專利名稱：控釋制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種多重釋放制劑及其制備方法。本發(fā)明特別涉及這樣一種制劑，它具有被釋放控制層包圍的藥物內(nèi)核，呈現(xiàn)出使內(nèi)核中的藥物在預(yù)定的時(shí)間延遲后快速釋放的機(jī)理。本發(fā)明進(jìn)一步涉及這樣一種制劑，在釋放控制層之外還具有一個(gè)快速藥物釋放部分，使藥物能夠在單次給藥后以一定間隔不止一次地釋放。另外，本發(fā)明涉及這樣一種制劑，它在內(nèi)核和一個(gè)或多個(gè)藥物釋放層中結(jié)合了大量藥物，使不同活性成分能夠在不同時(shí)間釋放。
背景技術(shù)：
口服控釋制劑具有減少給藥頻率的優(yōu)點(diǎn)，從而減輕患者負(fù)擔(dān)，提高他們的順應(yīng)性。作為口服控釋制劑技術(shù)的實(shí)例，普遍已知的是所謂的緩釋制劑，它以持續(xù)方式釋放藥物，達(dá)到主要的治療血液水平(例如緩釋茶堿制劑“Theo-Dur”和緩慢釋放的鹽酸普萘洛爾制劑)。這類(lèi)緩釋制劑在排泄前維持血藥水平在治療范圍內(nèi)時(shí)所面臨的一個(gè)問(wèn)題是，某些藥物具有發(fā)展耐受性的可能性。進(jìn)一步的問(wèn)題是，對(duì)肝臟首過(guò)代謝敏感的藥物在以緩釋劑型給藥時(shí)，其生物利用度低于立即釋放的劑型。這些種類(lèi)的藥物以通過(guò)單次給藥而提供不止一次釋放的制劑給藥是有效的。有時(shí)候需要兩種藥物通過(guò)在不同時(shí)間給藥來(lái)發(fā)揮作用，此時(shí)一種藥物的治療效果可以通過(guò)另一種藥物的預(yù)處理或后處理得以提高；在這些情況下，使用控釋制劑是有效的，它在單次給藥后允許不同藥物在不同時(shí)間進(jìn)行不止一次的釋放。
就本發(fā)明人所知，為減少給藥頻率而允許不止一次藥物釋放的常規(guī)藥物制劑工藝包括使用形成基質(zhì)的、水溶性聚合物或蠟作為釋放控制基質(zhì)，并包圍著含有水可溶脹的崩解劑的藥物內(nèi)核(例如參見(jiàn)日本專利公報(bào)246512/1987和273816/1992)。不過(guò)，水溶性聚合物基質(zhì)難以與在聚合物基質(zhì)中水的存在下不穩(wěn)定的藥物使用。由蠟制成的基質(zhì)在高溫下是不穩(wěn)定的，以致藥物的釋放特性可能在貯藏過(guò)程中發(fā)生改變。而且，蠟一般不能應(yīng)用于與其發(fā)生反應(yīng)的或可混合的藥物。因此，還沒(méi)有研制出這樣的多重釋放制劑，它們能夠應(yīng)用于控制更廣泛的藥物的釋放，并且藥物的釋放特性在貯藏過(guò)程中不發(fā)生任何改變。
發(fā)明的公開(kāi)鑒于現(xiàn)有技術(shù)的這些問(wèn)題，本發(fā)明的目的在于提供一種這樣的制劑，該制劑使用一種控制釋放的、非蠟類(lèi)基質(zhì)，它能夠容易地控制水分，允許不止一次的藥物釋放，該制劑能夠在各次釋放之間的時(shí)間間隔(或“時(shí)間滯后”)內(nèi)加以精確地控制，對(duì)胃腸道環(huán)境的敏感性較低。本發(fā)明的目的也在于提供制備該制劑的技術(shù)。
為了解決上述現(xiàn)有技術(shù)的問(wèn)題，本發(fā)明人進(jìn)行了深入研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)至少一種在生理?xiàng)l件下具有低溶解率的小分子量物質(zhì)、選自富馬酸、DL-色氨酸和L-酪氨酸，作為釋放控制層的基質(zhì)結(jié)合在制劑中時(shí)，不僅易于控制基質(zhì)的水分，而且也能夠控制具有所需時(shí)間滯后的藥物釋放，并且無(wú)需使用蠟作為釋放控制基質(zhì)。