1.0mmol)并把反應(yīng)混合物回流20小時(shí)。減壓下蒸發(fā)溶劑。向殘余物中加入水并經(jīng)過(guò)濾分離形成的固體且用乙腈洗滌，得到0.24g(89％)的標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.35-2.55(m，13H)，4.35(s，2H)，4.9(bs，2H)，5.2(s，2H)，6.25(d，1H)，6.8(t，1H)，7.0-7.1(m，3H)，7.25(d，1H)實(shí)施例1.94-[[8-(2-乙基-6-甲基芐基氨基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲氧基]-4-氧代丁酸的合成 向8-(2-乙基-6-甲基芐基氨基)-2-羥基甲基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(0.47g，1.5mmol)在乙腈(20ml)中的懸浮液中加入氫化鈉(50％在油中)(0.081g，1.7mmol)并把混合物攪拌5分鐘。向混合物中加入琥珀酸酐(0.23g，2.3mmol)并把反應(yīng)混合物回流20小時(shí)。減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘余物懸浮于水中并用2M HCl將pH調(diào)節(jié)至6且經(jīng)離心分離形成的固體。用水和乙腈洗滌，得到0.51g(82％)所要求的產(chǎn)物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.2(t，1H)，2.35-2.55(m，10H)，2.7(q，2H)，4.3(s，2H)，5.2(s，2H)，6.25(d，1H)，6.8(t，1H)，7.0-7.2(m，3H)，7.3(d，1H)實(shí)施例1.105-[[8-(2，6-二甲基芐基氨基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲氧基]-5-氧代戊酸的合成 向8-(2，6-二甲基芐基氨基)-2-羥基甲基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(0.3g，1.0mmol)在四氫呋喃(10ml)中的溶液中加入氫化鈉(50％在油中)(0.054g，1.1mmol)并把混合物攪拌10分鐘。向混合物中加入戊二酸酐(0.13g，1.1mmol)并把反應(yīng)混合物回流20小時(shí)。減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘余物在二氯甲烷和水之間分配。用2M HCl將pH調(diào)節(jié)至4。分離有機(jī)層，干燥(Na2SO4)并減壓下蒸發(fā)。經(jīng)硅膠上柱層析法純化殘余物，使用二氯甲烷∶甲醇(9∶46)作為洗脫液，得到0.034g(8％)的標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.75(t，2H)，2.1(t，2H)，2.3(t，2H)，2.35(s，6H)，2.45(s，3H)，4.3(s，2H)，5.2(s，2H)，5.5(bs，1H)，6.25(d，1H)，6.8(t，1H)，7.0-7.15(m，3H)，7.3(d，1H)實(shí)施例1.11[8-(2，6-二甲基芐基氨基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基2-(二甲基氨基)乙酸酯的合成 將8-(2，6-二甲基芐基氨基)-2-氯代甲基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(0.3g，1.0mmol)和N，N-二甲基甘氨酸(0.1g，1.0mmol)加入到乙腈(10ml)中并把混合物回流20小時(shí)。減壓下蒸發(fā)溶劑并經(jīng)硅膠上柱層析法純化殘余物，使用二氯甲烷∶甲醇(10∶2)作為洗脫液。從乙腈重結(jié)晶，得到0.12g(32％)的標(biāo)題化合物。物。1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ2.4(s，6H)，2.55(s，3H)，3.25(s，6H)，3.85(s，2H)，4.4(s，2H)，4.9(s，2H)，6.5(d，1H)，6.95(t，1H)，7.05-7.15(m，3H)，7.6(d，1H)實(shí)施例1.128-(2，6-二甲基芐基氨基)-2，3-二羥基甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶的合成 在3小時(shí)內(nèi)，向冰冷卻的8-(2，6-二甲基芐基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2，3-二羧酸二乙酯(2.5g，6.3mmol)在甲苯(100ml)中的溶液中加入紅鋁(14ml，45mmol)(65％在甲苯中)。