專利名稱：3,6－縮醛和烯醇醚大環(huán)內酯抗生素的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的可用于治療包括人在內的哺乳動物以及魚和鳥類的細菌、寄生蟲和原生動物感染的大環(huán)內酯衍生物。本發(fā)明還涉及含有這些新的化合物的藥物組合物和通過以這些新的化合物向需要治療的哺乳動物以及魚和鳥類給藥來治療哺乳動物以及魚和鳥類的細菌、寄生蟲和原生動物感染的方法。
已知大環(huán)內酯抗生素可用于治療包括人在內的哺乳動物以及魚和鳥類的廣譜的細菌感染。這些抗生素包括各種可以從商業(yè)上得到的紅霉素A的衍生物例如阿齊紅霉素，參考US4,474,768和US4,517,359，在此通過參考文獻全文引入它們。其它的大環(huán)內酯參見1997年6月11日遞交的美國臨時專利申請?zhí)?0/049349(Yong-Jin Wu)、1997年5月9日遞交的美國臨時專利申請?zhí)?0/046150(Yong-Jin Wu)、1997年10月29日遞交的美國臨時專利申請?zhí)?0/063676(Yong-Jin Wu)、1997年10月29日遞交的美國臨時專利申請?zhí)?0/063161(Yong-Jin Wu)、1997年8月6日遞交的美國臨時專利申請?zhí)?0/054866(Wei-Guo Su、Bingwei V.Yang、Robert G.Linde、Katherine E.Brighty、Hiroko Masamune、Yong-Jin Wu、Takushi Kaneko和Paul R.McGuirk)、1997年6月11日遞交的美國臨時專利申請?zhí)?0/049348(Brian S.Bronk、Michael A.Letavic、Takushi Kaneko、Bingwei V.Yang、HengmiaoCheng、Edward Glazer)、1997年7月4日遞交的國際專利申請?zhí)朠CT/GB97/01810(Peter Francis Leadlay、James Staunton、Jensus Cortes和Michael Stephen Pacey)、1997年7月4日遞交的國際專利申請?zhí)朠CT/GB97/01819(Peter Francis Leadlay、James Staunton和JesusCortes)、1998年1月2日遞交的題目為“新的大環(huán)內酯”的美國臨時專利申請(John P.Dirlam)和1998年1月2日遞交的題目為“新的紅霉素衍生物”的美國臨時專利申請(Yong-Jin Wu)，所有這些都在此通過參考文獻全文引入。與阿齊紅霉素和其它的大環(huán)內酯抗生素一樣，本發(fā)明的新的大環(huán)內酯化合物具有下述的抗各種細菌感染的活性。
本發(fā)明涉及式1和2的化合物及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物
其中X為-CH(-NR9R10)-、-CH(OR3)-、-C(O)-、-CH2NR6-、-NR6CH2-或-C(＝NR5)-，其中上述每個X基團的第一個短線與式1和2的化合物的C-10碳原子相連，每個基團的最后一個短線與式1和2的化合物的C-8碳原子相連；X1為
R1和R2各為OH；或者R2為O，R1為X2，并且它們一起形成下列基團
其中X2為O、-N(R7)-或-N(NR7R8)；每個R3和R3′獨立地選自H、C1-C6烷基、-(CH2)m(C6-C10芳基)和-(CH2)m(4-10員雜環(huán))，其中m為0-4的整數，前述的R3選擇性地被1-3個R13基團取代；R4選自R3定義中的取代基或者R4為-OR7；或者R3和R4與其各自連接的碳原子一起形成一個由如下的X3、X4和X5定義的環(huán)
其中X3和X4各自獨立地為-(CHR16)n-，其中n為1-4的整數；X5為S、O、-CHR6-或-N(R6)-；R5為OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-(CH2)m(C6-C10芳基)、-(CH2)m(4-10員雜環(huán))或(CH2)mO(CH2)zOR7，其中m為0-4的整數，z為2-6的整數，而前述的R5基團除OH外選擇性地被1-3個R13基團所取代；R6為H、OH、甲酰基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、-SO2(C1-C10烷基)、-(CH2)mC(O)CH2OC(O)(C1-C10烷基)、-(CH2)mC(O)(CH2)tNR11R12、-(CH2)tC(O)(C1-C10烷基)、-(CH2)mC(O)(CH2)tC(O)(C1-C10烷基)、-(CH2)mC(O)(CH2)tO(C1-C10烷基)、-(CH2)mC(O)(CH2)tO(C2-C10鏈烯基)、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(4-10員雜環(huán)基)、-C(O)(CH2)mC(O)(CH2)q(C6-C10芳基)、-C(O)(CH2)mC(O)(CH2)q(4-10員雜環(huán)基)、-(CH2)mC(O)(CH2)q(C6-C10芳基)、-(CH2)mC(O)(CH2)q(4-10員雜環(huán)基)、-(CH2)qC(O)(CH2)mO(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)qC(O)(CH2)mO(CH2)t(4-10員雜環(huán)基)、-(CH2)tO(CH2)m(C6-C10芳基)、-(CH2)tO(CH2)m(4-10員雜環(huán)基)、-(CH2)mP(O)R3R16、-SO2(CH2)t(C6-C10芳基)、或-SO2(CH2)t(4-10員雜環(huán)基)，-(CH2)mC(S)(CH2)tNR11R12，其中m為0-4的整數，q和t每個獨立地為0-5的整數，上述R6基團中的-(CH2)q-基團選擇性地包含一個碳-碳雙鍵，其中q為2或更大，上述R6基團中的雜環(huán)基選擇性地在其環(huán)體系上包含一個氧(＝O)基，而上述的R6基團除H、甲?；蚈H外，選擇性地被1-3個R13基團所取代；每個R7和R8獨立地為H或C1-C6烷基；R9和R10每個獨立地選自H、C1-C6烷基、-C(＝NR5)NR7R8和-C(O)R7，或者R9和R10一起形成＝CH(CH2)m(C6-C10芳基)、＝CH(CH2)m(4-10員雜環(huán)基)、＝CR7R8或＝C(R7)C(O)OR8，其中m為0-4的整數，前述的R9和R10基團中的烷基、芳基和雜環(huán)基選擇性地被1-3個R13基團所取代。
R11和R12每個獨立地選自H、C1-C0烷基、C2-C10鏈烯基、-C(O)(C1-C10烷基)、-(CH2)m(C6-C10芳基)、-C(O)(CH2)m(C6-C10芳基)、-(CH2)m(4-10員雜環(huán)基)和-C(O)(CH2)m(4-10員雜環(huán)基)，其中m為0-4的整數，前述的R11和R12基團除H外選擇性地被1-3個R13基團所取代；每個R13獨立地選自鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、疊氮基、-C(O)R16、-C(O)OR16、-OC(O)R16、-OC(O)OR16、-NR14C(O)R15、-C(O)NR14R15、-NR14R15、OH、C1-C6烷基、-N(SO2R16)2、-NR14SO2R16、-S(O)j(C1-C6烷基)(其中j為0-2的整數)、C1-C6烷氧基、-(CH2)m(C6-C10芳基)和-(CH2)m(4-10員雜環(huán)基)(其中m為0-4的整數)，而上述的R13取代基中的烷基、烷氧基、芳基和雜環(huán)基選擇性地被1-3個獨立地選自鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、疊氮基、-C(O)R16、-C(O)OR16、-CO(O)R16、-OC(O)OR16、-NR14C(O)R15、-C(O)NR14R15、-NR14R15、OH、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基所取代；每個R14和R15獨立地為H、-OR7、C1-C6烷基、-(CH2)m(C6-C10芳基)或-(CH2)m(4-10員雜環(huán)基)(其中m為0-4的整數)，條件是當R14和R15都與同一個氮原子相連時，R14和R15不都是-OR7；每個R16獨立地選自H、C1-C10烷基、-(CH2)m(C6-C10芳基)和-(CH2)m(4-10員雜環(huán)基)(其中m為0-4的整數)；而R17選自R18的定義中的取代基或者R17是下式的基團