在此發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上完成了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明提供了一種控釋制劑，它主要包含一個(gè)內(nèi)核，該內(nèi)核含有至少一種釋放被控制的藥物；一個(gè)釋放控制層，向至少一種選自富馬酸、DL-色氨酸和L-酪氨酸的基質(zhì)中加入藥學(xué)上可接受的添加劑而得到該層，它是基本上不含釋放被控制的藥物的包衣層；和一個(gè)藥物釋放層，該層含有至少一種釋放被控制的藥物，所述制劑滿足下列條件(1)內(nèi)核位于控釋制劑的最內(nèi)部分；(2)所述制劑具有至少一層覆蓋內(nèi)核的釋放控制層，另外可選地存在至少一層釋放控制層和/或藥物釋放層；(3)釋放控制層與藥物釋放層交替存在；
(4)最外層既可以是釋放控制層，也可以是藥物釋放層；(5)如果最外層是藥物釋放層，那么它可以覆蓋其下面的釋放控制層的全部或部分表面；(6)所述制劑的內(nèi)核和藥物釋放層所含有的藥物應(yīng)當(dāng)是彼此獨(dú)立地加以選擇的；(7)內(nèi)核和藥物釋放層經(jīng)過(guò)配制，可允許所含有的藥物立即釋放或緩慢釋放；和(8)如果所述制劑的內(nèi)核和藥物釋放層所含有的是兩種或多種藥物，那么所述內(nèi)核和單一的藥物釋放層可以各自由多層僅含有一種藥物的層組成。
因此，按照本發(fā)明，提供了具有這樣一個(gè)部分的控釋制劑，允許一種或多種藥物快速或慢速釋放的內(nèi)核被一個(gè)釋放控制層所覆蓋，該層是向至少一種選自富馬酸、DL-色氨酸和L-酪氨酸的基質(zhì)中加入藥學(xué)上可接受的添加劑而制備的，并且基本上不含釋放被控制的藥物。
本發(fā)明也提供了用于制備控釋制劑的方法，該方法包括至少下列步驟AA．模壓含有至少一種釋放被控制的藥物的內(nèi)核，通過(guò)用一種組分覆蓋所述內(nèi)核形成釋放控制層，該組分在至少一種選自富馬酸、DL-色氨酸和L-酪氨酸的基質(zhì)中結(jié)合有藥學(xué)上可接受的添加劑，并且基本上不含釋放被控制的藥物，從而形成雙層結(jié)構(gòu)成形體；所述步驟A之后可選地再進(jìn)行下列步驟B，或下列步驟B和C，或下列步驟B-D，或下列步驟B-EB．用含有至少一種釋放被控制的藥物的組分覆蓋或疊層由上述步驟A得到的雙層結(jié)構(gòu)成形體，從而形成藥物釋放層；C．用一種組分覆蓋所述步驟B中得到的成形體，該組分在至少一種選自富馬酸、DL-色氨酸和L-酪氨酸的基質(zhì)中結(jié)合有藥學(xué)上可接受的添加劑，并且基本上不含釋放被控制的藥物，從而形成釋放控制層；
D．用含有至少一種釋放被控制的藥物的組分覆蓋或疊層所述步驟C中得到的成形體，從而形成藥物釋放層；和E．重復(fù)所述形成釋放控制層的步驟C和所述形成藥物釋放層的步驟D至少一次，得到滿足上述條件(1)-(8)的所需控釋制劑。
附圖的簡(jiǎn)要說(shuō)明

圖1是本發(fā)明的控釋制劑實(shí)施例略圖，該制劑由含有釋放被控制的藥物的內(nèi)核和釋放控制層組成；圖2是作為本發(fā)明的控釋制劑另一種實(shí)施例的藥片略圖，該藥片具有被第一釋放組分(藥物釋放層)包圍的釋放控制層；圖3是作為本發(fā)明的控釋制劑另一種實(shí)施例的藥片略圖，該藥片具有被第一釋放組分(藥物釋放層)疊層(其表面被部分覆蓋)的釋放控制層；圖4是作為本發(fā)明的控釋制劑另一種實(shí)施例的藥片略圖，該藥片具有圖2藥片的內(nèi)核，并且釋放控制層被第一釋放組分(藥物釋放層)所覆蓋，可允許三次藥物釋放；圖5是作為本發(fā)明的控釋制劑另一種實(shí)施例的藥片略圖，該藥片具有圖2藥片的內(nèi)核，并且釋放控制層被第一釋放組分(藥物釋放層)所疊層(其表面被部分覆蓋)，可允許三次藥物釋放；圖6顯示實(shí)施例2中進(jìn)行的釋放試驗(yàn)結(jié)果；圖7顯示實(shí)施例3中進(jìn)行的釋放試驗(yàn)結(jié)果；圖8顯示實(shí)施例4中進(jìn)行的釋放試驗(yàn)結(jié)果；圖9代表實(shí)施例6中進(jìn)行的吸收時(shí)間滯后測(cè)量結(jié)果；和圖10顯示實(shí)施例6中觀察到的釋放時(shí)間滯后與吸收時(shí)間滯后之間的相互關(guān)系。
