專利名稱：取代的β－二酮類化合物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的和已知的取代的β-二酮類化合物，更準(zhǔn)確地是苯基-亞甲基-2，4-戊二酮類衍生物，其制備方法及其在預(yù)防和治療呼吸疾病中的應(yīng)用，所述呼吸疾病可特別是哮喘、ARDS(急性呼吸窘迫綜合征)、COPD(慢性阻塞性肺病)、過敏性鼻炎和有關(guān)炎性病癥。更具體地說，本發(fā)明涉及所述化合物在預(yù)防和治療甾類藥物抗性患者的哮喘中的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及應(yīng)用于治療該疾病的藥物制劑。
本發(fā)明的化合物是具有以下通式I的新化合物 其中X1和X2之一是MeSO2并且另一個(gè)是鹵素和X3是氫或鹵素。
術(shù)語(yǔ)鹵素在此是指氯、溴或氟取代基。
EP-A-044342公開了取代的β-二酮類化合物，據(jù)稱適用于治療炎性腸病(IBD)。利用稱作大鼠中TNB誘發(fā)的慢性結(jié)腸炎模型來試驗(yàn)EP-A-0440342的化合物。最有前途的化合物OR 1364(3-[(3-氰基苯基)亞甲基]-2，4-戊二酮)已在IBD的治療中得到廣泛研究并且應(yīng)用于臨床試驗(yàn)。不幸的是，試驗(yàn)因發(fā)現(xiàn)該方法有刺激作用而中斷。
現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物以和布地奈德(budesonide)相同的方式起作用，布地萘德是一種常規(guī)抗哮喘皮質(zhì)類固醇。由于本發(fā)明的化合物局部起作用并且在血液循環(huán)中分解，所以它們是治療哮喘的優(yōu)秀候選物，特別是在那些無(wú)法使用傳統(tǒng)甾類療法的患者中。此外，本發(fā)明的化合物不具有OR1364的有害刺激性。
哮喘是氣道(airway)的慢性炎癥疾病，其特征在于嗜曙紅細(xì)胞蓄積在肺中并且氣道過度反應(yīng)性。該疾病具有由輕度綜合征至死亡的寬范圍。變應(yīng)性哮喘是變應(yīng)性疾病，其中呼吸道的超反應(yīng)性是最典型的特征并且最長(zhǎng)發(fā)生在兒童中。當(dāng)該疾病出現(xiàn)在老年人時(shí)其經(jīng)常被稱作內(nèi)因性哮喘。此亞類哮喘特征是呼吸道的炎癥比特應(yīng)性哮喘的更顯著。本發(fā)明的化合物具有的功效不依賴于被治療病癥是否源自內(nèi)因性哮喘或是變應(yīng)性哮喘。
如今，對(duì)于哮喘最有效的藥物是可吸入皮質(zhì)類固醇類。所有目前可得的吸入甾類化合物是由肺吸入全身。用皮質(zhì)類固醇長(zhǎng)期治療的最主要的副作用是抑制腎上腺對(duì)內(nèi)源性皮質(zhì)醇的生產(chǎn)。哮喘的理想藥物應(yīng)在氣道局部具有強(qiáng)大的抗炎作用但無(wú)全身副作用?；加邢幕颊叩膩喨巳菏晴揞惪剐缘?。對(duì)于這些患者需要新的藥物，這些藥物可經(jīng)過與皮質(zhì)類固醇不同的機(jī)理起作用但對(duì)炎癥細(xì)胞具有相同的抑制作用。目前，甲氨蝶呤、環(huán)孢菌素和免疫球蛋白用于治療甾類抗性的哮喘。這些藥物在全身起作用并且由此引起嚴(yán)重副作用。