R18為-CR3＝CR3′R4或下式的基團
其中的虛線代表可能存在或不存在的雙鍵；而R19為乙基、α-位連接的C3-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基、(C1-C6烷硫基)C1-C6烷基、(C5-C8環(huán)烷基)(C2-C5的α-位連接的烷基)-、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基、3-6員含O或S的雜環(huán)基、或苯基，其中每個前述的R19基團可以被1-3個獨立地選自OH、鹵素和C1-C4烷基的取代基所取代。
本發(fā)明的更具體的實施方式包括式1的化合物，其中R19為乙基，X為-NR6CH2-或-CH2NR6-，其中R6為H或甲基，R1和R2均為OH，而X1為下列的環(huán)狀基團
其中R6為H、OH、羥基取代的C1-C10烷基、甲酰基、C1-C10烷氧基、-SO2(C1-C4烷基)、-(CH2)mC(O)(C1-C10烷基)、-(CH2)mC(O)CH2OC(O)(C1-C10烷基)、-(CH2)mC(O)CH2O(C1-C10烷基)、-(CH2)mC(O)(CH2)q(C6-C10芳基)、-(CH2)mC(O)(CH2)q(4-10員雜環(huán)基)、-(CH2)t(CH2)q(4-10員雜環(huán)基)或-(CH2)t(C6-C10芳基)，其中m、q和t如上述R6的定義中所定義。更優(yōu)選的化合物包括其中m，q和t分別獨立地為0或1的化合物，其它優(yōu)選的化合物包括其中上述的哌啶基中的R6選自下列基團的化合物-C(O)CH2CH3、-C(O)CH2OCH3、-C(O)H、-C(O)CH2OH、-C(O)CH2OC(O)CH3、-C(O)CH3、-4-氯芐基、2-吡啶基甲基、4-乙酰胺基芐基、4-羥基-3-甲氧基芐基、3-羥基-4-甲氧基芐基、2-羥基乙基、-C(O)CH2N(CH3)2、4-喹啉基甲基、2-喹啉基甲基、-C(O)CH2OC(O)CH3、-SO2CH2CH3、-SO2CH(CH3)2、2-呋喃甲?；?、苯甲?；?、1-甲基-2-吡咯基羰基、2-吡嗪基羰基、2-吡啶基羰基、2-喹啉基羰基、3-吡啶基羰基、3-噌啉基羰基、3-喹啉基羰基、4-芐氧基羰基-2-氟代苯基和下列基團
本發(fā)明還涉及用于治療哺乳動物、魚或鳥類的細菌、寄生蟲或原生動物感染或者與細菌、寄生蟲或原生動物感染有關的疾病的藥物組合物，包括治療有效量的式1或2的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物及藥學上可接受的載體。
本發(fā)明還涉及一種治療哺乳動物、魚或鳥類的細菌、寄生蟲或原生動物感染或者與細菌、寄生蟲或原生動物感染有關的疾病的方法，包括以治療有效量的式1或2的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物向所說的哺乳動物、魚或鳥類給藥。
本發(fā)明還涉及用于治療哺乳動物、特別是人的癌癥、特別是非小細胞肺癌的藥物組合物，包括一種治療有效量的式1或2的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物及藥學上可接受的載體。
本發(fā)明還涉及用于治療哺乳動物的癌癥、特別是非小細胞肺癌的方法，包括以治療有效量的式1或2的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物向所說的哺乳動物給藥。
本發(fā)明還涉及一種制備式1或5或式1和5的化合物的方法
其中X、X1、R1、R2、R7、R18和R19如前面所定義，該方法包括使下式的化合物
與式R3C(O)R3′、H3CO(R3)C＝CR3′R3″(其中R3″與前面提供的R3和R3′的定義相同)或下式的化合物
在一種非質子性溶劑中、優(yōu)選二氯甲烷中，在對甲苯磺酸吡啶鎓和/或對甲苯磺酸一水合物的存在下作用。在該方法中，兩種化合物1和5都可以生成。將要生成的式5的化合物是其中R18為-C(R3)＝CR3′R3″或下式基團的化合物
其中虛線代表可能存在或不存在的雙鍵，而X3、X4和X5如上所定義。
除特別指明外，這里所用的術語“治療”是指使該術語所應用的疾病或這種疾病的一個或多個病征的逆轉、減輕、受到抑制或預防。這里所用的術語“治療作用”是指方才定義的“治療”的行為。
除特別指明外，這里所用的術語或短語“細菌、寄生蟲或原生動物感染”或“與細菌、寄生蟲或原生動物感染有關的疾病”包括下列與肺炎鏈球菌、流感嗜血菌、粘膜炎莫拉氏菌、金黃色葡萄球菌或消化鏈球菌屬感染有關的肺炎、中耳炎、鼻竇炎、支氣管炎、扁桃體炎和乳突炎；與釀膿鏈球菌、C和G組鏈球菌、(diptheriae)梭菌或溶血放線桿菌感染有關的咽炎、風溫性發(fā)燒和腎小球腎炎；與肺炎枝原體、侵肺軍團菌、肺炎鏈球菌、流感嗜血菌或肺炎衣原體感染有關的呼吸道感染；無并發(fā)癥的皮膚和軟組織感染、膿腫和骨髓炎以及與金黃色葡萄球菌、凝固酶陽性的葡萄球菌(即表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌等)、釀膿鏈球菌、無乳鏈球菌、C-F組鏈球菌(小菌落鏈球菌)、綠色鏈球菌、極小棒桿菌、梭菌屬或漢氏巴爾通氏體感染有關的產褥熱；與腐生葡萄球菌或腸球菌感染有關的無并發(fā)癥的極性尿道感染；尿道炎和宮頸炎；與砂眼衣原體、杜氏嗜血菌、蒼白密螺旋體、解脲尿枝原體或淋病奈瑟氏球菌感染有關的性傳染?。慌c金黃色葡萄球菌(食物中毒和中毒性休克綜合癥)或A、B和C組鏈球菌感染有關的中毒；與幽門螺旋桿菌感染有關的潰瘍；與回歸熱疏螺旋體感染有關的全身性發(fā)燒綜合癥；與布氏疏螺旋體感染有關的萊姆??；與砂眼衣原體、淋病奈瑟氏球菌、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、釀膿鏈球菌、流感嗜血菌或利斯特式小菌感染有關的結膜炎、角膜炎和淚腺炎；與鳥分枝桿菌或胞內分枝桿菌感染有關的彌散性鳥分枝桿菌綜合癥(MAC)；與空腸彎曲桿菌感染有關的胃腸炎；與隱性孢子菌屬感染有關的原生性腸炎；與綠色鏈球菌感染有關的牙源性感染；與百日咳博德特氏菌感染有關的持續(xù)性咳嗽；與產氣莢膜梭菌或擬桿菌屬感染有關的氣性壞疽；以及與幽門螺旋桿菌或肺炎衣原體感染有關的動脈粥樣硬化或心血管疾病。可以被治療或預防的細菌感染和原生菌感染以及與這些感染有關的疾病包括下列；與溶血巴斯德氏菌、多殺巴斯德氏菌、牛分枝桿菌或博德特氏菌屬感染有關的牛呼吸道疾??；與大腸桿菌或原生菌(即球菌、隱性孢子菌等)感染有關的牛腸道疾??；與金黃色葡萄球菌、乳房鏈球菌、無乳鏈球菌、不良乳鏈球菌、克雷伯氏菌屬、棒桿菌或腸球菌屬感染有關的奶牛乳腺炎；與大葉性放線桿菌、多殺巴斯德氏菌或枝原體屬感染有關的豬呼吸道疾?。慌c大腸桿菌、(lawsonia intracellularis)、沙門氏菌或豬痢疾小蛇菌感染有關的豬腸道疾?。慌c梭桿菌感染有關的牛爛蹄；與大腸桿菌感染有關的牛子宮炎；與壞死梭桿菌或節(jié)瘤偶蹄形菌感染有關的毛發(fā)狀疣；與牛莫拉氏菌感染有關的牛紅眼；與原生菌(即新孢子)感染有關的牛早產；與大腸桿菌感染有關的狗和貓的尿道感染；與表皮葡萄球菌、中間葡萄球菌、凝固酶陰性的葡萄球菌或多殺巴斯德氏菌感染有關的狗和貓的皮膚和軟組織感染；以及與產堿菌屬、擬桿菌屬、梭菌屬、腸桿菌屬、真桿菌屬、消化鏈球菌、卟啉單胞菌或普雷沃氏菌感染有關的狗和貓的牙齒或口腔感染?？梢园凑毡景l(fā)明的方法治療或預防的其它細菌感染和原生菌感染以及與這些感染有關的疾病參見J.P.Sanford等人的“The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy，”26th Edition，(Antimicrobial Therapy，Inc.，1996)。
