專利名稱：用于預防和治療腦組織損傷的含有半胱氨酸蛋白酶抑制劑的藥用組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用于大腦組織損傷的預防和治療藥物。
背景技術：
大腦履行多方位的功能，包括調(diào)節(jié)自主神經(jīng)系統(tǒng)、控制運動、感知感覺和高級精神活動例如思維。當大腦的血流受損時，中止了對大腦功能必需的葡萄糖和氧的攝取，大腦不能再維持其自身平衡，導致大腦功能嚴重障礙。
大腦組織損傷可由于多種原因引起的腦血流供應不足或系統(tǒng)性因素例如心臟病的復雜的相互作用引起。因此，腦組織損傷不僅可由繼發(fā)于大腦損傷、腦水腫、腦腫瘤等腦受壓引起，還可由涉及血壓下降的系統(tǒng)性情況如大出血、心肌梗死、服用降壓藥物和心律不齊導致的腦血流量減少引起。這類腦組織損傷引起的疾病包括(但不限于)腦血管痙孿、腦血栓形成、腦梗塞、腦栓塞、顱內(nèi)出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、高血壓腦病、一過性局部缺血發(fā)作、多梗塞性癡呆、腦動脈硬化和亨廷頓氏舞蹈病。
目前對腦組織損傷的藥物療法包括服用大腦血管舒張藥例如腦益嗪、環(huán)扁桃酯和己酮可可堿；大腦代謝激活劑例如甲氯芬酯鹽酸鹽、硫辛酸和γ-氨基丁酸；抗凝藥例如肝素鈉；溶解血栓藥例如尿激酶和血小板聚集抑制劑例如阿斯匹林和潘生丁。然而，這些藥都不是十分有效。所以，問匙仍未解決。
據(jù)最近報導，具有鈣蛋白酶-抑制活性的亮抑酶肽可保護神經(jīng)元防止由于大腦局部缺血引起的損傷[Lee K.S.,Frank S.,Vanderklish,P.,Arai A.,Lynch G.,Proc.Natl.Acad.Sci.,88,7233-7237(1991),Rami A.,Krieglstein J.,Brain Res.,609,67-70(1993),WO 92/11850]。然而，在這些報導的研究中，由于考慮到亮抑酶肽不能通過血腦屏障，該藥直接給于動物的腦室中。也就是說，該技術實際上不能用于人體。在WO92/11850中公開了經(jīng)腹膜內(nèi)給予某些化合物例如鈣蛋白酶抑制劑I可保護神經(jīng)元不受興奮毒素因子的損害。但有報導認為鈣蛋白酶抑制劑I具有細胞毒害性[Inoue S.,Sharma R.C.,Schimke R.T.,Simoni R.D.,J.Biological Chem.,268(8),5894-5898(1993)]，并不能安全地用于人體。最近報導，在大鼠上經(jīng)靜脈給予鈣蛋白酶抑制劑Cbz-Val-Phe-H可抑制由于大腦局部缺血引起的細胞病[Hong S.C.,Goto Y.,LanzinoG.,Soleau S.,Kassell N.F.,Lee K.S.,Stroke,25(3),663-669(1994)],但其作用不夠強，因此，目前該藥還沒有在臨床上使用。
本發(fā)明涉及預防和治療大腦組織損傷的藥物(克服了以上提到的缺點)和對此類損傷的預防和治療方法。
本發(fā)明的公開本發(fā)明的發(fā)明者試圖開發(fā)一種預防和治療大腦組織損傷的藥物，它可以容易地通過血腦屏障和使用安全，并且發(fā)現(xiàn)了下式(Ⅰ)表示的化合物 其中R1代表一個具有1-4個碳原子的烷基或一個具有6-10個碳原子的可任選取代的芳基；R2和R3可以相同或不相同，每一個代表氫或一個具有1-4個碳原子的烷基，或R2和R3可以連接形成一具有3-7個碳原子的環(huán)；R4代表一個低級烷基，該烷基可由芳基、環(huán)烷基或芳族雜環(huán)殘基任選取代；和其藥學上可接受的鹽顯示顯著的預防或治療腦組織損傷的療效。本發(fā)明建立在以上發(fā)現(xiàn)的基礎上。