本發(fā)明的目的是提供新類型的局部起作用、無(wú)毒、用于預(yù)防和治療呼吸疾病，特別是哮喘的藥物。本發(fā)明的化合物是新的，除了3-[(4-甲基磺酰基苯基)亞甲基]-2，4-戊二酮以外，該化合物在治療炎性腸病中的應(yīng)用業(yè)已公開在EP-A-0440342中。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供通式I’的化合物在制備用于預(yù)防或治療呼吸疾病的藥物中的應(yīng)用 其中X1和X2之一是MeSO2且另一個(gè)是氫或鹵素和X3是氫或鹵素。在本適用癥中最優(yōu)選的是式I(I’)的化合物，其中X1是鹵素，X2是MeSO2和X3是氫。尤其優(yōu)選X1是氯。
本發(fā)明的化合物可以通過與EP-A-0440342中所述相同的原理制備。因此，式II的化合物 其中X1至X3如上式I的定義，在酸性或堿性催化劑的存在下與具有活潑亞甲基的式III的化合物反應(yīng)CH3-CO-CH2-CO-CH3生成式I的化合物。
本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供新的有價(jià)值的式II’中間體 其中X1和X2之一是MeSO2且另一個(gè)是溴或氟和X3是氫或鹵素。
為了確定藥物到達(dá)了其在氣道內(nèi)的作用部位，優(yōu)選地將活性成分粉末的粒度減小，例如通過微粉化。因此，本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供任選在合適載體或稀釋劑中可吸入藥物制劑，含有式I化合物，其粒度優(yōu)選約100％小于10μm，更優(yōu)選約95％的小于5.0μm。活性成分的量?jī)?yōu)選是約0.1至100％(w/v)，更優(yōu)選約1-50％，基于制劑總重量計(jì)。
所述化合物的有效劑量根據(jù)個(gè)體、疾病的嚴(yán)重性和階段而改變。對(duì)于成年男性，有效劑量似乎是由約500μg至約5mg/天，優(yōu)選1-2mg/天。
本發(fā)明的化合物可以單獨(dú)給予患者，或與一種或多種其它活性成分和/或適當(dāng)藥學(xué)上適宜的添加劑和/或賦形劑聯(lián)合給藥。這些主要包括適用于肺部給藥的組合物的載體，任選地加入增溶劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑、矯味劑、著色劑和/或防腐劑。
適當(dāng)固體載體的實(shí)例是糖粒，例如具有大于活性物質(zhì)的粒度，優(yōu)選5-100μm的乳糖。還可以采用氣溶膠載體，尤其是非-含氯氟烴-基的載體，例如含HFA(氫氟烷)基的氣溶膠。含水載體的應(yīng)用也是可行的。然而優(yōu)選干燥吸入制劑。
制劑可以利用常規(guī)傳送技術(shù)給藥?？梢詫⑽敫煞郯b在例如硬明膠膠囊中或泡罩包裝內(nèi)，以便以單劑量單位或直接以干粉吸入器內(nèi)，例如多劑量裝置給藥。氣溶膠可以由加壓式計(jì)量劑量的吸入器(PMDI)給藥并且含水混懸液由噴霧器給藥，
將3，5-二氯-4-((羧甲基)硫基)苯甲酸乙酯(5.1g)溶解在碳酸氫鈉溶液(1M，50ml)。隨后在20-30℃下緩慢加入高錳酸鉀(0.33M，存在于0.42M乙酸，150ml)(直至高錳酸鹽的顏色不變?yōu)橹?。在20-30℃下攪拌1小時(shí)后，用飽和焦亞硫酸鈉溶液將殘余的高錳酸鹽脫色。過濾該混合物并且用鹽酸(6M)酸化，產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。