使溫度升至室溫，加入Rochell鹽溶液(35g酒石酸鉀鈉在250ml H2O中)。分離有機(jī)層并干燥且減壓下蒸發(fā)。經(jīng)硅膠上柱層析法純化殘余物，使用二氯甲烷∶異丙醇(4∶1)洗脫，得到0.09g(5％)所要求的產(chǎn)物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.4(s，6H)，4.45(s，2H)，4.7(s，2H)，4.95(s，2H)，6.5(d，1H)，6.9(t，1H)，7.05-7.2(m，3H)，7.75(d，1H)2.中間體的制備實(shí)施例2.18-氨基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯的合成將2，3-二氨基吡啶(6.8g，62mmol)和3-溴-2-氧代丁酸乙酯(13g，62mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(150ml)中的溶液回流2小時(shí)。加入碳酸鈉(6.5g，62mmol)并把混合物回流2小時(shí)。經(jīng)過(guò)濾分離固體并用二氯甲烷∶甲醇(10∶1)洗滌。合并濾液和洗滌液并在減壓下除去溶劑。用石油醚洗滌油狀殘余物并經(jīng)硅膠上柱層析法純化兩次，使用1)二氯甲烷∶甲醇(10∶1)2)乙酸乙酯作為洗脫液，得到4.6g(34％)的標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.45(t，3H)，2.75(s，H)，4.5(q，2H)，4.65(bs，2H)，6.35(d，1H)，6.7(t，1H)，7.35(d，1H)實(shí)施例2.28-(2，6-二甲基芐基氨基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯的合成將8-氨基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(4.6g，21mmol)、2，6-二甲基芐基氯(3.2g，21mmol)、碳酸鈉(4.4g，42mmol)和催化量的碘化鉀加入到乙腈(50ml)中并回流3小時(shí)，在室溫下攪拌20小時(shí)并回流1小時(shí)。經(jīng)過(guò)濾除去固體并減壓下蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于二氯甲烷中并用水洗滌。分離有機(jī)層，干燥(Na2SO4)并減壓下蒸發(fā)。經(jīng)硅膠上柱層析法純化殘余物，使用二氯甲烷∶甲醇(10∶1)作為洗脫液并從乙酸乙酯中結(jié)晶，得到4.0g(56％)所要求的產(chǎn)物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.4(t，3H)，2.4(s，6H)，2.75(s，3H)，4.35(d，2H)，4.45(q，2H)，5.15(t，1H)，6.25(d，1H)，6.85(t，1H)，7.05-7.2(m，3H)，7.35(d，1H)實(shí)施例2.38-(2-乙基-6-甲基芐基氨基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯的合成向攪拌著的8-氨基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(1.53g，7.0mmol)在甲醇(25ml)中的混合物中加入在甲醇(10ml)中的2-乙基-6-甲基苯甲醛(1.1g，7.1mmol)、氯化鋅(II)(1.1g，8.0mmol)和氰基硼氫化鈉(0.5g，8.0mmol)。將反應(yīng)混合物回流4小時(shí)并然后在室溫下攪拌20小時(shí)。加入三乙胺(2.5ml)并把混合物攪拌30分鐘且減壓下蒸發(fā)。