實(shí)施發(fā)明的最佳方式只要滿足上述條件(1)-(8)，本發(fā)明的控釋制劑可以以任意方式構(gòu)成。它包含由至少兩個(gè)結(jié)構(gòu)部分組成的單元，也就是一個(gè)內(nèi)核，該內(nèi)核經(jīng)過(guò)配制，可允許至少一種釋放被控制的藥物的快速或慢速釋放(緩釋)(也就是說(shuō)，存在一個(gè)內(nèi)核部分，它含有釋放被控制的藥物，并且位于制劑的最內(nèi)部分)，和一個(gè)釋放控制層，該層基本上不含釋放被控制的藥物，并且覆蓋內(nèi)核，以控制藥物從內(nèi)核釋放的時(shí)間滯后(見(jiàn)圖1)。
本發(fā)明的多重釋放制劑由至少三個(gè)結(jié)構(gòu)部分組成，也就是一個(gè)內(nèi)核，該內(nèi)核含有釋放被控制的藥物，并且在預(yù)定的時(shí)間滯后之后釋放該藥物(也就是說(shuō)，該內(nèi)核是位于制劑最內(nèi)部分的第二釋放部分)，一個(gè)釋放控制層，該層基本上不含釋放被控制的藥物，并且覆蓋內(nèi)核，以控制藥物從內(nèi)核釋放的時(shí)間滯后，和一個(gè)藥物釋放層(第一釋放部分)，該層含有與釋放被控制的藥物相同或不同的藥物，并且覆蓋釋放控制層的全部表面(見(jiàn)圖2)或疊層之(部分覆蓋，如圖3所示)，以允許所含有的藥物在給藥后的快速釋放或緩釋(慢速釋放)。如果將圖2或3所示制劑給藥，第一次藥物釋放發(fā)生在藥物釋放層(第一釋放部分)，第二次藥物釋放在預(yù)定的時(shí)間滯后之后發(fā)生在內(nèi)核(第二釋放部分)，于是可通過(guò)單次給藥進(jìn)行兩次藥物釋放。
本發(fā)明涵蓋由五個(gè)結(jié)構(gòu)部分組成的制劑，即，圖2所示單元的外表面被第二釋放控制層所覆蓋，該層基本上不含釋放被控制的藥物，所述第二釋放控制層的外表面完全被一個(gè)藥物釋放層所覆蓋(圖4)或被其疊層(部分覆蓋，如圖5所示)。如果將圖4或5所示藥物給藥，第一次藥物釋放發(fā)生在最外面的藥物釋放層(第一釋放部分)，第二次藥物釋放在預(yù)定的時(shí)間滯后之后發(fā)生在第二藥物釋放層(第二釋放部分)，第三次藥物釋放在第二次釋放后預(yù)定的時(shí)間滯后之后發(fā)生在內(nèi)核(第三釋放部分)，于是可通過(guò)單次給藥進(jìn)行三次藥物釋放。
前述說(shuō)明涉及控釋制劑的三種情況，一種由兩個(gè)結(jié)構(gòu)部分組成，另一種由三個(gè)結(jié)構(gòu)部分組成，第三種由五個(gè)結(jié)構(gòu)部分組成，不過(guò)，能夠結(jié)合在本發(fā)明的控釋制劑中的釋放控制層和藥物釋放層的數(shù)量決不是有限的。最外層既可以是藥物釋放層，也可以是釋放控制層。
內(nèi)核和藥物釋放層可以配制成立即釋放或緩慢釋放的類(lèi)型，這取決于制劑的具體用途。如果本發(fā)明的控釋制劑具有藥物釋放層，那么內(nèi)核中所含有的藥物與藥物釋放層中所含有的藥物可以是相同或不同的。關(guān)于由五個(gè)結(jié)構(gòu)部分組成的圖4所示制劑，可以存在下列藥物組合組合1第一釋放部分→A，第二釋放部分→A，第三釋放部分→A；組合2第一釋放部分→A，第二釋放部分→B，第三釋放部分→C；組合3第一釋放部分→A，第二釋放部分→B，第三釋放部分→A；組合4第一釋放部分→A和B，第二釋放部分→A和B，第三釋放部分→A和B；組合5第一釋放部分→A和B，第二釋放部分→A，第三釋放部分→A和B；組合6第一釋放部分→A和B，第二釋放部分→A，第三釋放部分→A和C。
在這些實(shí)施例中，第一釋放部分指最外面的藥物釋放層，第二釋放部分指第二藥物釋放層，第三釋放部分指內(nèi)核；A、B和C代表三種不同的藥物。