萃取物用硫酸鈉干燥并且蒸發(fā)至干(產(chǎn)量3.1g)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)d＝1.35(t，J＝7.0Hz，3H)，4.37(q，J＝7.0Hz，2H)，4.75(s，2H)，8.06(s，2H)，12.8(b，1H).3，5-二氯-4-(甲基磺?；?苯甲酸乙酯將3，5-二氯-4-((羧甲基)磺?；?苯甲酸乙酯(3.1g)與甲苯(100ml)和吡啶(1.0ml9混合，將該混合物回流30分鐘并且隨后蒸發(fā)至干(產(chǎn)量2.6g)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)d＝1.34(t，J＝7.0Hz，3H)，3.51(s，3H)，4.37(q，J＝7.0Hz，2H)，8.05(s，2H).3，5-二氯-4-(甲基磺酰基)苯甲醇在0-5℃和氮?dú)庀?，向存在于四氫呋?50ml)中的3，5-二氯-4-(甲基磺?；?苯甲酸乙酯(2.6g)的溶液中加入三乙基硼氫化鋰(1M，存在于四氫呋喃中，24ml)。將該混合物攪拌30分鐘并且隨后加入水，真空下蒸發(fā)四氫呋喃。加入甲苯(100ml)和水(30ml)，隨后在10-20℃下加入過氧化氫(水中30％，20ml)。30分鐘后，通過加入乙酸乙酯(100ml)溶解分開的固體。分離有機(jī)相并且用飽和焦亞硫酸鈉溶液(25ml)洗滌，隨后用碳酸氫鈉溶液(1M，25ml)并且隨后硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干(產(chǎn)量1.8g)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)d＝3.43(s，3H)，4.57(s，2H)，5.6(b，1H)，7.59(s，2H).3，5-二氯-4-(甲基磺?；?苯甲醛將3，5-二氯-4-(甲基磺?；?苯甲醇(1.7g)溶解在二氯甲烷(35ml)中，隨后加入活性氧化錳(IV)(7.0g)，在22-28℃下將該混合物攪拌25分鐘。通過過濾除去固體，將濾液蒸發(fā)至干(產(chǎn)量1.5g)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)d＝3.53(s，3H)，8.12(s，2H)，10.02(s，1H).3-{[3，5-二氯-4-(甲基磺?；?苯基]亞甲基}-2，4-戊二酮將3，5-二氯-4-(甲基磺?；?苯甲酸(1.5g)、2-丙醇(20ml)、2，4-戊二酮(1.6ml)、甲酸(44ml)和哌啶(114ml)混合并且在22-25℃下攪拌63小時(shí)。過濾該產(chǎn)物，用2-丙醇洗滌并且干燥(產(chǎn)量1.0g，熔點(diǎn)134-6℃)。1H-NMR(400MHz.DMSO-d6)d＝2.29(s，3H)，2.46(s，3H)，3.48(s，3H)，7.67(s，2H)，7.71(s，1H).實(shí)施例53-{[4-氯-3-(甲基磺?；?-苯基]亞甲基}-2，4-戊二酮4-氯-3-[(羧甲基)磺?；鵠苯甲酸甲酯將4-氯-3-氨基苯甲酸甲酯(7.0g)懸浮在鹽酸(1M，85ml)和水(170ml)的混合液中。在0-5℃下將亞硝酸鈉(2.59g)在水(40ml)中的溶液緩慢加入該混懸液。0-5℃下攪拌40分鐘后，加入固體脲(3.8g)并且通過攪拌溶解。5分鐘后，加入含在水(85ml)中的乙酸鈉(12.7g)和巰基乙酸(13.0ml)的冷溶液。加入乙酸乙酯(300ml)，隨后將溶液回流60分鐘。將該混合物冷卻，加入乙酸乙酯(100ml)和鹽酸(6M，50ml)。分離有機(jī)相并且將其中產(chǎn)物萃取至碳酸氫鈉溶液(1M，200ml)。