在本

發(fā)明內(nèi)容
中，腦組織損傷不僅包括由大腦局部缺血或大腦出血有關的腦組織損傷，也包括由于腦外傷、腦水腫、腦腫瘤等引起的腦受壓的腦組織的繼發(fā)性損傷和涉及顯著的血壓下降的系統(tǒng)性情況例如大出血、心肌梗死、服用降壓藥物、心律不齊等引起的大腦循環(huán)功能不全導致的腦組織損傷。
附圖的簡要說明

圖1是對沙土鼠的海馬CA1區(qū)中細胞病的影響的表示圖?？v座標表示在海馬CA1區(qū)中正常神經(jīng)細胞的數(shù)量。在圖中，a)表示經(jīng)斯氏t檢驗與正常組有顯著差異性(p＜0.01)；b)表示經(jīng)斯氏t檢驗與對照組有顯著差異性(p＜0.05)。
圖2是對沙土鼠的海馬CA1區(qū)中細胞凋亡的影響的表示圖?？v座標表示在海馬CA1區(qū)中凋亡的神經(jīng)細胞數(shù)量。在圖中，a)表示經(jīng)斯氏t檢驗與正常組有顯著差異性(p＜0.01)；b)表示經(jīng)斯氏t檢驗與對照組有顯著差異性(p＜0.01)。
本發(fā)明中使用的式(Ⅰ)化合物和其藥學上可接受的鹽是在日本專利未審查申請?zhí)?3464/1997(EPO771565)中公開的已知化合物，一般可以通過其中敘述的方法生產(chǎn)。
涉及式(Ⅰ)，當所述氨基酸部分是旋光性異構體時，除另外說明外，它們是L-異構體。
再涉及式(Ⅰ)，所提R1的線形或分枝的C1-C4烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等。當然優(yōu)選甲基。
對于R1的C6-C10芳基包括苯基、萘基、茚基、甘菊環(huán)基等。優(yōu)選苯基和萘基。
可提供的芳基上的取代基包括例如鹵素(例如氟、氯等)、線形或分枝的C1-C5烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基等)、三氯代甲基、線形或分枝C1-C5烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基等)、羥基、C2-C5酰氧基(例如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基、戊酰氧基等)、羧基和C2-C5酰基(例如乙?；?、丙?；?、丁?；?、異丁?；⑽祯；?、異戊?；?、新戊?；?。優(yōu)選鹵素和C1-C5烷基。更優(yōu)選氟、氯和甲基。
對于R1的任選取代的C6-C10芳基優(yōu)選實例是4-氟苯基、4-氯苯基、對甲苯基和2-萘基。
對于R2和R3所提到的線形或分枝的C1-C4烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等。優(yōu)選是丙基、異丙基和叔丁基。更優(yōu)選異丙基。
涉及R2和R3，其中之一優(yōu)選是氫，另一個是丙基、異丙基、異丁基或叔丁基。更優(yōu)選R2是丙基、異丙基、異丁基或叔丁基和R3是氫。更加優(yōu)選R2是異丙基，R3是氫。
可由R2和R3結合形成的C3-C7環(huán)包括亞環(huán)丙基、亞環(huán)丁基、亞環(huán)戊基、亞環(huán)己基、亞環(huán)庚基等。特別優(yōu)選亞環(huán)戊基和亞環(huán)己基。
對于R4所提到的低級烷基包括具有1-6個碳原子的線形或分枝基團例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、己基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基。2-乙基丁基等。優(yōu)選是甲基和異丁基。以上提到的低級烷基可由以下芳基、環(huán)烷基或芳族雜環(huán)殘基取代。