除特別指明外，這里所用的術語“鹵素”包括氟、氯、溴或碘。優(yōu)選的鹵素是氟、氯和溴。
除特別指明外，這里所用的術語“烷基”包括含有直鏈、環(huán)狀或支鏈基團的飽和的一價烴基。所說的烷基可以包括1或2個雙鍵或三鍵。應當明白，對于環(huán)狀基團，在所說的烷基中至少需要3個碳原子，而對于含有一個碳-碳雙鍵或三鍵的所說的烷基，在該所說的烷基中至少需要兩個碳原子。當所說的烷基被定義為C1-C10烷基時，該基團包含C6-C10雙環(huán)基團例如雙環(huán)[3.1.1]庚基甲基。
除特別指明外，這里所用的術語“芳基”包括從芳香烴中去掉一個H后得到的有機基團(例如苯基或萘基)以及與苯環(huán)稠合的碳環(huán)基團例如5，6，7，8-四氫萘基。
除特別指明外，這里所用的術語“4-10員雜環(huán)基”包括含有一個或多個選自O、S和N的雜原子的芳香或非芳香雜環(huán)基，其中每個雜環(huán)基在其環(huán)體系中含有4-10個原子。非芳香雜環(huán)基包括在其環(huán)體系中只含有4個原子的基團，但是芳香雜環(huán)基在其環(huán)體系中必須至少含有5個原子。雜環(huán)基包括與苯環(huán)稠合的環(huán)體系和被一個或兩個氧基取代的環(huán)體系。5-員雜環(huán)基的一個例子是噻唑基，10-員雜環(huán)基的一個例子是喹啉基。非芳香雜環(huán)基的例子是吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉基、硫代嗎啉基和哌嗪基、非芳香雜環(huán)基包括飽和的和部分不飽和的環(huán)體系。芳香雜環(huán)基的例子為吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基和噻唑基、含有稠合的苯環(huán)的雜環(huán)基包括苯并二氫吡喃、苯并二氫呋喃和苯并咪唑基。含有1個或2個氧基的雜環(huán)基包括苯鄰二甲酰亞胺和尿嘧啶。
除特別指明外，這里所用的術語“藥學上可接受的鹽”包括可以存在于本發(fā)明的化合物中的酸性或堿性基團的鹽。本發(fā)明的堿性化合物能與各種無機和有機酸形成很多種鹽?？捎糜谥苽溥@些堿性化合物的藥學上可接受的酸加合鹽的酸是形成無毒的酸加合鹽(即含有藥學上可接受的陰離子的鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異煙酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、龍膽酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖二酸鹽、蔗糖酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、谷氨酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和棕櫚酸鹽[即1，1′-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽)])的酸。本發(fā)明的含有一個氨基的化合物除了與上述的酸形成藥學上可接受的鹽外，還可以與各種氨基酸形成藥學上可接受的鹽。
本發(fā)明的酸性化合物能與各種藥學上可接受的陽離子形成堿加合鹽。這種鹽的例子包括本發(fā)明的化合物的堿金屬或堿土金屬鹽，特別是鈣、鎂、鈉和鉀鹽。
本發(fā)明的某些化合物可以有不對稱中心，因此可以以不同的對映體或非對映體形式存在。本發(fā)明涉及本發(fā)明化合物的所有旋光異構體和立體異構體及其混合物的用途，還涉及所有的使用它們或含有它們的藥物組合物和治療方法。
本發(fā)明包括其中一個或多個氫、碳或其它原子被其同位素所替換的本發(fā)明的化合物及其藥學上可接受的鹽，這樣的化合物可用作藥代動力學研究和結合測定中的研究和診斷工具。本發(fā)明的詳細描述本發(fā)明的化合物的制備用下列反應式來。除特別指明外，下列的反應式中的X、R1、R2和X1如前面所定義。反應式1
反應式2
本發(fā)明使用多種大環(huán)內酯模板作為反應原料，它們包括氮雜內酯，例如N9a-去甲基阿齊紅霉素、阿齊紅霉素、紅霉素、克紅霉素、紅霉素胺及其類似物。阿齊紅霉素可以按照前面所引用的US4,474,768和US4,517,359中所述的方法制備。紅霉素可以按照US2,653,899和US2,823,203中所述的方法制備或分離。克紅霉素可以按照US4,331,803中所述的方法制備。與其中R1和R2相連，R1為-N(R7)-，R2為O，而X為-C(O)-的式1或2的化合物相對應的大環(huán)內酯模板可以按照Journal of Organic Chemistry 53，2340(1988)中所述的方法制備。在上述的反應式1和2中，其中R19為前面的R19的定義中除乙基外的基團的反應原料可以按照PCT公開的申請WO98/01571(Biotica Tech.Ltd.和Pfizer Inc.)和WO98/01546(屬于Biotica Tech.Ltd.的)中所述的方法制備。通過使化合物與乙酰氯在甲醇中在接近室溫下作用，可以把上述的大環(huán)內酯模板轉變?yōu)橄鄳拿摽死ㄌ?descladinose)模板。這些反應原料在發(fā)生各種修飾前可以需要或不需要適當的官能團保護，并且在所要的修飾完成后可以脫保護。本發(fā)明的大環(huán)內酯化合物中的氨基的最常用的保護基是芐氧基羰基(Cbz)和叔丁氧基羰基(Boc)。羥基一般被保護成乙酸酯或Cbz碳酸酯。
為了保護氨基、特別是紅霉素胺的C-9氨基，用二碳酸叔丁基酯在無水四氫呋喃(THF)或芐氧基羰基-N-羥基丁二酰亞胺酯(Cbz-OSu)中處理大環(huán)內酯，把C-9氨基保護成它的氨基甲酸叔丁基酯或芐基酯。Boc基團一般通過酸處理或下列的兩步法去掉(1)在二氯甲烷中在2，6-二甲基吡啶的存在下，用過量的(10當量)三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸鹽處理，和(2)在THF中用氟化四正丁基銨脫甲硅烷基。Cbz基團可以用常規(guī)的催化氫化去掉。
C-2′羥基是這里要求保護的那種大環(huán)內酯化合物中存在的多個羥基中的一個活性羥基。通過在二氯甲烷中，在不存在外來堿的情況下，用1當量的乙酸酐處理化合物可以使C-2′羥基得到選擇性保護。該方法選擇性地把C-2′羥基轉變?yōu)橄鄳囊宜狨?。通過在大約0-65℃的溫度下，用甲醇處理化合物2-48小時，可以去掉羥基保護基。
此外，當用于制備本發(fā)明化合物的反應原料是紅霉素胺或N9a-去甲基阿齊紅霉素時，這些化合物可以用過量的氯代甲酸芐基酯在THF/水中在大約pH9下處理，得到N-9，2′-雙-Cbz保護的紅霉素胺或N9a-去甲基阿齊紅霉素。在該方法中，氨基和C-2′羥基可以在一步中得到保護。
參考上述的反應式1，通過把式3的化合物用式R3C(O)R3′、H3CO(R3)C＝CR3′R3″(R3″與前面定義的R3和R3′的定義相同)或下式的化合物