用6M鹽酸酸化該溶液，隨后用乙酸乙酯(200ml)萃取。該乙酸乙酯萃取液用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干，達(dá)到純的4-氯-3-((羧甲基)硫代)苯甲酸甲酯(15.5g)。該中間體與碳酸氫鈉溶液(1M，160ml)混合，隨后20-30℃下緩慢加入高錳酸鉀溶液(0.33M，存在于0.42M的乙酸中，750ml)(直至高錳酸鹽的顏色不變?yōu)橹?。在20-30℃下攪拌2小時(shí)后，用飽和焦亞硫酸鈉溶液將剩余高錳酸鉀脫色。將該混合物過濾并且用鹽酸(6M)酸化濾液，用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。萃取液用硫酸鈉干燥并且蒸發(fā)至干(產(chǎn)量3.5g)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)d＝3.93(s，3H)，4.70(s，2H)，7.93(d，J＝11，1Hz，1H)，8.26(dd，J＝11.1Hz，2.8Hz，1H)，8.51(d，J＝2.8Hz，1H)，12.5(b，1H)4-氯-3-(甲基磺?；?苯甲酸甲酯將4-氯-3-((羧甲基)磺酰基)苯甲酸甲酯(5.6g)與吡啶(10ml)混合并且將該混合物回流30分鐘，隨后冷卻至室溫。通過加入水(30ml)沉淀出產(chǎn)物。過濾該沉淀，用水洗滌并且干燥(產(chǎn)量2.5g)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)d＝3.43(s，3H)，3.92(s，3H)，7.92(d，J＝8.2Hz，1H)，8.24(dd，J＝8.2Hz，2.2Hz，1H)，8.53(d，J＝2.2Hz，1H).4-氯-3-(甲基磺?；?芐醇在0-5℃和氮?dú)庀拢虼嬖谟谒臍溥秽?50ml)中的4-氯-3-(甲基磺?；?苯甲酸甲酯(2.4g)的溶液中加入三乙基硼氫化鋰(1M，存在于四氫呋喃中，24ml)。將該混合物攪拌30分鐘并且隨后加入另外的三乙基硼氫化鋰(1M，存在于四氫呋喃中，5ml)，將該混合物攪拌60分鐘。加入水(2ml)并且在真空下蒸發(fā)四氫呋喃。加入甲苯(100ml)和水(30ml)，隨后在10-20℃下加入過氧化氫(水中30％，20ml)。30分鐘后，分離有機(jī)相并且用碳酸氫鉀溶液(1M)洗滌，用硫酸鈉干燥并且蒸發(fā)至干(產(chǎn)量1.2g)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)d＝3.36(s，3H)，4.59(d，J＝5.7Hz，2H)，5.52(t，J＝5.7Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.2Hz，2.1Hz，1H)，7.70(d，J＝8.2Hz，1H)，8.03(d，J＝2.1Hz，1H).4-氯-3-(甲基磺?；?苯甲醛將4-氯-3-(甲基磺?；?芐醇(1.0g)溶解在二氯甲烷(20ml)中，隨后加入活性氧化錳(IV)(4.2g)，在22-28℃下將該混合物攪拌15分鐘。通過過濾除去固體，將濾液蒸發(fā)至干(產(chǎn)量0.76g)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)d＝3.44(s，3H)，8.00(d，J＝8.2Hz，1H)，8.23(dd，J＝8.2Hz，2.2Hz，1H)，8.53(d，J＝2.2Hz，1H)，10.12(s，1H).3-{[4-氯-3-(甲基磺?