專利名稱：具有活性物質可控性釋放的涂覆藥物劑型的制作方法
現(xiàn)有技術本發(fā)明涉及具有活性物質可控性釋放的涂覆藥物劑型這一領域。
EP-A 0 463 877介紹了具有活性物質緩釋作用的藥物，這種藥物包括一個含有制藥活性物質的核和一個含有疏水性鹽和不溶于水的由丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸三甲基銨乙酯氯化物生成的共聚物的單層涂層膜。疏水性鹽可以是例如硬脂酸鈣或硬脂酸鎂?？傻玫絊形釋放曲線。
EP-A 0 225 085，EP-A 0 122 077和EP-A 0 123 470介紹了有機酸在藥劑核方面的用途，該藥劑核被用不同的有機溶液涂層。最終基本上具有S形釋放的特性。EP-A 0 436 370介紹了具有活性物質緩釋作用的藥物，這種藥物包括一個具有制藥活性物質和一種有機酸的核和一種通過水性噴涂涂覆的一種由丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸三甲基銨乙酯氯化物的共聚物形成的外涂層。這里同樣可得到S形釋放曲線。引文中沒有考慮將有機酸以鹽的形式應用。
本發(fā)明任務及解決方案本發(fā)明的任務是進一步發(fā)展EP-A 0 463 877和EP-A 0 436370中已知的藥物制劑。其中尤其應在相對小的層厚下就已得到S形釋放曲線。這通常只是在涂覆較多涂層劑的情況下實現(xiàn)。該任務通過一種藥物制劑來完成，這種藥物制劑包括(a)核，它含有活性物質，任選的載體和通用藥物添加劑，以及為核重2.5-97.5重量％的有機酸鹽和(b)外涂層膜，由一種或多種(甲基)丙烯酸酯的共聚物以及任選的通用的制藥助劑組成，其中，40-100重量％(甲基)丙烯酸酯共聚物是由高至93-98重量％自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4烷基酯與7-2重量％在烷基中具有季銨官能團的(甲基)丙烯酸酯單體構成，并且任選以混合物形式存在，這種混合物混有1-60重量％一種或多種其它與上述(甲基)丙烯酸酯共聚物不同的(甲基)丙烯酸酯共聚物，這種共聚物由高至85-100重量％自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4烷基酯，與任選的至多15重量％的在烷基中具有堿性基團或酸性基團的其它種(甲基)丙烯酸酯單體構成。
本發(fā)明的實施核(a)最簡單的情況下，核只是由活性物質和有機酸鹽組成，一般附加包含載體，例如彩色糖粒(Nonpareil)和制藥助劑，例如高分散硅酸或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
因此，核(a)包括·活性物質，97.5-2.5重量％，優(yōu)選80-5重量％·一種或多種有機酸鹽，2.5-97.5重量％，優(yōu)選5-80重量％，特別是10-50重量％·制藥助劑，0-95重量％，優(yōu)選10-50重量％·載體，0-95重量％，優(yōu)選10-50重量％核可通過直接擠壓，擠出和隨后的修圓，濕法或干法造?；蛑苯映赏?例如在圓盤上)或通過將粉末粘接(粉末層化)到無活性物質的球體(彩色糖粒)或含活性物質的顆粒上來制備。
除了活性物質外還可附加包含制藥助劑例如粘合劑，例如纖維素及其衍生物，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，明膠，(甲基)丙烯酸酯，淀粉及其衍生物或糖。
核可以是均相或層狀結構，其中活性物質優(yōu)選存在于外層中。有機酸鹽使用的有機酸鹽必須是無毒的，可在藥劑中使用。優(yōu)選堿金屬鹽(銨、鋰、鈉、鉀)。優(yōu)選的類型取決于特定的配方；除了按本發(fā)明的功能外，還要考慮離子的藥理學影響。優(yōu)選弱有機酸的鹽，例如檸檬酸、富馬酸、甲酸、醋酸、馬來酸、酒石酸、戊二酸或乳酸的鹽。
特別適合的是琥珀酸鈉、檸檬酸鈉和醋酸鈉。醋酸以醋酸鈉形式使用具有不以液態(tài)而以固態(tài)加工的優(yōu)點。
酸的類型控制活性物質釋放曲線的坡度，特別對S形釋放曲線。
本發(fā)明的制劑中，鹽作為核的外層，通過粘合劑連接。它們通過溶液噴涂或通過粉末涂覆，同時加入粘合劑溶液的方法來涂上。