在一種非質子性溶劑、優(yōu)選二氯甲烷中，在對甲苯磺酸吡啶鎓和/或對甲苯磺酸一水合物的存在下，在室溫下作用大約1小時-5天，可以把式3的化合物轉變?yōu)槭?和5的化合物。在該方法中，兩種化合物1和5都可以生成。將要生成的式5的化合物是其中R18為-C(R3)＝CR3′R3″或下式基團的化合物
其中虛線代表可能存在或不存在的雙鍵，而X3、X4和X5如上所定義。
而且，在該方法中，下列的4-氮雜環(huán)己基可以作為式1化合物中的X1基團而引入
可以按照本領域技術人員所熟悉的各種方法進一步修飾上述X1基團中的氮原子來引入R6取代基。在一種方法中，含有上述的4-氮雜環(huán)己基的式1化合物可以用一種式R6-Q(其中Q為離去基團、優(yōu)選為氯或溴，并且與合適的R6基團(例如芐基氯)的烷基相連)在一種非質子性溶劑、優(yōu)選二氯甲烷中，在三乙胺或吡啶的存在下，在室溫下處理大約24-48小時，或者用甲醛或氫和鈀/碳進行還原性氨基化。在另一種方法中，通過還原性氨基化例如在一種非質子性溶劑、優(yōu)選二氯甲烷中，在硫酸鈉、乙酸和三乙酰氧基硼氫化鈉的存在下，在室溫下，用一種式R6-C(O)H(其中R6包括可以通過烷基與氮原子相連的各種基團)的醛處理化合物30分鐘-48小時來修飾上述4-氮雜環(huán)己基的氮原子，該方法使氮原子被一個式R6CH2-的基團所取代。在另一種方法中，可以通過與一種式R6C(O)OH(其中R6含有可以通過一個羰基-C(O)-與氮原子相連的各種基團)的酸在一種非質子性溶劑、優(yōu)選二氯甲烷中，在三乙胺或二異丙基乙胺、1-羥基苯并三唑和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽的存在下發(fā)生偶合，使上述4-氮雜環(huán)己基的氮原子得到修飾。該方法使氮原子被一個式R6C(O)-的基團所取代。按照下述的方法A-AP可以在該氮原子上引入其它基團，例如按照方法I中所述的方法可以引入磺酰胺基團，按照方法M中所述的方法可以引入氨基甲酸酯基團，按照方法Q中所述的方法可以引入脲基團。
反應式2示意了式6的化合物的制備。在該方法中，反應原料是式4的化合物，而不是相應的脫克拉定糖(descladinose)大環(huán)內酯模板。按照基本上與上述的反應式1所述的相同的條件，使式4的化合物與式R3C(O)R3′、H3CO(R3)C＝CR3′R3″(R3″與前面定義的R3和R3′的定義相同)或下式的化合物
作用，得到對應于反應式1中化合物5的上述的R18基團。
在下述的方法A-AP中描述了用于制備式1和2的化合物的特定的制備方法。在下列的制備方法中，可能使用了下列縮寫Et(乙基)、Me(甲基)、HOBT(1-羥基苯并三唑水合物)、THF(四氫呋喃)、DMF(N，N-二甲基甲酰胺)和EDC(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽)。
方法A脫克拉定糖阿齊紅霉素-3，6-環(huán)己基縮酮；O3，O6-亞環(huán)己基脫克拉定糖阿齊紅霉素；和脫克拉定糖阿齊紅霉素-3-(1-環(huán)己基)醚在脫克拉定糖阿齊紅霉素(1.33g，2mmol)溶于無水二氯甲烷(100ml)形成的溶液中加入1-甲氧基環(huán)己烷(13.44g，120mmol)和對甲苯磺酸吡啶鎓(3.0g，12mmol)。將該溶液在氮氣及室溫下攪拌四天。加入稀碳酸鉀溶液，將有機層分離，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并過濾。真空除去溶劑，通過快速層析(75g硅膠，含0.8％濃氫氧化銨的8％甲醇/二氯甲烷)純化殘留物，得到脫克拉定糖阿齊紅霉素-3，6-環(huán)己基縮酮(400mg，0.59mmol，30％)質譜672。也分離得到脫克拉定糖阿齊紅霉素-3-(1-環(huán)己基)醚(120mg，0.18mmol，9％產率)，質譜672。
方法BN-脫甲基-脫克拉定糖阿齊紅霉素-3，6-(4-氧代環(huán)己基)縮酮和N-脫甲基-脫克拉定糖阿齊紅霉素-3-(4-[5，6-二氫吡喃基])醚在N-脫甲基-脫克拉定糖阿齊紅霉素(5.77g，10mmol)溶于無水二氯甲烷(200ml)形成的溶液中加入5，6-二氫-4-甲氧基吡喃(22.8g，200mmol)、對甲苯磺酸吡啶(15.08g，60mmol)和對甲苯磺酸單水合物(4.0g，21mmol)。將該混合物在氮氣及室溫下攪拌9.5小時，用稀碳酸鉀和鹽水洗滌，并過濾。將四份相同反應所得到的濾液合并，減壓濃縮。將殘留物分成三等份，各通過快速層析(1kg硅膠，含0.8％濃氫氧化銨的8％甲醇/二氯甲烷溶液)純化。將不純流份用相同的溶劑在450g硅膠上再次層析，得到總量為15.95g(24.2mmol，60.5％)的脫甲基-脫克拉定糖阿齊紅霉素-3，6-(4-氧代環(huán)己基)縮酮，質譜659.5。也分離得到脫甲基-脫克拉定糖阿齊紅霉素-3-(4-[5，6-二氫吡喃])醚(1.97g，2.99mmol，7.5％產率)，質譜659.5。
方法C脫克拉定糖阿齊紅霉素-3，6-(4-乙?；?4-氮雜環(huán)己基)縮酮在脫克拉定糖阿齊紅霉素(950mg，1.62mmol)溶于二氯甲烷(90ml)形成的溶液中加入1-乙?；?4-甲氧基-1，2，3，6-四氫吡啶(7.55g，48.7mmol)和對甲苯磺酸單水合物(941mg，4.95mmol)。將該混合物在氮氣及室溫下攪拌四天，用二氯甲烷稀釋，用稀碳酸鉀和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，以及減壓濃縮。將殘留物通過連續(xù)硅膠快速層析(150g硅膠及0.3∶2∶8∶10濃氫氧化銨/甲醇/丙酮/苯，85g硅膠及25∶1乙腈/濃氫氧化銨，35g硅膠及含0.6％濃氫氧化銨的6％甲醇/二氯甲烷)純化，得到標題化合物(310mg，26.8％產率)，質譜714.5。
方法D脫克拉定糖阿齊紅霉素-3，6-(4-芐氧羰基-4-氮雜環(huán)己基)縮酮在脫克拉定糖阿齊紅霉素(960mg，1.62mmol)溶于二氯甲烷(60ml)形成的溶液中加入1-芐氧羰基-4-甲氧基-1，2，3，6-四氫吡啶(12g，48.6mmol)、對甲苯磺酸吡啶(2.44g、9.72mmol)和對甲苯磺酸單水合物(616mg，3.24mmol)。將該混合物在氮氣及室溫下攪拌兩天，用二氯甲烷稀釋，用稀碳酸鉀和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，以及減壓濃縮。將殘留物通過快速層析(100g硅膠及0.3/6/100濃氫氧化銨/甲醇/二氯甲烷)純化，得到標題化合物(672mg，51.5％產率)，質譜807.8。
方法E脫克拉定糖阿齊紅霉素-3，6-(4-硫代環(huán)己基)縮酮在脫克拉定糖阿齊紅霉素(443mg，0.75mmol)溶于無水二氯甲烷(30ml)形成的溶液中加入5，6-二氫-4-甲氧基噻喃(2.13g與硫酮的72％的混合物，est.11.7mmol)，對甲苯磺酸吡啶(1.13g，4.5mmol)和對甲苯磺酸單水合物(299mg，1.575mmol)。將該混合物在氮氣及室溫下攪拌24小時，用稀碳酸鉀和鹽水洗滌，并過濾。將濾液減壓濃縮。將殘留物通過快速層析(60g硅膠，含0.6％濃氫氧化銨的6％甲醇/二氯甲烷)純化得到標題化合物(352mg，68％產率，質譜689.4)。
方法FN-脫甲基-脫克拉定糖阿齊紅霉素-3，6-(4-乙酰基-氮雜環(huán)己基)縮酮在N-脫甲基-脫克拉定糖阿齊紅霉素(36.67g，63.55mmol)溶于二氯甲烷(1400ml)形成的溶液中加入1-乙?；?4-甲氧基-1，2，3，6-四氫吡啶(197g，1.271mol)，對甲苯磺酸吡啶(95.82g，0.381mol)和對甲苯磺酸單水合物(33.85g，0.178mol)。將該混合物在氮氣及室溫下攪拌四天。