芳基包括苯基、1-萘基、2-萘基等，特別優(yōu)選苯基。
環(huán)烷基優(yōu)選包括C3-C6環(huán)烷基；例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。特別優(yōu)選環(huán)己基。
芳族雜環(huán)殘基包括雜單環(huán)殘基(每一個含有至少一個選自氧、氮和硫的作為環(huán)成員的雜原子)和相應稠合的雜環(huán)殘基。此雜單環(huán)殘基包括(但不限于)吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基等。稠合的雜環(huán)殘基包括(但不限于)吲哚基、喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲唑基、喹唑啉基、2,3-二氮雜萘基、喹喔啉基等。特別優(yōu)選吲哚基。
用R4表示的、可由芳基、環(huán)烷基或芳族雜環(huán)殘基取代的低級烷基的優(yōu)選實例是異丁基、芐基、環(huán)己基甲基和吲哚-3-基甲基。
代表性的式(Ⅰ)化合物是N-(2-萘磺?；?-L-纈氨酰-L-亮氨醛，N-(4-氟苯基磺酰基)-L-纈氨酰-L-亮氨醛，N-(4-氯苯基磺酰基)-L-纈氨酰-L-亮氨醛，N-(4-甲基苯基磺酰基)-L-纈氨酰-L-亮氨醛，N-(4-氟苯基磺酰基)-L-纈氨酰-L-苯丙氨醛，N-(2-萘磺?；?-L-纈氨酰-L-苯丙氨醛，N-(4-氯苯基磺?；?-L-纈氨酰-L-苯丙氨醛，N-(4-甲基苯基磺?；?-L-纈氨酰-L-苯丙氨醛，N-(4-氯苯基磺?；?-L-纈氨酰-L-色氨醛，N-(4-氟苯基磺?；?-L-纈氨酰-L-環(huán)己基丙氨醛，N-(2-萘磺?；?-L-纈氨酰-L-環(huán)己基丙氨醛，N-(4-氯苯基磺酰基)-L-纈氨酰-L-環(huán)己基丙氨醛，和其藥學上可接受的鹽。
特別優(yōu)選N-(4-氟苯基磺?；?-L-纈氨酰-L-亮氨醛和其藥學上可接受的鹽。
式(Ⅰ)化合物的藥學上可接受的鹽包括與無機堿的鹽；例如，與堿金屬例如鈉、鉀等的鹽，與堿土金屬例如鈣、鎂等的鹽，鋁鹽，銨鹽等；與有機堿例如三甲胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環(huán)己基胺、N,N-二芐基乙二胺等的鹽；與無機酸例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等的鹽；與有機酸例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等的鹽；和與氨基酸例如精氨酸、賴氨酸、鳥氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等的鹽。
本發(fā)明的預防和治療藥可任選以本領域熟知的任何劑型提供，該劑型可通過已知的藥用技術制備，該技術包括例如用藥學上可接受的載體或溶媒混合或溶解活性化合物。在這類劑型中，用于人體的口服劑型包括散劑、顆粒劑、片劑、膠囊、糖漿和其它液體制劑。散劑、顆粒劑、片劑等可以用任選的藥學上合適的載體制備，該載體適用于固體制劑，例如賦形劑(如淀粉、葡萄糖、果糖、蔗糖、乳糖等)、潤滑劑(如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣等)、崩解劑(如淀粉、結晶纖維素等)、粘合劑(例如，淀粉、阿拉伯膠等)等。這類固體制劑可以任選用包衣劑(如明膠、蔗糖等)或腸衣物(如羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯酸共聚物、紫膠等)包衣，以便活性化合物可以專門在腸內(nèi)釋放。