然而，在個別情況下作一些改變也是合理的，其中，活性物質作為和鹽的混合物的形式涂覆或在活性物質層和鹽層之間涂以隔離層。有機酸鹽也可最后涂到核上，以便于構成外層。
有機酸鹽組分占核重的2.5重量％至97.5重量％，優(yōu)選5至80重量％，特別是10-50重量％。外涂層膜(b)外涂層膜由一種或多種(甲基)丙烯酸酯共聚物以及任選的通用制藥助劑，例如增塑劑、顏料、成孔劑、潤濕劑和隔離劑等組成。
本發(fā)明的原理基于推測的有機酸鹽和(甲基)丙烯酸酯共聚物之間的相互作用，其中的共聚物由高至93-98重量％丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4烷基酯和7-2重量％在烷基上有季銨的(甲基)丙烯酸酯單體構成。為保證這種相互作用，提及的(甲基)丙烯酸酯共聚物至少為涂層結構的40重量％，以便實現(xiàn)所希望的相互作用。這類(甲基)丙烯酸酯單體是商業(yè)上通用的，長期以來一直用于延緩性涂層。實際上它們不溶于水。它們可以單獨使用或與其它(甲基)丙烯酸酯共聚物混合使用。如果希望實現(xiàn)S形活性物質釋放特征，則涂層(b)必須含有至少80重量％，優(yōu)選90或100重量％上述共聚物類型。
優(yōu)選的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4烷基酯是丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯。
作為帶有季銨的(甲基)丙烯酸酯單體特別優(yōu)選甲基丙烯酸2-三甲基銨乙酯氯化物。
相應的共聚物，可例如由50-70重量％甲基丙烯酸甲酯、20-40重量％丙烯酸乙酯和7-2重量％甲基丙烯酸三甲基銨乙酯氯化物構成。
優(yōu)選的共聚物含有65重量％甲基丙烯酸甲酯、30重量％丙烯酸乙酯和5重量％甲基丙烯酸2-三甲基銨乙酯氯化物(EUDRAGITRS)。(甲基)丙烯酸酯共聚物的混合物上述共聚物與其它(甲基)丙烯酸酯共聚物混合任選實現(xiàn)調節(jié)單個的活性物質釋放曲線。因此，任選得到的不是S形曲線，還有例如立即釋放曲線或例如連續(xù)釋放曲線或曲線0(nullter)或1序列曲線。根據(jù)活性物質要求也可實現(xiàn)上述類型的過渡曲線。
按照本發(fā)明，外涂層膜(b)因此也可是混合物，這種混合物含有至少40重量％上述由高至93至98重量％丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4烷基酯和7-2重量％在烷基中帶有季銨的(甲基)丙烯酸酯單體形成的(甲基)丙烯酸酯共聚物，以及1-60重量％，優(yōu)選高至40-60重量％一種或多種、優(yōu)選一種其它類由高至85至100重量％丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4烷基酯和任選的至多15重量％其它在烷基中帶有堿性基團或酸性基團官能團的(甲基)丙烯酸酯單體構成的(甲基)丙烯酸酯共聚物。當烷基中含有高于15重量％堿性基團或酸性基團時，組分的相互作用會以不希望或者幾乎不可預料的方式而相互影響。
適用于這種混合物的(甲基)丙烯酸酯共聚物可例如由85至低于93重量％丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4烷基酯與高于7至15重量％在烷基中帶有季銨的(甲基)丙烯酸酯單體構成。這類(甲基)丙烯酸酯單體是商業(yè)上通用的，長期以來一直用于延緩性涂層。
具體的合適的共聚物含有例如60重量％甲基丙烯酸甲酯、30重量％丙烯酸乙酯和10重量％甲基丙烯酸2-三甲基銨乙酯氯化物(EUDRAGITRL)。
另一適于混合物的(甲基)丙烯酸酯共聚物由高至95-100重量％丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4烷基酯和0-5重量％丙烯酸或甲基丙烯酸構成。這類(甲基)丙烯酸酯單體是商業(yè)上通用。(甲基)丙烯酸酯共聚物的一般制備過程(甲基)丙烯酸酯共聚物按已知方法通過自由基、本體、溶液、懸浮液或乳液聚合得到。它們可以是擠出顆粒、研磨粉末、溶液或分散體形式存在。涂層聚合物涂層依賴核的大小和表面積，活性物質的溶解性以及力求達到的釋放曲線。它為核的5-80重量％，優(yōu)選10-60重量％。