將該混合物用二氯甲烷(1.5L)稀釋，用稀碳酸鉀(1L)和鹽水(500ml)洗滌兩次，用硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。在下列條件下通過反相制備HPLC純化殘留物。以每分鐘400ml的速度用100％(0.050MNH4OAc+0.1％NH4OH；“緩沖液”)將裝有15μm Inertsil C-8膠的100×500mm柱平衡到穩(wěn)定的基線。在200毫升水中將該粗產物轉化為檸檬酸鹽。用裝樣泵將所得澄清溶液裝柱。將該柱用100％緩沖液洗脫2分鐘，接著用100％緩沖液到20％緩沖液和80％CH3CN的洗脫劑梯度洗脫80分鐘。在230nm處檢測。通過反相HPLC分析收集到的流份。將純度＞97％的部分合并，濃縮除去CH3CN。加入碳酸氫鈉并用2×21 CHCl3提取產物。將合并的有機相用硫酸鈉干燥，濃縮，得到一種白色無定形固體(27.5g，39.2mmol，61.7％)，質譜700.3。
選擇性地，也可通過提取方法得到該產物。
判斷反應完全后，將反應混合物移至分液漏斗中，用等體積的10％K2CO3洗滌。棄去水相，將有機相濃縮至小體積，并用甲苯共沸數次以除去吡啶。然后將所得棕色粘稠液體懸浮在水中(一般將300克反應物混入15升二氯甲烷，加入10升水)，并用磷酸調節(jié)至pH5.0。將水層用氯仿(4×4升)洗滌。碳酸氫鈉調節(jié)至pH8.0并用2×4升CH3Cl2提取產物。將合并的有機相用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，得到一種亮黃色固體。這時其重量幾乎等于原料脫克拉定糖氮雜化物。
可按下述水解粗產物中的烯醇醚。將100克固體溶于1600毫升THF。在該溶液中加入400毫升1N鹽酸，在攪拌混合物的同時監(jiān)測烯醇醚消失的反應。反應完全后(～120-180分鐘，室溫)，加入足量碳酸氫鈉中和鹽酸。濃縮溶液，除去THF，如果需要，加入足量碳酸氫鈉使pH為8。將該溶液用2×500毫升二氯甲烷萃取。將有機相合并，用硫酸鈉干燥，濃縮，得到一種黃色泡沫狀物，73.7克。
在最后的步驟中，將該固體溶于3升1∶1氯仿∶二氯乙烷中，并將其置于一個6升的Erlenmeyer燒瓶中。攪拌下加入3升0.050M NH4OAc+0.1％TFA，并將該混合物攪拌1分鐘。分層，將低層(有機層)用硫酸鈉干燥，濃縮得到一種白色泡沫狀物(51.50克，通過HPLC檢測其純度＞99％)。
方法G脫克拉定糖阿齊紅霉素-3，6-(4-氮雜環(huán)己基)縮酮在置于Parr瓶中的脫克拉定糖阿齊紅霉素-3，6-(4-芐氧羰基-4-氮雜環(huán)己基)縮酮(460mg，0.57mmol)溶于異丙醇(20ml)形成的溶液中加入10％鈀碳(190mg)。將該混合物在52psi氫氣壓力下攪拌兩天，過濾，以及減壓濃縮。將殘留物通過快速層析(20g硅膠及1/10/90濃氫氧化銨/甲醇/二氯甲烷)純化，得到標題化合物(330mg，86.2％產率)，質譜672.4。
方法H脫克拉定糖阿齊紅霉素-3，6-(4-甲基-4-氮雜環(huán)己基)縮酮在脫克拉定糖阿齊紅霉素-3，6-(4-氮雜環(huán)己基)縮酮(140mg，0.21mmol)溶于乙腈(17ml)形成的溶液中加入乙酸鈉三水合物(286mg，2.1mmol)，乙酸(126mg，0.12ml，2.1mmol)，和37％含水甲醛(0.47ml，189mg甲醛，6.3mmol)在水(12ml)中形成的溶液。將該混合物在室溫下攪拌一小時，加入氰基硼氫化鈉(39.6mg，0.63mmol)。將該混合物再攪拌兩小時，減壓蒸除大部分乙腈，將殘留物倒入稀碳酸鉀中，用二氯甲烷萃取，用硫酸鈉干燥，過濾，并減壓濃縮。將殘留物通過快速層析(5g硅膠，含1％濃氫氧化銨的10％甲醇/二氯甲烷)純化，得到標題化合物(93mg，64.6％產率)，質譜686.5。
方法I脫克拉定糖阿齊紅霉素-3，6-(4-甲磺?；?-氮雜環(huán)己基)縮酮在氮氣氛及-78℃下，在脫克拉定糖阿齊紅霉素-3，6-(4-氮雜環(huán)己基)縮酮(200mg，0.298mmol)和三乙胺(60.3mg，0.083ml，0.596mmol)溶于二氯甲烷(2ml)形成的溶液中用2分鐘滴加甲磺酰氯(37.5mg，0.025ml，0.328mmol)。將該混合物在-78℃下攪拌五分鐘，然后溫熱至室溫。再攪拌一小時后，將該混合物用二氯甲烷稀釋，用稀碳酸鉀和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并蒸發(fā)。將殘留物通過快速層析(20g硅膠，含0.6％濃氫氧化銨的6％甲醇/二氯甲烷)純化，得到標題化合物(135mg，60.4％產率)，質譜750.5。
方法J脫克拉定糖阿齊紅霉素-3，6-(4-丁磺?；?4-氮雜環(huán)己基)縮酮在氮氣氛及室溫下，在一分鐘內，在脫克拉定糖阿齊紅霉素-3，6-(4-氮雜環(huán)己基)縮酮(305mg，0.453mmol)和三乙胺(115mg，0.158ml，1.13mmol)溶于二氯甲烷(10ml)形成的溶液中滴加丁磺酰氯(85.2mg，0.070ml，0.544mmol)。將該混合物在攪拌一小時，用二氯甲烷稀釋，用稀碳酸鉀和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并蒸發(fā)。將殘留物通過快速層析(40g硅膠，含0.5％濃氫氧化銨的5％甲醇/二氯甲烷)純化，得到標題化合物(216.1mg，67％產率)，質譜792.4。
方法K脫克拉定糖阿齊紅霉素-3，6-(4-乙磺酰基-4-氮雜環(huán)己基)縮酮在氮氣氛及-78℃下，在脫克拉定糖阿齊紅霉素-3，6-(4-氮雜環(huán)己基)縮酮(302mg，0.45mmol)和二異丙基乙胺(145mg，0.196ml，1.125mmol)溶于二氯甲烷(10ml)形成的溶液中分兩份加入乙磺酰氯(69.4mg，0.051ml，0.54mmol)。將該混合物在-78℃下攪拌十分鐘，然后溫熱至室溫。再攪拌一小時后，將該混合物用二氯甲烷稀釋，用稀碳酸鉀和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并蒸發(fā)。將殘留物通過快速層析(40g硅膠，含0.5％濃氫氧化銨的5％甲醇/二氯甲烷)純化，得到標題化合物(231mg，67％產率)，質譜764.4。
方法LN-脫甲基-脫克拉定糖阿齊紅霉素-3，6-(4-環(huán)丙基羰基-4-氮雜環(huán)己基)縮酮在氮氣氛及室溫下，在N-脫甲基-脫克拉定糖阿齊紅霉素-3，6-(4-氮雜環(huán)己基)縮酮(295mg，0.449mmol)溶于二氯甲烷(10ml)形成的溶液中加入環(huán)丙基甲酸(77.3mg，0.898mmol)，三乙胺(136mg，0.188ml，1.35mmol)，1-羥基苯并三唑水合物(66.8mg，0.494mmol)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(94.7mg，0.494mmol)。加入更多的二氯甲烷(20ml)使反應混合物成溶液。攪拌兩小時后，將該混合物用稀碳酸鉀和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并蒸發(fā)。將殘留物通過層析法(2mm板)純化，用7∶1∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃氫氧化銨洗脫，得到標題化合物(270mg，82.8％產率)，質譜726.5。
方法M脫克拉定糖阿齊紅霉素-3，6-(4-(2-氯乙氧基羰基)-4-氮雜環(huán)己基)縮酮在氮氣氛及室溫下，在脫克拉定糖阿齊紅霉素-3，6-(4-氮雜環(huán)己基)縮酮(333.3mg，0.496mmol)溶于二氯甲烷(10ml)形成的溶液中加入二異丙基乙胺(128mg，0.173ml，0.992mmol)和2-氯乙基氯甲酸酯(63.8mg，0.046ml，0.446mmol)。將該混合物在室溫下攪拌16小時，用二氯甲烷稀釋，用稀碳酸鉀和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并蒸發(fā)。將殘留物通過快速層析(40g硅膠，含0.5％濃氫氧化銨的5％甲醇/二氯甲烷)純化，得到標題化合物(255mg，0.328mmol，73％產率)，質譜778.3。