在組合1和4中，同一種類(lèi)的藥物從每個(gè)釋放部分中釋放，這種類(lèi)型的制劑多次釋放相同的活性成分(通稱為“脈沖”型)?！懊}沖”型制劑提供如下巨大的好處。如果將尼可地爾、硝苯地平和鹽酸普萘洛爾等藥物配制成脈沖型，那么能夠抑制由不順應(yīng)性引起的疾病狀態(tài)惡化，減少常規(guī)緩慢釋放制劑的副作用，例如頭痛和發(fā)冷。如果將鹽酸甲氧氯普胺等藥物配制成脈沖型，那么患者的生命質(zhì)量(QOL)通過(guò)減少給藥頻率而得以提高。如果將鹽酸丙卡特羅等藥物配制成脈沖型，那么支氣管哮喘患者的QOL由于拂曉時(shí)的發(fā)作減少而得以提高。
如組合2、3、5和6，如果不同的藥物從不同的釋放部分中釋放，那么不同的活性成分能夠在所需的時(shí)間間隔被釋放。組合5具有一個(gè)特別的優(yōu)點(diǎn)，即，每天給藥三次的A與每天給藥兩次的B的組合療法能夠用每天給藥一次代替。組合6具有一個(gè)特別的優(yōu)點(diǎn)，即，每天給藥三次的A與每天給藥一次的B和C的組合療法能夠用每天給藥一次代替。以這種方式組合不同的藥物，能夠防止因錯(cuò)過(guò)必須在不同時(shí)間間隔服用的藥物給藥或服用了錯(cuò)誤的藥物而引起的藥物活性降低和副作用的發(fā)生。
本發(fā)明中，藥物從內(nèi)核釋放的時(shí)間滯后受釋放控制層的崩解時(shí)間控制，為了使其在給藥后預(yù)定時(shí)間(通常從幾小時(shí)至十幾小時(shí))崩解，必須使用在生理?xiàng)l件下緩慢溶解的小分子量物質(zhì)作為釋放控制層的基質(zhì)。該小分子量物質(zhì)的實(shí)例包括富馬酸、DL-色氨酸和L-酪氨酸，可以使用這些物質(zhì)的一種或多種作為基質(zhì)。這些物質(zhì)結(jié)合在釋放控制層中的量通常為60至99％，優(yōu)選為75至98％，更優(yōu)選為90至95％。如果用量少于60％，則釋放控制層在給藥后崩解過(guò)快，達(dá)不到所需的時(shí)間滯后。如果用量超過(guò)99％，模壓性質(zhì)改變，造成兩批藥片之間的時(shí)間滯后差異等問(wèn)題。
為了制備本發(fā)明的多重釋放制劑，首先使內(nèi)核成形，然后與釋放控制層成分混合，用適當(dāng)?shù)膲浩瑱C(jī)、例如干燥包衣機(jī)壓制成內(nèi)核用釋放控制層包衣的雙層結(jié)構(gòu)成形體(見(jiàn)圖1)。利用適當(dāng)?shù)臋C(jī)械、例如包衣機(jī)，雙層結(jié)構(gòu)成形體可以被立即釋放部分所覆蓋(見(jiàn)圖2)，或者，在壓片機(jī)的壓力下，釋放控制層可以被立即釋放部分所疊層(見(jiàn)圖3)。兩種方法都能夠制備雙重釋放的制劑?？梢赃@樣利用上述方法，將圖2所示成形體與第二釋放控制層的成分混合，用干燥包衣機(jī)等適當(dāng)?shù)膲浩瑱C(jī)壓制成三重結(jié)構(gòu)的成形體，然后利用包衣機(jī)等適當(dāng)?shù)臋C(jī)械覆蓋立即釋放部分的成分(見(jiàn)圖4)，或者，第二釋放控制層可以在壓片機(jī)的壓力下被立即釋放部分所疊層(見(jiàn)圖5)。兩種方法都能夠制備三重釋放的制劑。從上述說(shuō)明可以明顯看出，本發(fā)明的多重釋放制劑的制備關(guān)鍵是制得圖1所示的雙重結(jié)構(gòu)成形體。在下文中，將詳細(xì)描述制備雙重結(jié)構(gòu)成形體的方法，假定使用富馬酸作為釋放控制層的基質(zhì)。
方法的第一步是制備釋放被控制的藥物的內(nèi)核。內(nèi)核經(jīng)過(guò)配制，可以使藥物以治療學(xué)上所需的方式或速率釋放。對(duì)內(nèi)核的大小和成形體沒(méi)有特別的限制，不過(guò)期望它盡可能地小，目的是使給藥容易進(jìn)行，因?yàn)樗罱K是要被釋放控制層所覆蓋的。