對于糖漿和其它液體的制備而言，可以適當?shù)丶尤敫鞣N添加劑例如穩(wěn)定劑(如乙二胺四乙酸鈉等)、懸浮劑(如阿拉伯膠、carmellose等)、矯正劑(單糖漿、葡萄糖等)、香料等。對于非口服全身給藥的劑型包括注射液、栓劑等。注射液可通過使用溶劑(如注射用水等)、穩(wěn)定劑(如乙二胺四乙酸鈉等)、等滲劑(如氯化鈉、甘油、甘露醇等)、pH控制劑(如鹽酸、檸檬酸、氫氧化鈉等)、懸浮劑(如甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等)和其它合適的添加劑來制備。對于栓劑的制備而言，可以適當?shù)厥褂靡环N栓劑基質(如可可脂、大粒凝膠等)等。
本發(fā)明的預防和治療藥適用于預防和治療溫血動物(如人、沙土鼠、大鼠、小鼠、免子、牛、豬、狗、貓等)的腦組織損傷。與腦組織損傷有關的疾病包括(但不限于)腦血管痙孿、腦血栓形成、腦梗塞、腦栓塞、大腦內(nèi)出血、珠網(wǎng)膜下腔出血、高血壓腦病、一過性局部缺血發(fā)作、多梗塞性癡呆、腦動脈硬化和亨廷頓舞蹈病。
根據(jù)本發(fā)明，式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的鹽的劑量取決于治療的疾病、臨床情況和病人的其它條件、給藥的途徑和其它因素。一般來說，對于成人患者口服而言，1-1000mg的常規(guī)劑量、優(yōu)選10-500mg或者對于成人患者胃腸給藥而言，常規(guī)劑量為0.1-300mg、優(yōu)選1-150mg，一天一次至數(shù)次，可達到所需療效。
除非與本發(fā)明的目的不同，本發(fā)明的預防和治療藥可以與其它活性成分一起使用。尤其可以使用的伴隨成分是大腦血管舒張藥如腦益嗪、環(huán)扃桃酯、己酮可可堿等；大腦代謝激活劑如甲氯酚酯鹽酸鹽、硫辛酸、γ-氨基丁酸等；抗凝藥如肝素鈉等；溶解血栓藥如尿激酶等；血小板聚集抑制劑如阿斯匹林、潘生丁等；腎上腺類皮質激素如氫化可的松、地塞米松等；高滲溶液如甘油和甘露醇溶液；降壓藥如利血平、鹽酸肼屈嗪等；抗生素如半合成青霉素、頭孢菌素等；鎮(zhèn)靜藥/抗驚厥藥如氯丙嗪、安定、撲米酮、卡馬西平等。
實施例以下實施例和試驗實施例用于詳細說明本發(fā)明，而不應當作為對于本發(fā)明范圍的限制。在下列實施例和試驗實施例中，化合物1指N-(4-氟苯基磺?；?-L-纈氨酰-L-亮氨醛。
在正常組，暴露頸總動脈，但不造成局部缺血。在局部缺血前15分鐘、再灌注后立即和此后每日一次(化合物1給藥組)以每公斤體重100mg化合物1的劑量經(jīng)腹膜給藥，給予作為試驗藥物的實施例3中制備的胃腸外懸浮液。在對照組和正常組，類似給予在實例3中使用的溶媒。作為陽性對照組，類似以100mg/kg體重的劑量(MDL給藥組)給予Cbz-Val-Phe-H[MDL；S.C.Hong等，Stroke 25(3),663-669(1994)]。
結果示于圖1和圖2中。
與正常組相比，局部缺血引起在海馬CA1區(qū)正常神經(jīng)細胞數(shù)量的顯著減少和凋亡的神經(jīng)細胞數(shù)顯著的增加。在化合物1給藥組中，在海馬CA1區(qū)局部缺血造成的正常神經(jīng)細胞數(shù)量的減少被顯著抑制，凋亡的神經(jīng)細胞數(shù)量的增加也被顯著抑制。在MDL給藥組中，幾乎沒有發(fā)現(xiàn)對在海馬CA1區(qū)正常神經(jīng)細胞減少或凋亡神經(jīng)細胞的增加的抑制作用。