方法NN-脫甲基-脫克拉定糖阿齊紅霉素-3，6-(4-烯丙氧基羰基-4-氮雜環(huán)己基)縮酮在氮氣氛及室溫下，在N-脫甲基-脫克拉定糖阿齊紅霉素-3，6-(4-氮雜環(huán)己基)縮酮(292mg，0.444mmol)溶于二氯甲烷(10ml)形成的溶液中加入三乙胺(89.8mg，0.124ml，0.888mmol)和氯甲酸烯丙酯(53.5mg，0.047ml，0.444mmol)。將該混合物在室溫下攪拌3小時，用二氯甲烷稀釋，用稀碳酸鉀和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并蒸發(fā)。將殘留物通過快速層析(40g硅膠，含0.5％濃氫氧化銨的5％甲醇/二氯甲烷)純化，得到標題化合物(234mg，0.316mmol，71％產率)，質譜742.3。
方法O脫克拉定糖阿齊紅霉素-3，6-(4-甲氧基羰基-4-氮雜環(huán)己基)縮酮在氮氣氛及0℃下，在脫克拉定糖阿齊紅霉素-3，6-(4-氮雜環(huán)己基)縮酮(1.67g，2.48mmol)和4-二甲氨基吡啶(304mg，2.48mmol)溶于二氯甲烷(12.4ml)形成的溶液中加入氯甲酸甲酯(93.5mg，0.08ml，0.99mmol)。將該混合物攪拌一小時并用飽和碳酸氫鈉猝滅。將有機相用碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌用硫酸鈉干燥，過濾，并蒸發(fā)。將殘留物通過快速層析(100g硅膠，10％甲醇/二氯甲烷到15％甲醇/二氯甲烷梯度洗脫，不純流份通過9.7克硅膠純化，用含1.7％濃氫氧化銨的16/7/75丙酮/2-丙醇/環(huán)己烷洗脫)純化，得到標題化合物(383mg，0.525mmol，53％產率)，質譜730.7。
方法PN-脫甲基-脫克拉定糖阿齊紅霉素-3，6-(4-甲氧基羰基-4-氮雜環(huán)己基)縮酮向反應容器中的N-脫甲基-脫克拉定糖阿齊紅霉素-3，6-(4-氮雜環(huán)己基)縮酮(300mg，0.456mmol)加入無水二氯甲烷(3ml)和經粉碎和微波加熱的碳酸鉀(600mg，4.35mmol)。用注射器加入氯甲酸甲酯(51.7mg，0.042ml，0.547mmol)，將該混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物用鹽水洗滌兩次，用硫酸鈉干燥，通過層析法(2mm板)純化，用10/1/0.1二氯甲烷/甲醇/濃氫氧化銨洗脫，得到標題化合物(204mg，0.284mmol，62％產率)，質譜716.4。
方法Q脫克拉定糖阿齊紅霉素-3，6-(4-烯丙基脲基-4-氮雜環(huán)己基)縮酮在氮氣氛及室溫下，在脫克拉定糖阿齊紅霉素-3，6-(4-氮雜環(huán)己基)縮酮(200mg，0.3mmol)溶于無水二氯甲烷(2.5ml)形成的溶液中加入異氰酸烯丙酯(30mg，0.032ml，0.362mmol)。將該混合物攪拌兩小時，用二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并蒸發(fā)。將殘留物通過快速層析(10g硅膠，含1％氫氧化銨的5％甲醇/二氯甲烷)純化，得到標題化合物(113mg，0.149mmol，41％產率)，質譜755.5。
方法R脫克拉定糖阿齊紅霉素-3，6-(4-乙酰氧基乙?；?4-氮雜環(huán)己基)縮酮在氮氣氛及室溫下，脫克拉定糖阿齊紅霉素-3，6-(4-氮雜環(huán)己基)縮酮(200mg，0.3mmol)溶于二氯甲烷(5ml)形成的溶液中加入吡啶(19.6mg，0.020ml，0.25mmol)和乙酰氧基乙酰氯(50.8mg，0.04ml，0.372mmol)。將該混合物攪拌一小時，用二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并蒸發(fā)。將殘留物在甲醇(2ml)中攪拌一小時并蒸發(fā)。殘留物通過快速層析(10g硅膠，含2％氫氧化銨的10％甲醇/二氯甲烷)純化，得到標題化合物(96.8mg，0.125mmol，41.7％產率)，質譜772.4。
方法S脫克拉定糖阿齊紅霉素-3，6-(4-環(huán)丙基羰基-4-氮雜環(huán)己基)縮酮在氮氣氛及室溫下，脫克拉定糖阿齊紅霉素-3，6-(4-氮雜環(huán)己基)縮酮(200mg，0.3mmol)溶于二氯甲烷(2.5ml)形成的溶液中加入吡啶(19.6mg，0.020ml，0.25mmol)和環(huán)丙烷羰基氯(12.7mg，0.011ml，0.121mmol)。將該混合物攪拌一小時，加入甲醇(1.3毫升)。將反應物再攪拌三小時，蒸發(fā)，溶于二氯甲烷，用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并蒸發(fā)。殘留物通過快速層析(10g硅膠，含1％氫氧化銨的5％甲醇/二氯甲烷)純化，得到標題化合物(135.7mg，0.183mmol，61％產率)，質譜740.5。
方法T
脫克拉定糖阿齊紅霉素-3，6-(4-羥基乙酰基-4-氮雜環(huán)己基)縮酮在脫克拉定糖阿齊紅霉素-3，6-(4-乙酰氧基乙?；?4-氮雜環(huán)己基)縮酮(20mg，0.026mmol)溶于甲醇(1ml)形成的溶液中加入碳酸鉀(2mg，0.014mmol)。將該混合物在室溫下攪拌16小時，得到標題化合物與殘留鉀鹽的混合物(共13.8mg)，質譜730.6。
方法U脫克拉定糖阿齊紅霉素-3，6-(4-環(huán)丙基-4-氮雜環(huán)己基)縮酮在脫克拉定糖阿齊紅霉素-3，6-(4-氮雜環(huán)己基)縮酮(168mg，0.025mmol)溶于甲醇(5ml)形成的溶液中加入[(1-乙氧基環(huán)丙基)氧基]三甲基甲硅烷(218mg，0.25ml，1.25mmol)，氰基硼氫化鈉(63mg，1mmol)，乙酸(150mg，0.143ml，2.5mmol)3A分子篩(150mg)。將該混合物在氮氣氛下加熱回流十小時，過濾，濃縮，并用二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉稀釋。分出有機層，用二氯甲烷萃取水層。將合并的有機層用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并蒸發(fā)。殘留物通過快速層析(5g硅膠，含0.4％氫氧化銨的5％甲醇/二氯甲烷至0.4％氫氧化銨的6％甲醇/二氯甲烷梯度洗脫)純化，得到標題化合物(56mg，0.079mmo1，31.5％產率)，質譜712.4。
方法V脫克拉定糖阿齊紅霉素-3，6-苯甲醛縮醛在脫克拉定糖阿齊紅霉素(3g，5.08mol)溶于苯(125ml)形成的溶液中加入苯甲醛二甲基縮醛(7.7g，7.6ml，50.76mmol)和對甲苯磺酸單水合物(20mg)。將反應混合物在Dean-Stark trap中加熱回流24小時，再加入一部分苯甲醛二甲基縮醛(15.4g，15.2ml，0.101mol)。再繼續(xù)回流兩天，減壓除去苯，真空除去大部分過量的苯甲醛二甲基縮醛。通過連續(xù)硅膠快速層析純化殘留的油狀物，用含0.2％氫氧化銨的1％甲醇/氯仿洗脫，得到標題化合物的兩個非對映體(707mg和408mg，共1.64mmol，32％產率，絕對構型未排布)，質譜679.6。