經(jīng)硅膠上柱層析法把殘余物純化兩次，使用1)二氯甲烷∶甲醇(95∶5)2)庚烷∶異丙醚(1∶5)作為洗脫液，得到0.2g(8％)的標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.25(t，3H)，1.4(t，3H)，2.4(s，3H)，2.65-2.8(m，5H)，4.35(d，2H)，4.45(q，2H)，5.15(t，1H)，6.25(d，1H)，6.85(t，1H)，7.05-7.2(m，3H)，7.35(d，1H)實(shí)施例2.48-氨基-3，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯的合成將2，3-二氨基-5-甲基-吡啶(2.3g，19mmol)和3-溴-2-氧代-丁酸乙酯(4.3g，21mmol)在乙醇(25ml)中的溶液回流20小時(shí)。加入碳酸鈉(2.6g，25mmol)并過(guò)濾混合物且用乙醇洗滌固體。合并濾液和洗滌液并在減壓下蒸發(fā)。將殘余物溶于二氯甲烷中，用碳酸鈉溶液洗滌兩次并用水洗滌兩次。分離有機(jī)層，干燥(Na2SO4)并減壓下蒸發(fā)。經(jīng)硅膠上柱層析法純化殘余物，使用二氯甲烷∶甲醇(9∶1)作為洗脫液，得到1.3g(30％)為油的標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.4(t，3H)，2.25(s，3H)，2.7(s，3H)，4.45(q，2H)，4.75(bs，2H)，6.2(s，1H)，7.1(s，1H)實(shí)施例2.58-(2，6-二甲基芐基氨基)-3，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯的合成將8-氨基-3，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(1.3g，5.6mmol)、2，6-二甲基芐基氯(0.9g，6.2mmol)、碳酸鉀(1.5g，11mmol)和碘化鈉(0.1g，0.6mmol)加入到乙腈(15ml)中并回流20小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于二氯甲烷中，用水洗滌兩次并分離有機(jī)層，干燥(Na2SO4)且減壓下蒸發(fā)。經(jīng)硅膠上柱層析法純化殘余物，使用庚烷∶乙酸乙酯(2∶1)作為洗脫液，得到0.9g(47％)為油的標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.35(t，3H)，2.4(s，3H)，2.45(s，6H)，2.7(s，3H)，4.35(d，2H)，4.4(q，2H)，5.05(t，1H)，6.1(s，1H)，7.05-7.2(m，4H)實(shí)施例2.68-氨基咪唑并[1，2-a]吡啶-2，3-二羧酸二乙酯的合成將2，3-二氨基吡啶(13.1g，0.12mol)、2-溴-3-氧代-琥珀酸二乙酯(31g，0.12mol)和碳酸鈉(13.2g，0.12mol)在1，2-二甲氧基乙烷(200ml)中的溶液回流20小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)溶劑并將殘余物懸浮于二氯甲烷中且通過(guò)硅膠過(guò)濾。減壓下蒸發(fā)濾液，得到10.9g(33％)為油的標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ1.5(t，6H)，4.5(q，4H)，7.15(d，1H)，7.3(t，1H)，8.75(d，1H)實(shí)施例2.78-(2，6-二甲基芐基氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2，3-二羧酸二乙酯的合成將8-氨基咪唑并[1，2-a]吡啶-2，3-二羧酸二乙酯(2.8g，10mmol)、2，6-二甲基芐基氯(1.9g，12mmol)、碳酸鉀(2.0g，15mmol)和碘化鈉(0.22g，1.5mmol)加入到乙腈(100ml)中并回流20小時(shí)。
將二氯甲烷加入到冷卻的反應(yīng)混合物中并用水洗滌。分離有機(jī)層，干燥(Na2SO4)并減壓下蒸發(fā)。經(jīng)硅膠上柱層析法純化殘余物，使用二氯甲烷作為洗脫液，得到2.5g(63％)的標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.3-1.45(m，6H)，2.35(s，6H)，4.3(d，2H)，4.35-4.45(m，4H)，5.05(t，1H)，6.45(d，1H)，6.95-7.15(m，4H)，8.55(d，1H)實(shí)施例2.88-(2，6-二甲基芐基氨基)-2-氯代甲基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成在5℃下，向8-(2，6-二甲基芐基氨基)-2-羥基甲基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(1.0g，3.4mmol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液中滴加溶于二氯甲烷(10ml)中的亞硫酰氯(0.5g，3.4mmol)。