；?苯基]亞甲基}-2，4-戊二酮將4-氯-3-(甲基磺?；?苯甲醛(760mg)、2-丙醇(10ml)、2，4-戊二酮(0.8ml)、甲酸(22ml)和哌啶(57ml)混合并且在22-25℃下攪拌20小時(shí)。過濾該產(chǎn)物，用2-丙醇洗滌并且干燥。通過由甲苯結(jié)晶純化該化合物(15ml，產(chǎn)量790mg，熔點(diǎn)170-2℃)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)d＝2.27(s，3H)，2.47(s，3H)，3.40(s，3H)，7.72(dd，J＝8.3Hz，2.2Hz，1H)，7.84(d，J＝8.3Hz，1H)，7.84(s，1H)，8.19(d，J＝2.2Hz，1H).試驗(yàn)血小板活化因子(PAF)誘發(fā)的氣道嗜曙紅細(xì)胞增多利用血小板活化因子(PAF)誘發(fā)的氣道嗜曙紅細(xì)胞增多模型來評(píng)估本發(fā)明化合物的作用。布地萘德作為參比化合物試驗(yàn)，該化合物是一種廣泛應(yīng)用在治療人體哮喘中的吸入皮質(zhì)類固醇。
PAF誘發(fā)的嗜曙紅細(xì)胞在豚鼠肺內(nèi)蓄積是一個(gè)廣泛用作人體哮喘的動(dòng)物模型。呼吸道的嚴(yán)重是支氣管哮喘的特征，它與嗜曙紅細(xì)胞和淋巴細(xì)胞在呼吸道壁和腔內(nèi)的蓄積有關(guān)。在豚鼠中，通過局部將血小板活化因子給藥在氣道中可以誘發(fā)嗜曙紅細(xì)胞增多。一種嗜曙紅細(xì)胞生長(zhǎng)因子和激活劑IL-5是PAF-誘導(dǎo)嗜曙紅細(xì)胞增多的重要介質(zhì)(Whelan C.J.《炎癥研究》(Inflamm.Res.)45166-170，1996)。糖皮質(zhì)類固醇抑制豚鼠中的PAF嗜曙紅細(xì)胞增多，且認(rèn)為該作用源自抑制IL-5的生成。
通過將試驗(yàn)化合物以100μl/分鐘的速率輸注到氣道中5分鐘來進(jìn)行該試驗(yàn)。1小時(shí)后，通過在5分鐘內(nèi)以100μl/分鐘的速率輸注使豚鼠氣管內(nèi)暴露在2.5μgPAF下。PAF后24小時(shí)，用鹽水灌洗肺并且將支氣管泡灌洗液中的嗜曙紅細(xì)胞數(shù)量計(jì)數(shù)。


圖1表示3-[(4-甲基磺?；交?亞甲基]-2，4-戊二酮(試驗(yàn)化合物OR 1384)和參比化合物布地萘德對(duì)PAF誘發(fā)的嗜曙紅細(xì)胞蓄積的作用。圖2表示采用3-[(3-氯-4-甲基磺?；交?亞甲基]-2，4-戊二酮(試驗(yàn)化合物OR 1958)的相應(yīng)結(jié)果。根據(jù)這些結(jié)果，本發(fā)明的化合物以劑量依賴方式將嗜曙紅細(xì)胞蓄積降低至載體水平，這表明完全抑制了氣道嗜曙紅細(xì)胞增多。
局部刺激作用進(jìn)行若干試驗(yàn)來比較本發(fā)明化合物3-[(3-氯-4-甲基磺酰基苯基)亞甲基]-2，4-戊二酮和3-[(4-甲基磺?；交?亞甲基]-2，4-戊二酮和OR-1364的局部刺激作用。本發(fā)明的化合物可以作為氣溶膠給藥或作為粉末氣管內(nèi)給予豚鼠，劑量到3mg/kg時(shí)無(wú)任何刺激跡象。相反，當(dāng)OR 1364作為氣溶膠(1mg/ml/15分鐘)給藥時(shí)，呼吸率明顯降低，這表明該化合物引起感覺刺激。此外，在兔中，通過向耳括靜脈靜脈內(nèi)施用8mg的化合物可以研究靜脈刺激性。本發(fā)明的化合物無(wú)刺激作用，而OR 1364誘發(fā)明顯刺激。