內(nèi)核的成形體可以類(lèi)似于片劑、膠囊、顆?；蛉我馄渌麆┬?，對(duì)能夠使用的內(nèi)核成形體沒(méi)有特別的限制，只要它適合于內(nèi)核中所含有的藥物的物理化學(xué)性質(zhì)，并且不引起藥物在釋放控制層成形步驟中的釋放特征發(fā)生改變即可。
在與內(nèi)核成形獨(dú)立的步驟中，將富馬酸粉碎，所得粉末作為主要原料，與粘合劑和賦形劑混合，造粒。富馬酸可以通過(guò)已知方法粉碎，包括干法，例如氣流粉碎、錘磨、針磨和球磨，或者濕法，可以不加限制地使用各種工藝。富馬酸顆粒的大小影響到釋放控制的時(shí)間滯后。為了延長(zhǎng)時(shí)間滯后，富馬酸粉末的粒徑必須是充分小的，優(yōu)選為100μm或以下，優(yōu)選為50μm以下，平均而言。富馬酸的造粒方法可以是任意已知的方法，例如高剪切造粒、流化床造粒、滾光流化床造粒、噴霧干燥和擠出造粒，可以不加限制地使用各種工藝。
下一步，加入藥學(xué)上可接受的添加劑，與富馬酸顆粒均勻混合，制得摻合顆粒。將該摻合顆粒以及前面配制的內(nèi)核裝入干燥包衣機(jī)等適當(dāng)?shù)膲浩瑱C(jī)內(nèi)，將這兩種原料壓制成內(nèi)核被釋放控制層所覆蓋的雙層結(jié)構(gòu)的成形體。
按照本發(fā)明，釋放能夠被控制的藥物不限于任何特殊的類(lèi)型，可以包括硝苯地平、鹽酸普萘洛爾、尼可地爾、鹽酸甲氧氯普胺、鹽酸丙卡特羅和任意其他將從單次給藥后不止一次釋放中獲益的藥物。
上面參照片劑已經(jīng)描述了制備本發(fā)明的多重釋放制劑的方法，不過(guò)應(yīng)當(dāng)注意，片劑并不是本發(fā)明的控釋制劑劑型的唯一實(shí)施例，它可以制成任意種類(lèi)的固體制劑。
實(shí)施例提供下列實(shí)施例的目的是進(jìn)一步闡述本發(fā)明，但決不用來(lái)限制發(fā)明范圍。
實(shí)施例1制備富馬酸顆粒按下列組成制備由富馬酸、無(wú)水磷酸氫鈣和玉米淀粉組成的富馬酸顆粒。成分 比例(％)富馬酸 91.05無(wú)水磷酸氫鈣 6.67玉米淀粉 2.28用濕粉碎磨“Micolloider”初步處理后，將富馬酸與其他成分混合，形成漿液，補(bǔ)充水后，噴霧干燥，制得富馬酸顆粒，平均粒徑為150-250μm。
在單獨(dú)的步驟中，選擇1號(hào)藍(lán)色顏料作為模型成分，按下列組成制備內(nèi)核片。向除硬脂酸鈣以外的其他成分中加入濃度為10％的玉米淀粉糊，用品川通用混合攪拌機(jī)充分混合。所得顆粒狀物的大小在加速磨上均勻化，于燥，與硬脂酸鈣混合，裝入壓片機(jī)，制得邊緣為斜面的4mmΦ片劑。成分量(mg每片)1號(hào)藍(lán)色顏料1.2甘露糖醇35交聯(lián)羧甲基纖維素鈉2.65玉米淀粉 0.85硬脂酸鈣 0.3小計(jì)40對(duì)每片來(lái)說(shuō)，將376mg富馬酸顆粒、20mg硬脂酸和4mg硬脂酸鈣混合，裝入干包衣機(jī)(Kikusui Seisakusho)，將粉末混合物壓制成8.5mmΦ控釋片，適當(dāng)?shù)卣{(diào)整粉末混合物的包衣，以確保含有1號(hào)藍(lán)色顏料的內(nèi)核片位于每個(gè)控釋片的中心。
實(shí)施例1涉及利用富馬酸作為釋放控制層基質(zhì)來(lái)制備控釋片的情況。選擇片劑樣本，沿直徑分為兩半，以確認(rèn)內(nèi)核片具有圖1所示成形體。
實(shí)施例2使用尼可地爾作為內(nèi)核片中的藥物，按下列組成制備直徑為5mm的園形片劑。成分 量(mg每片)尼可地爾 5.0甘露糖醇37.2硬脂酸 4.0交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 2.4玉米淀粉 1.1硬脂酸鈣 0.3按照實(shí)施例1制備富馬酸顆粒；每片將470mg顆粒與都用作潤(rùn)滑劑的25mg硬脂酸和5mg硬脂酸鈣混合，制得粉末混合物。將含有尼可地爾的內(nèi)核片和粉末混合物裝入壓片機(jī)內(nèi)壓片，壓片機(jī)的類(lèi)型與實(shí)施例1中用于制備控釋片的壓片機(jī)相同，制得9.5mmΦ控釋片。