在5℃下，將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。用飽和的碳酸氫鹽溶液洗滌混合物，分離有機(jī)層，干燥(Na2SO4)并減壓下蒸發(fā)，得到1.0g(93％)的標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.4(s，6H)，2.5(s，3H)，4.35(d，2H)，4.75(s，2H)，4.9(bs，1H)，6.25(d，1H)，6.8(t，1H)，7.05-7.15(m，3H)，7.25(d，1H)生物實(shí)驗(yàn)1.體外實(shí)驗(yàn)分離的兔胃腺的酸分泌抑制作用如同Berglindh等(1976)Acta Physiol Scand 97，401-414描述的那樣，在分離的兔胃腺上體外測(cè)量對(duì)酸分泌的抑制作用。H+，K+-ATP酶活性的測(cè)定在+37℃下，在含有2mM MgCl2、10mM KCl和2mM ATP的18mM的Pipes/Tris緩沖液(pH7.4)中將膜囊(2.5至5μg)孵育15分鐘。如同LeBel等(1978)Anal.Biochem.85，86-89描述的那樣，根據(jù)無(wú)機(jī)磷酸鹽從ATP中的釋放來(lái)評(píng)價(jià)ATP酶活性。2.體內(nèi)實(shí)驗(yàn)對(duì)雌性大鼠酸分泌的抑制作用使用Sprague-Dawly品系(strain)雌性大鼠。在大鼠胃(腔)和十二指腸上部配有插入的瘺管，分別用于收集胃分泌液并給予受試物質(zhì)。開(kāi)始試驗(yàn)之前，使在手術(shù)后具有14天的恢復(fù)期。
在分泌試驗(yàn)前，動(dòng)物禁食20小時(shí)，但是不禁水。經(jīng)胃插管用tap水(+37℃)反復(fù)洗滌胃，且皮下給予林格爾葡萄糖。在2.5-4小時(shí)期間，用輸注(1.2ml/h，皮下)五肽胃泌素和碳酰膽堿(分別為20和110nmol/kg·h)刺激酸分泌，在此期間以每30分鐘一份收集胃分泌液。在開(kāi)始刺激后(靜脈和十二指腸內(nèi)給予，1ml/kg)60分鐘或開(kāi)始刺激前2小時(shí)(口服給予，5ml/kg，封閉胃插管)，給予受試物質(zhì)或媒介物。為研究作用持續(xù)時(shí)間，可增加給藥和刺激之間的時(shí)間間隔。用0.1M的NaOH將胃汁樣品滴定至pH7.0，并以產(chǎn)物的滴定體積和濃度計(jì)算酸產(chǎn)量。
基于4-6只大鼠的組平均應(yīng)答進(jìn)一步計(jì)算。在刺激期間給藥情況下，給予受試化合物或媒介物后該期間內(nèi)的酸產(chǎn)量表示為部分應(yīng)答，將給藥之前30分鐘期間的酸產(chǎn)量設(shè)置為1.0。從由受試化合物和媒介物中推測(cè)的部分應(yīng)答計(jì)算百分比抑制率。在刺激之前給藥情況下，從給予受試化合物和媒介物后記錄下來(lái)的酸產(chǎn)量直接計(jì)算百分比抑制率。大鼠生物利用度使用Sprague-Dawley品系成年大鼠。實(shí)驗(yàn)前一至三天，在麻醉下經(jīng)左頸動(dòng)脈插管來(lái)準(zhǔn)備所有大鼠。用于靜脈實(shí)驗(yàn)的大鼠也在頸靜脈中插管(Popovic(1960)J.Appl.Physiol.15，727-728)。在頸背上外部插管。
給藥后，在多至5.5小時(shí)的間隔內(nèi)，從頸動(dòng)脈重復(fù)取血樣(0.1-0.4g)。將血樣冷凍直到分析受試化合物。
經(jīng)計(jì)算分別來(lái)自大鼠或狗的(ⅰ)十二指腸內(nèi)(i.d.)或口服(p.o.)給藥和(ⅱ)靜脈(i.v.)給藥后的血/血漿濃度曲線下面積(AUC)之間的商數(shù)來(lái)評(píng)價(jià)生物利用度。