涂層可以多層或作為混合物涂覆。聚合物的混合物使得可以在釋放曲線第二階段建立某種坡度。涂層中季銨的含量調節(jié)滲透性以及由此調節(jié)溶解物質的擴散速率(McGinity，Ed.，藥物劑型用水性聚合物涂層(Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical DosageForms)，Marcel Dekker，Inc.，第4章，第208-216頁)。親水性季銨基含量越高，釋放速率越快。由此得到一種調節(jié)釋放圖中第二階段的活性物質釋放的任選性。其它添加劑它們主要是作為加工助劑，并應該保證安全和可重現(xiàn)的生產(chǎn)工藝以及良好的長期儲存穩(wěn)定性。它們可影響涂層的滲透性，這種滲透性也任選利用來作為附加的調節(jié)參數(shù)。-增塑劑作為增塑劑合適的材料一般情況下具有分子量為100-20000，分子中含有一個或多個親水性基團，例如羥基、酯基或氨基。合適的增塑劑的例子有檸檬酸烷基酯、甘油酯、鄰苯二甲酸烷基酯、癸二酸烷基酯、蔗糖酯、脫水山梨糖醇酯、癸二酸二丁酯和聚乙二醇4000至20000。優(yōu)選的增塑劑是檸檬酸三乙酯和乙酰檸檬酸三乙酯。一般情況下室溫下為液態(tài)的酯檸檬酸酯、鄰苯二甲酸酯、癸二酸酯、篦麻油。-抗粘合劑這些物質，一般具有親脂性質，被加入噴霧懸浮液中，阻止成膜過程中核團聚。優(yōu)選使用滑石、研細的硅酸或HLB值為3-8的非離子型乳化劑。用量是聚合物的3-100重量％。-作為其它添加劑可按已知方法加入例如穩(wěn)定劑、染料、抗氧化劑、潤濕劑、成孔劑、顏料、光澤劑等。薄膜涂層的涂覆涂層工藝借助從有機溶液或含水分散相中噴涂通過熔融或直接粉末涂覆來完成。這里對此實施方案關鍵的是產(chǎn)生均勻、無孔的涂層。
涂覆工藝依據(jù)的現(xiàn)有技術參見Bauer，Lehmann，Osterwald，Rothgang，“包覆藥劑”(“berzogene Arzneiformen”)，科學出版公司(Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH)，斯圖加特，第7章，第165-196頁。
對于應用，在藥物書中列有相關的性質、要求的測試和說明。
細節(jié)引自通用教科書，例如-Voigt，R.(1984)制藥技術教科書(Lehrbuch der pharmazeutischenTechnologie)；Verlag Chemie Weinheim -BeerfieldBeach/Florida-Basel。-Sucker，H.，F(xiàn)uchs，P.，Speiser，P.制藥技術(PharmazeutischeTechnologie)，Georg Thieme Verlag Stuttgart(1991)，特別是第15章和16章，第626-642頁。-Gennaro，A.，R.(編者)，雷明頓制藥科學(Remington’sPharmaceutical Sciences)，Mack Publishing Co.，Easton Pennsylvania(1985)，第88章，第1567-1573頁。-List，P.H.(1982)藥物劑型教科書(Arzneiformenlehre)，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH，Stuttgart。活性物質(生物活性物質)按本發(fā)明意圖使用的藥物材料用于人體或動物體內(nèi)外，用以1.治愈，緩解，預防或識別病、疾、身體損傷或病疼。2.識別身體的性能、狀態(tài)或功能或精神狀態(tài)。3.代替人體或動物體內(nèi)產(chǎn)生的活性物質或體液。4.抵抗、排除或無害處理病原體、寄生物或異體材料。5.影響身體的性能、狀態(tài)或功能或精神狀態(tài)。
常用的藥物材料引自參考書，例如Roten Liste或Merck Index。
根據(jù)本發(fā)明可以使用所有滿足上述定義意義上希望的治療效果，并具有足夠的熱穩(wěn)定性的活性物質。