按照日本藥典所述方法1，在37℃500ml水中進(jìn)行含有實(shí)施例2中制備的片劑的試驗(yàn)流體的溶解試驗(yàn)。在給定間隔對(duì)試驗(yàn)流體取樣，用HPLC測(cè)量每份樣本中的尼可地爾含量，得到圖6所示結(jié)果，由此可以看出，在指定的時(shí)間延遲(時(shí)間滯后)后發(fā)生不連貫的藥物釋放。圖6中，符號(hào)○、△和□代表同一批三種不同的片劑的溶解試驗(yàn)結(jié)果。
實(shí)施例3實(shí)施例2中，使用硬脂酸作為潤(rùn)滑劑，占釋放控制層成分的5％。實(shí)施例3中，制備硬脂酸含量為0％、5％、10％和15％不等的粉末混合物，如實(shí)施例2壓制成四種控釋片。
圖7比較了在包衣中具有不同硬脂酸含量的控釋片的時(shí)間滯后。顯然，加入硬脂酸對(duì)藥物釋放的控制幾乎沒(méi)有影響，不加入硬脂酸也能夠?qū)崿F(xiàn)適當(dāng)延長(zhǎng)的時(shí)間滯后。因此證明，本發(fā)明中藥物釋放控制的基本機(jī)理可歸因于釋放控制層的基質(zhì)，而不是蠟。圖7所示數(shù)據(jù)是用與實(shí)施例2相同的方法得到的；經(jīng)過(guò)一定時(shí)間測(cè)量尼可地爾的溶出量，把不發(fā)生超過(guò)5％溶解的時(shí)間階段指定為“時(shí)間滯后”。
實(shí)施例4選擇鹽酸普萘洛爾作為釋放被本發(fā)明控制的藥物，按下列組成制備直徑為5mm的園形內(nèi)核片。成分 量(mg每片)鹽酸普萘洛爾 10.0乳糖 30.15結(jié)晶纖維素 8.0玉米淀粉1.6硬脂酸鎂 0.25總計(jì) 50.0按照實(shí)施例1制備富馬酸顆粒；每片將470mg顆粒與都用作潤(rùn)滑劑的25mg硬脂酸和5mg硬脂酸鈣混合，制得粉末混合物。將含有普萘洛爾的內(nèi)核片和粉末混合物裝入壓片機(jī)內(nèi)壓片，壓片機(jī)的類(lèi)型與實(shí)施例1中用于制備控釋片的壓片機(jī)相同，制得9.5mmΦ控釋片。
實(shí)施例4中制備的控釋片含有普萘洛爾作為釋放被控制的藥物。也在與實(shí)施例2相同的條件下評(píng)價(jià)片劑的溶解率，結(jié)果顯示，在一定時(shí)間滯后之后開(kāi)始釋放藥物(見(jiàn)圖8)。圖8中，符號(hào)○、△和□代表同一批三種不同的片劑的溶解試驗(yàn)結(jié)果。
實(shí)施例5將按照實(shí)施例1制備的300mg富馬酸顆粒用o.d.為8.5mm的園形模壓成邊緣為斜面的凹形，壓印在中心，直徑為4mm。每個(gè)成形體的中心空腔裝填選擇作為釋放被控制的藥物的尼可地爾與崩解劑結(jié)晶纖維素的20mg 1∶3粉末混合物。用100mg前面制備的富馬酸顆粒疊層裝填物，壓制成8.5mmΦ圓形片。
因此，實(shí)施例5顯示，本發(fā)明的方法是可行的，無(wú)需使用片劑作為內(nèi)核，而且，內(nèi)核中釋放被控制的藥物決不受到劑型的限制。
實(shí)施例6按照實(shí)施例1制備富馬酸顆粒，每片將470mg顆粒與都用作潤(rùn)滑劑的25mg硬脂酸和5mg硬脂酸鈣混合，制得粉末混合物。在另一個(gè)操作中，每片將517mg富馬酸顆粒與都用作潤(rùn)滑劑的27.5mg硬脂酸和5.5mg硬脂酸鈣混合，制得粉末混合物。將這些粉末混合物以及按照實(shí)施例2制備的含有尼可地爾的內(nèi)核片在不同壓力下壓制成片劑，它們?cè)谌芙庠囼?yàn)(體外)中的平均時(shí)間滯后為140、250和365分鐘。
將表6的含尼可地爾制劑對(duì)一組beagle狗給藥，每小時(shí)采集血樣。把藥物第一次出現(xiàn)在血液中所需的時(shí)間視為吸收(體內(nèi))時(shí)間滯后，評(píng)價(jià)與三種釋放時(shí)間滯后之間的相互關(guān)系。鑒于二者之間良好可靠的關(guān)系，尼可地爾也具有體內(nèi)釋放的時(shí)間滯后。四只狗的典型血清-藥物濃度曲線顯示在圖9中，吸收時(shí)間滯后與所試驗(yàn)的三種釋放時(shí)間滯后的每個(gè)之間的關(guān)系顯示在圖10中。