經(jīng)log/線性梯形定律測(cè)定血濃度-時(shí)間曲線下面積AUC并使最后測(cè)定的血濃度除以末端相的消除速率常數(shù)來(lái)外推無(wú)窮大。按照F(％)＝(AUC(p.o.或i.d.)/AUC(i.v.))×100計(jì)算十二指腸內(nèi)或口服給藥后的全身生物利用度(F％)。在意識(shí)清醒的狗中的胃酸分泌抑制作用和生物利用度使用Labrador retriever或Harrier狗，雌雄均可。它們配有用于給予受試化合物或媒介物的十二指腸瘺管和用于收集胃分泌液的插入胃瘺管或Heidenhaim小胃的插管。
在分泌試驗(yàn)前，動(dòng)物禁食大約18小時(shí)，但是自由給予水。經(jīng)在產(chǎn)生大約80％個(gè)體最大分泌應(yīng)答的劑量下輸注組胺二鹽酸鹽(12ml/h)，刺激胃酸分泌多至6.5小時(shí)，并且以連續(xù)30分鐘的部分收集胃液。開(kāi)始輸注組胺1或1.5小時(shí)后，以0.5ml/kg體重的體積口服、十二直腸內(nèi)或靜脈給予受試物質(zhì)或媒介物。在口服給藥的情況下，應(yīng)指出受試化合物被給予Heidenhaim小胃手術(shù)的狗分泌酸的主要的胃。
通過(guò)滴定至pH7.0來(lái)測(cè)定胃液樣品的酸度，并且計(jì)算酸產(chǎn)量。將給予受試化合物或媒介物后收集期間內(nèi)的酸產(chǎn)量表示為部分應(yīng)答，將給藥之前的部分中的酸產(chǎn)量設(shè)置為1.0。從由受試化合物和媒介物中推測(cè)的部分應(yīng)答計(jì)算百分比抑制率。
給藥后，在多至4小時(shí)的間隔內(nèi)采集血液樣品以用于血漿中受試化合物濃度分析。收集后30分鐘內(nèi)分離血漿并冷凍且隨后分析。如同以上在大鼠模型中描述的那樣，計(jì)算口服或十二直腸內(nèi)給藥后的全身生物利用度(F％)。
權(quán)利要求
1.式I化合物或它們的藥學(xué)上可接受的鹽， 其中R1為(a)H，(b)CH3，或(c)CH2OH；R2為C1-C6烷基；R3為C1-C6烷基；R4為(a)H，或(b)鹵素；R5為(a)H，或(b)C1-C6烷基；R6為(a)H，(b)C1-C6烷基羰基(c)C3-C7環(huán)烷基羰基，其中所述環(huán)烷基由一個(gè)或多個(gè)選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-COOH或-COO-(C1-C6)烷基的取代基任選取代(d)芳基C1-C6烷基羰基，其中芳基表示由一個(gè)或多個(gè)選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-COOH或-COO-(C1-C6)烷基的取代基任選取代的苯基、吡啶基、噻吩基或呋喃基(e)C1-C6烷氧基C1-C6烷基羰基(f)C1-C6烷氧基羰基(g)芳基羰基，其中芳基表示由一個(gè)或多個(gè)選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-COOH或-COO-(C1-C6)烷基的取代基任選取代的苯基、吡啶基、噻吩基或呋喃基(h)C3-C7環(huán)烷基C1-C6烷基羰基，其中所述環(huán)烷基由一個(gè)或多個(gè)選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-COOH或-COO-(C1-C6)烷基的取代基任選取代(i)C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基羰基(j)C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基C1-C6烷基羰基(k)具有下式的氨基甲?；?其中R7、R8為相同的或不同的且為H或C1-C6烷基(l)R9-(C1-C6)烷基羰基其中R9為HOC＝O-、C1-C6烷基-O-C＝O-，或具有下式的氨基， 其中R7、R8為相同的或不同的且為H或C1-C6烷基(m)R9-羥基化-(C1-C6)烷基羰基(n)R9-(C1-C6)鏈烯基羰基X為(a)NH，或(b)O。
2.權(quán)利要求1的化合物或它們的藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1為(a)CH3，或(b)CH2OH；R2為C1-C6烷基；R3為C1-C6烷基；R4為(a)H，或(b)鹵素；R5為(a)H，或(b)C1-C6烷基；R6為(a)C1-C6烷基羰基(b)C3-C7環(huán)烷基羰基，其中所述環(huán)烷基由一個(gè)或多個(gè)選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-COOH或-COO-(C1-C6)烷基的取代基任選取代(c)芳基C1-C6烷基羰基，其中芳基表示由