以上結果表明，與MDL組相比，本發(fā)明活性化合物1可更有效地通過血腦屏障并用于保護腦組織以防損傷。試驗實施例2毒性研究方法以每公斤體重1000mg化合物1的劑量，口服給予五周齡的Wister大鼠(雄性，體重80-105g)化合物1在0.5w/v％羧甲基纖維素中的3.3w/v％懸浮液。給藥后立即以及給藥后分別于1/4、1/2、1、2、3和5小時，此后每天一次共14天觀察大鼠一般狀態(tài)和行為表現(xiàn)。在給藥前和給藥后每天一次共14天記錄大鼠的體重。14天后，在乙醚麻醉下，經(jīng)放血處死后進行尸體解剖，大體檢驗器官。對照組接受0.5w/v％的羧甲基纖維素。結果(1)一般狀態(tài)和行為對照組和服用化合物1組在一般狀態(tài)或行為方面無差異。(2)體重對照組和服用化合物1組之間在體重增加方面無差異。(3)尸檢結果對照組和服用化合物1組之間尸檢結果無差異。
工業(yè)應用根據(jù)本發(fā)明的預防和治療藥可用于預防和治療由腦組織損傷引起的疾病例如腦血管痙攣、腦血栓形成、腦梗塞、大腦栓塞、大腦內(nèi)出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、高血壓性腦病、一過性局部缺血發(fā)作、多梗塞性癡呆、腦動脈硬化和亨廷頓舞蹈病等。另外，該藥可安全地用于由于腦外傷、腦水腫、腦腫瘤等引起腦受壓所造成腦組織的繼發(fā)性損傷的預防和治療并用于由于全身情況包括顯著的血壓下降如大出血、心肌梗死、服用降壓藥物、心律不齊等引起的腦血液循環(huán)不足造成的腦組織損傷。
本發(fā)明以在日本提出的專利申請72280/1998為基礎，其內(nèi)容作為參考結合到本文中。
權利要求
1．用于預防或治療腦組織損傷的藥用組合物，它包括作為活性組分的下列式(Ⅰ)的化合物或其藥學上可接受的鹽 其中R1代表一個具有1-4個碳原子的烷基或具有6-10個碳原子的、可任選取代的芳基；R2和R3可以相同或不同，每一個代表氫或具有1-4個碳原子的烷基或R2和R3可結合形成一個具有3-7個碳原子的環(huán)；R4代表一個可由芳基、環(huán)烷基或芳族雜環(huán)殘基任選取代的低級烷基。
2．權利要求1的藥用組合物，其中式(Ⅰ)中的R1是可由氟、氯或甲基取代的苯基或萘基。
3．權利要求1的藥用組合物，其中式(Ⅰ)中的R1選自甲基、4-氟苯基、4-氯苯基、對甲苯基和2-萘基。
4．權利要求1的藥用組合物，其中式(Ⅰ)中的R2是丙基、異丙基或叔丁基，R3是氫。
5．權利要求1的藥用組合物，其中式(Ⅰ)中的R2是異丙基，R3是氫。
6．權利要求1的藥用組合物，其中式(Ⅰ)中的R2和R3結合形成亞環(huán)戊基或亞環(huán)己基。
7．權利要求1的藥用組合物，其中式(Ⅰ)中的R4選自異丁基、芐基、環(huán)己基甲基和吲哚-3-基甲基。
8．權利要求1的藥用組合物，其中所述活性組分是N-(4-氟苯基磺?；?-L-纈氨酰-L-亮氨醛或其藥學上可接受的鹽。
9．權利要求1-8中任一項的藥用組合物，其中腦組織損傷與大腦血液循環(huán)不足有關。
10．用于預防或治療大腦組織損傷的方法，它包括給予溫血動物有效量的式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的鹽 其中R1代表一個具有1-4個碳原子的烷基或具有6-10個碳原子的、可任選取代的芳基；R2和R3可以相同或不同，每一個代表氫或具有1-4個碳原子的烷基或R2和R3可結合形成一個具有3-7個碳原子的環(huán)；R4代表一個可由芳基、環(huán)烷基或芳族雜環(huán)殘基任選取代的低級烷基。
11．權利要求10的方法，其中式(Ⅰ)中的R1是可由氟、氯或甲基取代的苯基或萘基。
12．權利權要10的方法，其中式(Ⅰ)中的R1選自甲基、4-氟苯基、4-氯苯基、對甲苯基和2-萘基。
13．權利要求10的方法，其中式(Ⅰ)中的R2是丙基、異丙基或叔丁基，R3是氫。
14．權利要求10的方法，其中式(Ⅰ)中的R2是異丙基，R3是氫。
15．權利權求10的方法，其中式(Ⅰ)中的R2和R3結合形成亞環(huán)戊基或亞環(huán)己基。