上述數(shù)據(jù)證明，制劑的制備方法可允許藥物在所需的時(shí)間滯后之后釋放，時(shí)間滯后的長(zhǎng)度對(duì)消化道環(huán)境是不太敏感的。
工業(yè)實(shí)用性如上所述，本發(fā)明減少了藥物的給藥頻率，從而提高了患者的順應(yīng)性；其結(jié)果是，能夠減少某些藥物的給藥頻率，由于懷疑它們誘發(fā)耐受性增加，這些藥物迄今難以制成緩釋制劑。在某些治療方案中，第一次藥物釋放被設(shè)計(jì)成增強(qiáng)第二次藥物釋放的功效，按照本發(fā)明，通過(guò)單次給藥可以實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)。
在本發(fā)明的控釋制劑中，通過(guò)適當(dāng)調(diào)整用于控制釋放的小分子量基質(zhì)與粘合劑的相對(duì)比例、釋放控制層的量、片劑成形體以及劑型是片劑情況下的壓片壓力，藥物釋放的時(shí)間滯后可以設(shè)置為所需的值。
權(quán)利要求
1.一種控釋制劑，它主要包含一個(gè)內(nèi)核，該內(nèi)核含有至少一種釋放被控制的藥物；一個(gè)釋放控制層，向至少一種選自富馬酸、DL-色氨酸和L-酪氨酸的基質(zhì)中加入藥學(xué)上可接受的添加劑而得到該層，它是基本上不含釋放被控制的藥物的包衣層；和一個(gè)藥物釋放層，該層含有至少一種釋放被控制的藥物，所述制劑滿足下列條件(1)內(nèi)核位于控釋制劑的最內(nèi)部分；(2)所述制劑具有至少一層覆蓋內(nèi)核的釋放控制層，另外可選地存在至少一層釋放控制層和/或藥物釋放層；(3)釋放控制層與藥物釋放層交替存在；(4)最外層既可以是釋放控制層，也可以是藥物釋放層；(5)如果最外層是藥物釋放層，那么它可以覆蓋其下面的釋放控制層的全部或部分表面；(6)所述制劑的內(nèi)核和藥物釋放層所含有的藥物應(yīng)當(dāng)是彼此獨(dú)立地加以選擇的；(7)內(nèi)核和藥物釋放層經(jīng)過(guò)配制，可允許所含有的藥物立即釋放或緩慢釋放；和(8)如果所述制劑的內(nèi)核和藥物釋放層所含有的是兩種或多種藥物，那么所述內(nèi)核和單一的藥物釋放層可以各自由多層僅含有一種藥物的層組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的控釋制劑，其劑型為固體制劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的控釋制劑，其劑型為片劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的控釋制劑，它含有一個(gè)立即釋放部分。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的控釋制劑，其內(nèi)核為立即釋放部分。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5的控釋制劑，其中該立即釋放部分含有一種與釋放被控制的藥物不同的藥物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的控釋制劑，其中該釋放被控制的藥物是尼可地爾。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任意一項(xiàng)的控釋制劑，其中該基質(zhì)是富馬酸。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-7任意一項(xiàng)的控釋制劑，其中該基質(zhì)是DL-色氨酸和/或L-酪氨酸。