一個(gè)或多個(gè)選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-COOH或-COO-(C1-C6)烷基的取代基任選取代的苯基、吡啶基、噻吩基或呋喃基(d)C1-C6烷氧基C1-C6烷基羰基(e)C1-C6烷氧基羰基(f)芳基羰基，其中芳基表示由一個(gè)或多個(gè)選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-COOH或-COO-(C1-C6)烷基的取代基任選取代的苯基、吡啶基、噻吩基或呋喃基(g)C3-C7環(huán)烷基C1-C6烷基羰基，其中所述環(huán)烷基由一個(gè)或多個(gè)選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-COOH或-COO-(C1-C6)烷基的取代基任選取代(h)C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基羰基(i)C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基C1-C6烷基羰基(j)具有下式的氨基甲?；?， 其中R7、R8為相同的或不同的且為H或C1-C6烷基(k)R9-(C1-C6)烷基羰基其中R9為HOC＝O-、C1-C6烷基-O-C＝O-，或具有下式的氨基， 其中R7、R8為相同的或不同的且為H或C1-C6烷基(l)R9-羥基化-(C1-C6)烷基羰基(m)R9-(C1-C6)鏈烯基羰基X為(a)NH，或(b)O。
3.權(quán)利要求1的化合物或它們的藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1為CH3或CH2OH；R2為CH3或CH2CH3；R3為CH3或CH2CH3；R4為H、Cl、Br或F；R5為H或CH3；[8-(2，6-二甲基芐基氨基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基乙酸酯；[8-(2，6-二甲基芐基氨基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基乙基碳酸酯；[8-(2，6-二甲基芐基氨基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基N，N-二甲基氨基甲酸酯；1-[[8-(2，6-二甲基芐基氨基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基]3-乙基丙二酸酯；4-[[8-(2，6-二甲基芐基氨基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲氧基]-4-氧代丁酸；4-[[8-(2-乙基-6-甲基芐基氨基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲氧基]-4-氧代丁酸；5-[[8-(2，6-二甲基芐基氨基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲氧基]-5-氧代戊酸；[8-(2，6-二甲基芐基氨基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基2-(二甲基氨基)乙酸酯；或它們的藥學(xué)上可接受的鹽。
4. 8-(2，6-二甲基芐基氨基)-2，3-羥基甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶；8-(2-乙基-6-甲基芐基氨基)-2-羥基甲基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶；8-(2，6-甲基芐基氨基)-2-羥基甲基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶；8-(2，6-二甲基芐基氨基)-2，3-二甲基-2-羥基甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶；或它們的藥學(xué)上可接受的鹽。
5.產(chǎn)品，其包含權(quán)利要求1-4的任何一項(xiàng)的化合物和至少一種抗微生物藥物作為同時(shí)、分開(kāi)或連續(xù)用于治療或預(yù)防胃腸道炎性疾病的復(fù)方制劑(combined preparation)。