重要的，但非限制性的例子(一類或單個物質)如下止痛藥，抗過敏藥，抗心律失常藥，抗生素，化學治療劑，抗糖尿病藥、解毒藥，抗癲癇藥，抗高血壓藥，抗低血壓藥，抗凝藥，抗霉菌藥，消炎藥，β-受體阻斷劑，鈣拮抗藥和ACE-抑制劑，支氣管松解藥/平喘藥，膽堿能藥，皮質激素類(內(nèi)的)，皮膚用藥，利尿劑，酶抑制劑、酶制劑和運載蛋白質，祛痰劑，老年病藥，痛風藥，流行性感冒藥，激素及其抑制劑，安眠藥/催眠藥，興奮劑，降脂藥，甲狀旁腺激素/鈣質交換調節(jié)劑，精神病藥物，性激素及其抑制劑，解痙藥、抗交感神經(jīng)藥、擬交感神經(jīng)藥、維生素、創(chuàng)傷治療劑、細胞抑制藥。
對于延緩的活性物質釋放優(yōu)選的活性物質有硝苯地平，地爾硫，茶葉堿，雙氯酚酸鈉，酮洛芬，布洛芬，吲哚美辛、Diltianzem、氨溴醇，特布他林，長春胺，萘心安，咳必清(Pentoxyphyllin)，可待因，嗎啡，依替福林，卡馬西平，以及它們相應的治療中可用的鹽。應用方式及其它安排上述藥物劑型基本上可直接通過口服使用。優(yōu)選在多顆粒形式(多單位劑型)時，還附設其它加工步驟本發(fā)明制備的包覆形式可用計量設備以單個劑量形式裝入明膠膠囊和袋(小藥囊)中或裝入合適的多計量容器中。藥物以固體形式或懸浮在液體中形式服用。
由顆粒，任選地在與其它助劑混合后通過壓制得到片劑，片劑在服用后分解、緩釋的亞單元被釋放出來。同樣可以考慮將團聚物包埋入聚乙二醇或脂質中以制備栓劑或陰道用藥物劑型。
涂層(b)還可結合現(xiàn)有技術的涂層或被其包覆。對此合適的特別是(甲基)丙烯酸酯共聚物，它含有高至10-60重量％甲基丙烯酸殘基，其余例如由甲基丙烯酸甲酯和/或丙烯酸乙酯構成(TypEUDRAGITL或S)。按這種方式，結合本發(fā)明的制劑可實現(xiàn)附加的隔離味道的特征或用于結腸中有針對性釋放的制劑。
其聚物260重量％甲基丙烯酸甲酯，30重量％丙烯酸乙酯和10重量％甲基丙烯酸2-三甲基銨乙酯氯化物(EUDRAGITRL)。
共聚物330重量％丙烯酸乙酯，69重量％甲基丙烯酸甲酯和1重量％甲基丙烯酸(EUDRAGITNE 30D)。包覆茶堿制劑的制備含活性物質的丸核按已知方式在傳統(tǒng)的包糖衣容器(Dragierkessel)中以撒入工藝制備。這里載體核(彩色糖粒)在容器中旋轉，用粘合劑溶液(噴霧，噴嘴直徑1mm，噴射壓力0.5巴，噴射速度3-6g/分鐘)連續(xù)潤濕，與粉末混合物(撒入)形成丸粒。然后，產(chǎn)物在干燥箱中(40℃，24小時)干燥，篩分得到需要的粒徑組分。
所有的實施例中使用彩色糖粒(0.5-0.6mm)作為載體。將作為活性物質的茶堿、在每種情況下使用的有機酸鹽按不同量涂覆于其上。作為制藥助劑使用聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon 25)和高分散硅酸(Aerosil 200)或蔗糖。撒入時間為77-142分鐘。容器每分鐘轉40周。
涂層用流化床儀器按已知方式涂覆。使用含有30重量％共聚物的水分散相。另外使用檸檬酸三乙酯作增塑劑，滑石作隔離劑。茶堿釋放的測試活性物質釋放的測定以已知方式根據(jù)Pharm.Eur.在轉數(shù)為100/分鐘的攪拌器(Paddle-Geraet)中，在凈化水或pH值為6.8的磷酸鹽緩沖液中完成。活性物質釋放量由光度法測定。測量時間根據(jù)確立的釋放曲線而定，在10-24小時之間，按每1或2小時一個測量點。測量結束后，測試液與留下的殘余的藥丸均化，含有的活性物質量計為100％作為計算基準。實施例1不同量(21，32和43wt.-％)醋酸鈉對具有30重量％共聚物1包覆涂層的茶堿/醋酸鈉核釋放曲線的影響。實施例2不同層厚(20、30和40重量％)共聚物1對茶堿/醋酸鈉核的影響釋放曲線。實施例3茶堿/琥珀酸鈉與茶堿/琥珀酸制劑，在具有42-60重量％共聚物1的包覆涂層情況下，茶堿的釋放比較。實施例4共聚物1和共聚物2的混合物(1∶1)的不同層厚(10，20，30和40重量％)對茶堿/醋酸鈉核釋放曲線的影響。實施例5共聚物1和共聚物3的混合物(1∶1)的不同厚度(10，20，30和40重量％)對茶堿/醋酸鈉核釋放曲線的影響。
實施例1至5的制劑總結在下表中(所有數(shù)據(jù)以克為單位)
權利要求