方法W脫克拉定糖-9-二氫紅霉素-3，6-(4-甲基-4-氮雜環(huán)己基)縮酮在脫克拉定糖-9-二氫紅霉素-3，6-(4-氮雜環(huán)己基)縮酮(250mg，0,379mmol)于水(5ml)中形成的懸浮液中加入甲醛(37％水溶液，0.12ml，47.9mg甲醛1.6mmol)和甲酸(0.57ml，695mg，15.1mmol)。將該溶液加熱回流五小時，并再在室溫下攪拌20小時。將該混合物倒入飽和碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取三次。將合并的有機萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)，得到標題化合物(120mg，0.188mol，50％產率)，質譜637.4。
方法X4”-異丙烯氧基-阿齊紅霉素在阿齊紅霉素(130mg，0.17mmol)溶于二氯甲烷(10ml)形成的溶液中加入2-甲氧基丙烯(0.5ml，376.5mg，5.22mmol)和吡啶鹽酸鹽(60mg，0.52mmol)。將該溶液在室溫及氮氣氛下攪拌兩天，用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，通過棉絨過濾，濃縮。殘留物通過快速層析(10克硅膠，95∶5∶1二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨)純化，得到標題化合物(124mg，0.157mmol，92％產率)，質譜789。
方法Y4”-異丙烯氧基-N-脫甲基阿齊紅霉素在冰浴及氮氣氛下，在N-脫甲基阿齊紅霉素(538.4mg，0.732mmol)溶于二氯甲烷(10ml)形成的溶液中加入4分子篩(20)，2-甲氧基丙烯(2ml，1.5g，20.9mmol)和吡啶鹽酸鹽(171mg，1.48mmol)。將該混合物溫熱至室溫并攪拌18小時。再加入一部分2-甲氧基丙烯(3ml，2.25g，31.2mmol)和吡啶鹽酸鹽(145mg，1.25mmol)。在室溫下再攪拌23小時后，將反應混合物用二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮。殘留物通過快速層析(20克硅膠，梯度步驟-含0.1％氫氧化銨的2.5％甲醇/二氯甲烷；含0.1％氫氧化銨的4％甲醇/二氯甲烷；含0.1％氫氧化銨的10％甲醇/二氯甲烷)純化，得到標題化合物(482mg，0.623mmol，85％產率)，質譜774。
方法ZN-脫甲基阿齊紅霉素-4”-(1-環(huán)己烯基)醚在N-脫甲基阿齊紅霉素(648mg，0.88mmol)溶于二氯甲烷(50ml)形成的溶液中加入1-甲氧基環(huán)己烯(6.03g，52.9mmol)和吡啶對甲苯磺酸鹽(1.33g，5.28mmol)。將該混合物在室溫及氮氣氛下攪拌5天，用二氯甲烷稀釋，用稀碳酸氫鈉和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。殘留物通過快速層析(60克硅膠，含0.1％氫氧化銨的7％甲醇/二氯甲烷)純化，得到標題化合物(235mg，32.8％產率)，質譜816。
方法AAN-脫甲基阿齊紅霉素-4”-(1-環(huán)戊烯基)醚在N-脫甲基阿齊紅霉素(735mg，1mmol)溶于二氯甲烷(50ml)形成的溶液中加入1-甲氧基環(huán)戊烯(5.88g，60mmol)和吡啶對甲苯磺酸鹽(1.33g，6mmol)和對甲苯磺酸(360mg，1.9mmol)。將該混合物攪拌7天，用二氯甲烷稀釋，用稀碳酸鉀和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。殘留物通過快速層析(60克硅膠，含0.8％氫氧化銨的8％甲醇/二氯甲烷)純化，得到標題化合物(232mg，0.29mmol，29％產率)，質譜802。
方法AB在3，6-氮雜環(huán)烷基縮酮上連接芳烷基在室溫下在N-脫甲基-脫克拉定糖阿齊紅霉素-3，6-(4-氮雜環(huán)己基)縮酮(250mg到500mg)或脫克拉定糖阿齊紅霉素-3，6-(4-氮雜環(huán)己基)縮酮(250mg到500mg)溶于二氯甲烷形成的溶液中加入取代的芐基溴或芐基氯(1.2到2當量)和三乙胺(3當量)。將反應混合物攪拌24-48小時，并用飽和碳酸氫鈉溶液猝滅。將有機層用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，真空除去有機溶劑。殘留物通過快速層析純化，用3-6％MeOH/CHCl3，0.5％氫氧化銨洗脫，得到相應的其中4-氮雜環(huán)己基部分的氮原子被取代的芐基取代的化合物。當使用N-脫甲基-脫克拉定糖阿齊紅霉素-3，6-(4-氮雜環(huán)己基)縮酮時，也分離得到少量雙取代芐基產物(環(huán)N-9a也被芐基化)。
方法AC3，6-氮雜環(huán)烷基縮酮的還原氨化在室溫下將N-脫甲基-脫克拉定糖阿齊紅霉素-3，6-(4-氮雜環(huán)己基)縮酮(250mg到500mg)或脫克拉定糖阿齊紅霉素-3，6-(4-氮雜環(huán)己基)縮酮(250mg到500mg)溶于二氯甲烷形成的溶液，式RC(O)H醛，其中R表示上述R6定義的各種羰基部分，特別是下述實施例表中的基團(2.5eq)，以及硫酸鈉(10eq)或分子篩(3)在一個圓底燒瓶中混合，以及真空干燥。在燒瓶中加入CH2Cl2(10-20mL)，接著加入乙酸(3eq)，將該混合物在室溫下攪拌15分鐘。加入NaB(OAc)3H(2eq)將其在室溫下再攪拌2到14小時。然后用飽和碳酸氫鈉溶液猝滅反應，用CH2Cl2(3×50mL)萃取產物。將合并的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空除去有機溶劑，粗產物通過快速層析純化，用3-5％MeOH/CHCl3，0.5％濃氫氧化銨洗脫。
方法AD縮酮與芳香酸的偶合在室溫下將N-脫甲基-脫克拉定糖阿齊紅霉素-3，6-(4-氮雜環(huán)己基)縮酮(250mg到500mg)或脫克拉定糖阿齊紅霉素-3，6-(4-氮雜環(huán)己基)縮酮(250mg到500mg)，式RC(O)OH酸，其中R定義如方法AC(2eq)，EDC(1.2eq)，和HOBT(1.2eq)混合及真空干燥。將該混合物溶于CH2Cl2(10mL)，加入三乙胺(4eq)，將所得溶液在室溫下攪拌24到48小時。然后用飽和碳酸氫鈉溶液猝滅反應，用CH2Cl2(3×50mL)萃取產物。將合并的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空除去有機溶劑，粗產物通過快速層析純化，用3-5％MeOH/CHCl3，0.5％濃氫氧化銨洗脫。
方法AE脫克拉定糖-阿齊紅霉素-3，6-(4-(1-丙烯-3-基)-4-氮雜環(huán)己基)縮酮將脫克拉定糖-阿齊紅霉素-3，6-(4-氮雜環(huán)己基)縮酮(250mg，0,372mmol)于溶于甲苯(5ml)，加入三乙胺(259μl，1.86mmol)，Pd(PPh3)4(43.0mg，0.0372mmol)和乙酸烯丙酯(48.0μl，0.446mmol)。將反應混合物在80℃攪拌過夜，TLC顯示反應完全。將反應溶液轉入乙酸乙酯，用飽和碳酸氫鈉溶液，水，鹽水洗滌。真空除去有機溶劑，粗產物通過快速層析純化，用含6％甲醇和0.2％氫氧化銨的氯仿洗脫，得到所需產物(215mg，81％產率)。
方法AFN-脫甲基-脫克拉定糖阿齊紅霉素-3，6-(4-(5-硝基吡啶-2-基)-4-氮雜環(huán)己基)縮酮將N-脫甲基-脫克拉定糖阿齊紅霉素-3，6-(4-氮雜環(huán)己基)縮酮(200mg，0.30mmol)和2-氯-5-硝基吡啶(73mg，1.5當量)于無水乙腈(1.4ml)中的混合物用三乙胺(46mg，1.5當量)處理，將所得混合物回流2小時直到反應完全。真空除去溶劑，粗混合物通過快速層析純化，用0-5％Et2NH/EtOAc洗脫，得到淡黃色固體狀所需化合物(214.6mg，90％產率)。