16．權利要求10的方法，其中式(Ⅰ)中的R4選自異丁基、芐基、環(huán)己基甲基和吲哚-3-基甲基。
17．權利要求10的方法，其中所述活性組分是N-(4-氟苯基磺?；?-L-纈氨酰-L-亮氨醛或其藥學上可接受的鹽。
18．權利要求10-17中任一項的方法，其中所述腦組織損傷與大腦血液循環(huán)不足有關。
19．下式(Ⅰ)的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于預防或治療大腦組織損傷的藥物中的用途 其中R1代表一個具有1-4個碳原子的烷基或具有6-10個碳原子的、可任選取代的芳基；R2和R3可以相同或不同，每一個代表氫或具有1-4個碳原子的烷基或R2和R3可結合形成一個具有3-7個碳原子的環(huán)；R4代表一個可由芳基、環(huán)烷基或芳族雜環(huán)殘基任選取代的低級烷基。
20．權利要求19的用途，其中式(Ⅰ)中的R1是可由氟、氯或甲基取代的苯基或萘基。
21．權利要求19的用途，其中式(Ⅰ)中的R1選自甲基、4-氟苯基、4-氯苯基、對甲苯基和2-萘基。
22．權利要求19的用途，其中式(Ⅰ)中的R2是丙基、異丙基或叔丁基，R3是氫。
23．權利要求19的用途，其中式(Ⅰ)中的R2是異丙基，R3是氫。
24．權利要求19的用途，其中式(Ⅰ)中的R2和R3結合形成亞環(huán)戊基或亞環(huán)己基。
25．權利要求19的用途，其中式(Ⅰ)中的R4選自異丁基、芐基、環(huán)己基甲基和引哚-3-甲基。
26．權利要求19的用途，其中所述活性組分是N-(4-氟苯基磺?；?-L-纈氨酰-L-亮氨醛或其藥學上可接受的鹽。
27．權利要求19-26中任一項的用途，其中所述腦組織損傷與大腦血液循環(huán)不足有關。
28．用于預防或治療大腦組織損傷的藥用組合物，它包括有效量的下式(Ⅰ)的化合物或其藥學上可接受的鹽，及藥學上可接受的載體， 其中R1代表一個具有1-4個碳原子的烷基或具有6-10個碳原子的、可任選取代的芳基；R2和R3可以相同或不同，每一個代表氫或具有1-4個碳原子的烷基或R2和R3可結合形成一個具有3-7個碳原子的環(huán)；R4代表一個可由芳基、環(huán)烷基或芳族雜環(huán)殘基任選取代的低級烷基。
29．權利要求28的組合物，其中在式(Ⅰ)中的R1是可由氟、氯或甲基取代的苯基或萘基。
30．權利要求28的組合物，其中在式(Ⅰ)中的R1選自甲基、4-氟苯基、4-氯苯基、對甲苯基和2-萘基。
31．權利要求28的組合物，其中在式(Ⅰ)中的R2是丙基、異丙基或叔丁基，R3是氫。
32．權利要求28的組合物，其中在式(Ⅰ)中的R2是異丙基，R3是氫。
33．權利要求28的組合物，其中在式(Ⅰ)中的R2和R3結合形成亞環(huán)戊基或亞環(huán)己基。
34．權利要求28的組合物，其中在式(Ⅰ)中的R4選自異丁基、芐基、環(huán)己基甲基和吲哚-3-基甲基。
35．權利要求28的組合物，其中所述活性組分是N-(4-氟苯基磺酰基)-L-纈氨酰-L-亮氨醛或其藥學上可接受的鹽。
36．權利權求28-35中任一項的組合物，其中所述大腦組織損傷與大腦血液循環(huán)不足有關。
37．包括權利要求28-35中任一項的藥用組合物和與其有關的說明材料的市售包裝物，所述說明材料說明所述藥用組合物可以或應該用于預防或治療腦組織損傷。
全文摘要
用于預防和治療腦組織損傷的藥用組合物,它含有作為活性組分的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽,其中R
文檔編號A61K31/4045GK1301173SQ99806167
公開日2001年6月27日 申請日期1999年3月17日 優(yōu)先權日1998年3月20日
發(fā)明者東光佳, 吉田征夫, 坂本雄二, 井上淳 申請人:千壽制藥株式會社