1.一種藥物制劑，它包括(a)核，它含有活性物質，任選的載體和通用的制藥添加劑，以及占核重2.5-97.5重量％的有機酸鹽和(b)外涂層膜，它由一種或多種(甲基)丙烯酸酯共聚物以及任選的通用制藥助劑組成，其中，(甲基)丙烯酸酯共聚物的40-100重量％是由高至93-98重量％自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4烷基酯和7-2重量％在烷基中帶季銨的(甲基)丙烯酸酯單體構成，并且任選以混合物形式存在，這種混合物混有1-60重量％一種或多種其它與上述(甲基)丙烯酸酯共聚物不同的(甲基)丙烯酸酯共聚物，這種共聚物由高至85-100重量％自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4烷基酯和任選的至多15重量％其它在烷基中帶有堿性基團或酸性基團的(甲基)丙烯酸酯單體組成。
2.權利要求1的制劑，其特征為，外涂層膜(b)的(甲基)丙烯酸酯共聚物組分是一種混合物，這種混合物包括99-40重量％(甲基)丙烯酸酯共聚物，它由高至93-98重量％丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4烷基酯和7-2重量％在烷基中帶有季銨的(甲基)丙烯酸酯單體構成，和1-60重量％(甲基)丙烯酸酯共聚物，它由高至85至低于92重量％丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4烷基酯和多于7至15重量％在烷基中帶有季銨基的(甲基)丙烯酸酯單體構成。
3.權利要求1的制劑，其特征為，外涂層膜(b)的(甲基)丙烯酸酯共聚物組分是一種混合物，這種混合物包括99-40重量％(甲基)丙烯酸酯共聚物，它由高至93-98重量％丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4烷基酯和7-2重量％在烷基中帶季銨的(甲基)丙烯酸酯單體構成，和1-60重量％(甲基)丙烯酸酯共聚物，它由高至95-100重量％丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4烷基酯和0-5重量％丙烯酸或甲基丙烯酸構成。
4.權利要求1至3中任一項或多項中的制劑，其特征為，作為在烷基帶季銨的(甲基)丙烯酸酯單體使用甲基丙烯酸三甲基銨乙酯氯化物。
5.權利要求1至4中任一項或多項中的制劑，其特征為，作為有機酸鹽使用檸檬酸、富馬酸、甲酸、醋酸、馬來酸、琥珀酸、酒石酸、戊二酸或乳酸的銨鹽、鋰鹽、鈉鹽或鉀鹽。
6.權利要求1至5中任一項或多項中的制劑，其特征為，它被壓制成片劑。
7.權利要求1至5中任一項或多項中的制劑，其特征為，它被包裹在明膠膠囊中。
8.權利要求1至6中任一項或多項中的制劑，其特征為，它附加被含有10-60重量％甲基丙烯酸殘基的(甲基)丙烯酸酯共聚物包裹。
9.上述權利要求中任一項或多項中的制劑，其特征為，有機酸鹽構成核的外層。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種藥物制劑，它包括(a)核，含有活性物質，任選的載體和通用制藥添加劑，以及占核重2.5－97.5重量％的有機酸鹽組分和(b)外涂層膜，它由一種或多種(甲基)丙烯酸酯共聚物以及任選的通用制藥助劑組成，其中40－100重量％(甲基)丙烯酸酯共聚物由高至93－98重量％自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4烷基酯和7－2重量％在烷基中帶有季銨的(甲基)丙烯酸酯單體構成并且任選以混合物形式存在，這種混合物混有1－60重量％一種或多種其它與上述(甲基)丙烯酸酯共聚物不同的(甲基)丙烯酸酯共聚物，它由高至85－100重量％自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4烷基酯，以及任選的至多15重量％其它在烷基中帶有堿性基團或酸性基團的(甲基)丙烯酸酯單體構成。
文檔編號A61K9/30GK1446083SQ99810680
公開日2003年10月1日 申請日期1999年9月28日 優(yōu)先權日1998年10月2日
發(fā)明者H－U·皮特里艾特, T·貝克爾特, E·萊恩斯克喬德 申請人:羅姆兩合公司