因此，20％(w/w)乳劑形式的OR 1364在兔子皮膚上誘發(fā)目視的和組織學(xué)的刺激，而本發(fā)明的化合物無(wú)影響。所以，可以推斷，本發(fā)明的化合物不引起局部刺激，而刺激作用是在氣道內(nèi)局部應(yīng)用OR 1364的障礙。干粉吸入制劑組分量/1kg活性成分*26.25g乳糖(450目) 194.75g乳糖(325目) 779.00g3-[(3-氯-4-甲基磺酰基苯基)亞甲基]-2，4-戊二酮將微粉化活性成分與惰性載體，乳糖在三步中混合。將乳糖(450目)和部分乳糖(325目)和活性成分加入攪拌器中并且混合直至粉末混合物均勻。將分級(jí)乳糖和活性成分的混合物篩分。過篩粉末混合物減少了顆粒簇的存在數(shù)量。此后，向攪拌器中加入部分乳糖(325目)并且進(jìn)一步混合。第三，將剩余的乳糖(325目)加入并且混合直至粉末再次均勻。將制備的吸入粉末混合物包裝在多劑量粉末吸入裝置中。
權(quán)利要求
1.通式I的化合物 其中X1和X2之一是MeSO2并且另一個(gè)是鹵素和X3是氫或鹵素。
2.式I的化合物，其中X1是鹵素，X2是MeSO2和X3是氫。
3. 3-{[3-氟-4-(甲基磺?；?-苯基]亞甲基}-2，4-戊二酮。
4. 3-{[3-氯-4-(甲基磺?；?-苯基]亞甲基}-2，4-戊二酮。
5. 3-{[3-溴-4-(甲基磺?；?-苯基]亞甲基}-2，4-戊二酮。
6. 3-{[3，5-二氯-4-(甲基磺?；?-苯基]亞甲基}-2，4-戊二酮。
7. 3-{[4-氯-3-(甲基磺酰基)-苯基]亞甲基}-2，4-戊二酮。
8.一種可吸入藥物制劑，含有式I的化合物 其中X1和X2之一是MeSO2并且另一個(gè)是鹵素和X3是氫或鹵素，具有約100％的其粒度小于10μm，任選在適當(dāng)?shù)妮d體或稀釋劑中。
9.按照權(quán)利要求8的制劑，其中載體是乳糖。
10.按照權(quán)利要求8的制劑，其中它是干燥吸入制劑。
11.通式I’的化合物在制備用于預(yù)防或治療呼吸疾病的藥物中的應(yīng)用 其中X1和X2之一是MeSO2并且另一個(gè)是氫或鹵素和X3是氫或鹵素。
12.權(quán)利要求11的應(yīng)用，其中所述疾病是哮喘。
13.權(quán)利要求11的應(yīng)用，其中所述疾病是甾類化合物抗性的哮喘。
14.權(quán)利要求11的應(yīng)用，其中所述疾病是急性呼吸窘迫綜合征。
15.權(quán)利要求11的應(yīng)用，其中所述疾病是慢性阻塞性肺病。
16.權(quán)利要求11的應(yīng)用，其中該化合物是3-[(4-甲基磺?；交?亞甲基]-2，4-戊二酮。
17.權(quán)利要求11的應(yīng)用，其中該化合物是3-[(3-氯-4-甲基磺酰基苯基)亞甲基]-2，4-戊二酮。
18.式II’的中間體 其中X1和X2之一是MeSO2并且另一個(gè)是溴或氟和X3是氫或鹵素。
19. 3-氟-4-甲基磺?；郊兹?。
20. 3-溴-4-甲基磺?；郊兹?br> 全文摘要
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)的化合物,其中X
文檔編號(hào)A61P11/00GK1307559SQ99808053
公開日2001年8月8日 申請(qǐng)日期1999年6月30日 優(yōu)先權(quán)日1998年7月1日
發(fā)明者P·阿霍, R·貝克斯特羅姆, A·科普恩, I－B·林登, T·洛塔, K·蘭博格, A·皮普利, P·波托 申請(qǐng)人:歐里恩公司