10.用于制備控釋制劑的方法，該方法包括至少下列步驟AA．模壓含有至少一種釋放被控制的藥物的內(nèi)核，通過(guò)用一種組分覆蓋所述內(nèi)核形成釋放控制層，該組分在至少一種選自富馬酸、DL-色氨酸和L-酪氨酸的基質(zhì)中結(jié)合有藥學(xué)上可接受的添加劑，并且基本上不含釋放被控制的藥物，從而形成雙層結(jié)構(gòu)成形體；所述步驟A之后可選地再進(jìn)行下列步驟B，或下列步驟B和C，或下列步驟B-D，或下列步驟B-EB．用含有至少一種釋放被控制的藥物的組分覆蓋或疊層由上述步驟A得到的雙層結(jié)構(gòu)成形體，從而形成藥物釋放層；C．用一種組分覆蓋所述步驟B中得到的成形體，該組分在至少一種選自富馬酸、DL-色氨酸和L-酪氨酸的基質(zhì)中結(jié)合有藥學(xué)上可接受的添加劑，并且基本上不含釋放被控制的藥物，從而形成釋放控制層；D．用含有至少一種釋放被控制的藥物的組分覆蓋或疊層所述步驟C中得到的成形體，從而形成藥物釋放層；和E．重復(fù)所述形成釋放控制層的步驟C和所述形成藥物釋放層的步驟D至少一次，由該方法獲得的控釋制劑滿足下列條件(1)內(nèi)核位于控釋制劑的最內(nèi)部分；(2)所述制劑具有至少一層覆蓋內(nèi)核的釋放控制層，另外可選地存在至少一層釋放控制層和/或藥物釋放層；(3)釋放控制層與藥物釋放層交替存在；(4)最外層既可以是釋放控制層，也可以是藥物釋放層；(5)如果最外層是藥物釋放層，那么它可以覆蓋其下面的釋放控制層的全部或部分表面；(6)所述制劑的內(nèi)核和藥物釋放層所含有的藥物應(yīng)當(dāng)是彼此獨(dú)立地加以選擇的；(7)內(nèi)核和藥物釋放層經(jīng)過(guò)配制，可允許所含有的藥物立即釋放或緩慢釋放；和(8)如果所述制劑的內(nèi)核和藥物釋放層所含有的是兩種或多種藥物，那么所述內(nèi)核和單一的藥物釋放層可以各自由多層僅含有一種藥物的層組成。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中該釋放控制層和藥物釋放層是利用壓片機(jī)或包衣機(jī)形成的。
12.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，它用于制備固體制劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，它用于制備片劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，它用于制備含有一個(gè)立即釋放部分的制劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，它用于制備其內(nèi)核為該立即釋放部分的制劑。
16.根據(jù)權(quán)利要求14或15的方法，它用于制備其中該立即釋放部分含有一種與釋放被控制的藥物不同的藥物的制劑。
17.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，它用于制備其中該釋放被控制的藥物是尼可地爾的制劑。
18.根據(jù)權(quán)利要求10-17任意一項(xiàng)的方法，它用于制備其中該基質(zhì)是富馬酸的制劑。
19.根據(jù)權(quán)利要求10-17任意一項(xiàng)的方法，它用于制備其中該基質(zhì)是DL-色氨酸和/或L-酪氨酸的制劑。
全文摘要
控釋制劑,具有這樣一個(gè)部分,內(nèi)核和藥物釋放層各自已經(jīng)經(jīng)過(guò)配制,用于影響至少一種釋放被控制的藥物的快速或逐漸釋放,它被釋放控制層部分地或完全地覆蓋,該層是通過(guò)向至少一種選自富馬酸、DL－色氨酸和L－酪氨酸的基質(zhì)中加入藥學(xué)上可接受的添加劑而制備的,基本上不含釋放被控制的藥物。
文檔編號(hào)A61K9/24GK1301151SQ9980615
公開(kāi)日2001年6月27日 申請(qǐng)日期1999年5月14日 優(yōu)先權(quán)日1998年5月15日
發(fā)明者前田裕之, 小川裕, 飯?zhí)锪x光 申請(qǐng)人:中外制藥株式會(huì)社