6.產(chǎn)品，其包含權(quán)利要求1-4的任何一項(xiàng)的化合物和至少一種質(zhì)子泵抑制劑作為同時(shí)、分開(kāi)或連續(xù)用于治療或預(yù)防胃腸道炎性疾病的復(fù)方制劑。
7.制備權(quán)利要求1-4的任何一項(xiàng)的化合物的方法，包括a)在標(biāo)準(zhǔn)條件下，在惰性溶劑中使通式III化合物 其中X1為NH2或OH和R5如對(duì)式I那樣定義，與通式IV化合物反應(yīng) 其中Z為離去基團(tuán)，Y為低級(jí)烷基，R表示H、CH3或酯基，得到式II化合物； b)在有堿或沒(méi)有堿的惰性溶劑中，在標(biāo)準(zhǔn)條件下使式V化合物 其中R2、R3和R4如對(duì)式I那樣定義且Z為離去基團(tuán)，與式II化合物反應(yīng)，得到式VI化合物 其中R2、R3、R4、R5和X如對(duì)式I那樣定義，Y為低級(jí)烷基和R為H、CH3或酯基；c)在惰性溶劑中，還原通式VI化合物，得到其中R6為H的通式I化合物；d)通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)?；椒?，通過(guò)使其中R6為H的式I化合物與R6(R6≠H)的酸、酰鹵或酸酐反應(yīng)，可引入式I的取代基R6(R6≠H)。
5.制備權(quán)利要求1至4的化合物的方法，包括a)通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法，在其中R6為H的式I化合物中將羥基甲基鹵化，得到相應(yīng)的式VII的鹵代甲基； b)在標(biāo)準(zhǔn)條件下，通過(guò)使式VII化合物與相應(yīng)的R6(R6≠H)的酸反應(yīng)，可引入式VI的R6(R6≠H)。
6.權(quán)利要求1-4的任何一項(xiàng)的化合物用于治療。
7.藥用制劑，其包含作為活性成分的權(quán)利要求1-4的任何一項(xiàng)的化合物與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
8.權(quán)利要求1-4的任何一項(xiàng)的化合物在制備抑制胃酸分泌的藥物中的用途。
9.權(quán)利要求1-4的任何一項(xiàng)的化合物在制備治療胃腸道炎性疾病的藥物中的用途。
10.權(quán)利要求1-4的任何一項(xiàng)的化合物在制備治療或預(yù)防與人胃粘膜幽門(mén)螺桿菌感染有關(guān)的疾病的藥物中的用途，其中所述鹽適合與至少一種抗微生物藥物聯(lián)合給藥。
11.抑制胃酸分泌的方法，該方法包括給予需要這種抑制作用的哺乳動(dòng)物包括人有效量的權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)的化合物。
12.治療胃腸道炎性疾病的方法，該方法包括給予需要這種治療作用的哺乳動(dòng)物包括人有效量的權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)的化合物。
13.治療或預(yù)防與人胃粘膜幽門(mén)螺桿菌感染有關(guān)的疾病的方法，該方法包括給予需要這種治療作用的哺乳動(dòng)物包括人有效量的權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)的化合物，其中所述鹽與至少一種抗微生物藥物聯(lián)合給予。
14.用于抑制胃酸分泌的藥用制劑，其中所述活性成分為權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)的化合物。
15.用于治療胃腸道炎性疾病的藥用制劑，其中所述活性成分為權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)的化合物。
16.用于治療或預(yù)防與人胃粘膜幽門(mén)螺桿菌感染有關(guān)的疾病的藥用制劑，其中所述活性成分為與至少一種抗微生物藥物組合的權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)的新化合物和它們的治療學(xué)上可接受的鹽,它們抑制外源性或內(nèi)源性刺激的胃酸分泌并因此能用于預(yù)防和治療胃腸道炎性疾病。
文檔編號(hào)A61K45/00GK1323308SQ9981217
公開(kāi)日2001年11月21日 申請(qǐng)日期1999年8月18日 優(yōu)先權(quán)日1998年8月21日
發(fā)明者K·阿明, M·達(dá)爾斯特倫, P·諾爾貝里, I·斯塔克 申請(qǐng)人:阿斯特拉曾尼卡有限公司