方法AGN-脫甲基-脫克拉定糖阿齊紅霉素-3，6-(4-二苯膦基-4-氮雜環(huán)己基)縮酮將脫克拉定糖阿齊紅霉素-3，6-(4-氮雜環(huán)己基)縮酮溶于二氯甲烷，將所得溶液在冰浴中攪拌。在反應燒瓶中滴入亞膦酰氯(Phosphinic chiorde)，用TLC檢測反應。反應完成后，用CH2Cl2稀釋反應混合物，將有機層用飽和碳酸氫鈉溶液，水，和鹽水洗滌。將有機層用硫酸鈉干燥，真空除去溶劑，粗產物通過快速層析純化。
方法AH
N-脫甲基-脫克拉定糖阿齊紅霉素-3，6-(4-(2-氟-4-芐氧羰基-苯基)-4-氮雜環(huán)己基)縮酮將N-脫甲基-脫克拉定糖阿齊紅霉素-3，6-(4-氮雜環(huán)己基)縮酮(329mg，0.500mmol)和3，4-二氟苯甲酸芐酯溶于異丙醇(2mL)，接著加入N，N-二異丙基乙胺(193mg，1.50mmol)。然后將反應混合物加熱至85℃，并用TLC檢測。攪拌12小時后，將反應混合物轉入二氯甲烷(100mL)，用鹽水(100mL)洗滌。將有機層用硫酸鈉干燥，真空除去溶劑，粗產物通過制備性TLC板純化，用含10％甲醇，1％氫氧化銨的二氯甲烷展開，得到標題化合物(26mg，6％產率)。
方法AIN-脫甲基-脫克拉定糖阿齊紅霉素-3，6-(4-(2-氟-(4-吡啶基甲氨基羰基)-苯基)-4-氮雜環(huán)己基)縮酮將N-脫甲基-脫克拉定糖阿齊紅霉素-3，6-(4-氮雜環(huán)己基)縮酮(300mg，0.446mmol)和4’-吡啶基甲基-3，4-二氟苯甲酸酯溶于DMF(2mL)，接著加入N，N-二異丙基乙胺(173mg，1.34mmol)。然后將反應混合物加熱至95℃，并用TLC處理。攪拌48小時后，將反應混合物轉入二氯甲烷(100mL)，用鹽水(100mL)洗滌。將有機層用硫酸鈉干燥，真空除去溶劑，粗產物通過制備性TLC板純化，用含10％甲醇，0.5％氫氧化銨的二氯甲烷展開，得到標題化合物(8mg，2％產率)。
方法AKN-脫甲基-N-芐基-脫克拉定糖阿齊紅霉素-3，6-(4-(2-吡嗪基羰基)-4-氮雜環(huán)己基)縮酮將N-脫甲基-脫克拉定糖阿齊紅霉素-3，6-(4-2’-吡嗪基羰基-4-氮雜環(huán)己基)縮酮(100mg，0.131mmol)和芐基溴(31.0μL，0.262mmol)溶于二噁烷(1mL)，接著加入三乙胺(55μL，0.393mmol)。將反應溶液在室溫下攪拌12小時后，將其轉入二氯甲烷，將有機層用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。將有機層用硫酸鈉干燥，真空除去溶劑，粗產物通過快速層析純化，用含6％甲醇，0.5％氫氧化銨的二氯甲烷洗脫，得到標題化合物(8mg，7％產率)。
方法ALN-脫甲基-N-對甲氧基芐基-脫克拉定糖阿齊紅霉素-3，6-(4-(吡嗪基羰基)-4-氮雜環(huán)己基)縮酮將N-脫甲基-脫克拉定糖阿齊紅霉素-3，6-(4-2’-吡嗪基羰基-4-氮雜環(huán)己基)縮酮(100mg，0.131mmol)和對甲氧基芐基氯(36.0μL，0.262mmol)溶于二噁烷(1mL)，接著加入三乙胺(55μL，0.393mmol)。將反應溶液在室溫下攪拌12小時后，將其轉入二氯甲烷，將有機層用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。將有機層用硫酸鈉干燥，真空除去溶劑，粗產物通過快速層析純化，用含6％甲醇，0.5％氫氧化銨的二氯甲烷洗脫，得到標題化合物(37.0mg，32％產率)。
方法AMN-脫甲基-脫克拉定糖阿齊紅霉素-3，6-(4-(2-芐基肟)-丙?；?4-氮雜環(huán)己基)縮酮將N-脫甲基-脫克拉定糖阿齊紅霉素-3，6-(4-丙酮酰-4-氮雜環(huán)己基)縮酮(150mg，0.206mmol)和O-芐基羥胺鹽酸鹽(165mg，1.03mmol)在一個裝有隔片蓋的容器中混合，接著加入吡啶(1ml)。將該容器置于一個振蕩器上，在60℃振蕩過夜。將反應混合物轉入二氯甲烷，先用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，再用鹽水洗滌。將有機層干燥，真空除去溶劑，定量地得到標題化合物。
方法ANN-脫甲基-脫克拉定糖阿齊紅霉素-3，6-(4-(2-五氟芐基肟)-丙酰基-4-氮雜環(huán)己基)縮酮將N-脫甲基-脫克拉定糖阿齊紅霉素-3，6-(4-丙酮酰-4-氮雜環(huán)己基)縮酮(150mg，0.206mmol)和O-五氟芐基羥胺鹽酸鹽(165mg，1.03mmol)在一個裝有隔片蓋的容器中混合，接著加入吡啶(1ml)。將該容器置于一個振蕩器上，在60℃振蕩過夜。將反應混合物轉入二氯甲烷，先用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，再用鹽水洗滌。將有機層干燥，真空除去溶劑，定量地得到標題化合物。
方法AON-脫甲基-脫克拉定糖阿齊紅霉素-3，6-(4-(2，2-二-(乙氧羰基)-乙烯-1-基)-4-氮雜環(huán)己基)縮酮氮氣氛下，在N-脫甲基-脫克拉定糖阿齊紅霉素-3，6-(4-氮雜環(huán)己基)縮酮(250mg，0.38mmol)溶于二氯甲烷形成的溶液中一次加入二乙基乙氧亞甲基丙二酸酯(enone diethyl ethoxymethylene malonate)(0.12ml，0.57mmol)。將該混合物在室溫下攪拌過夜，直到反應完全。真空蒸去溶劑，將所得粗品混合物通過快速柱層析(45克硅膠，95∶5∶1二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨)純化，得到淡黃色固體狀所需產物CP547089(37.9mg)。
方法AP
N-脫甲基-脫克拉定糖阿齊紅霉素-3，6-(4-(4-芐氧羰基-3-三氟甲基)苯基-4-氮雜環(huán)己基)縮酮在N-脫甲基-脫克拉定糖阿齊紅霉素-3，6-(4-氮雜環(huán)己基)縮酮(1.47g，2.23mmol)和碳酸鉀(308mg，2.23mmol)溶于乙腈(22mL)形成的溶液中加入4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酸芐酯(2.00g，6.71mmol)。將燒瓶固定在回流濃縮器上，在82℃加熱7天。冷卻至室溫后將該溶液用二氯甲烷稀釋，并用硅藻土過濾。濃縮濾液，將所得殘留物通過快速層析(硅膠，含0.2％氫氧化銨(10％水)的10％二氯甲烷/甲醇)純化，得到標題化合物(470mg，23％產率)，質譜937(M+1)。
方法AQ脫克拉定糖阿齊紅霉素-3，6-(4-噻唑-2-基)-4-氮雜環(huán)己基)縮酮在脫克拉定糖阿齊紅霉素-3，6-(4-氮雜環(huán)己基)縮酮(100mg，0.15mmol)和二異丙基乙胺(0.036mL，0.21mmol)溶于2-丙醇(1.5mL)形成的溶液中加入2-氯噻唑(0.014mL，0.16mol)。將燒瓶固定在回流濃縮器上，在80℃加熱24小時。冷卻至室溫后將該混合物移至分液漏斗，并用二氯甲烷(20mL)稀釋。將該混合物用水(10mL洗滌。分層，用二氯甲烷(2×5mL)萃取水層。將合并的二氯甲烷部分用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮。將所得殘留物通過快速層析(硅膠，含0.2％氫氧化銨(10％水)的10％甲醇二氯甲烷)純化，得到標題化合物(54.6mg，48％產率)，質譜756(M+1)。
本發(fā)明化合物可具有不對稱碳原子。因此根據其物理化學差異，使用本領域技術人員已知的方法，例如，層析或分步結晶，可從非對映體混合物中分離單一的非對映體。所有的異構體，包括非對映體混合物都包括在本發(fā)明的范圍內。
具有堿性的本發(fā)明化合物可與各種無機酸和有機酸形成不同的鹽。盡管這些鹽應該是便于對動物給藥的藥學上可接受的，但從反應混合物中初步分離的本發(fā)明化合物也可以是非藥學上可接受的鹽，然后簡單地用堿試劑將其轉化為游離化合物，隨后再將游離堿轉化為藥學上可接受的酸加成鹽。通過在含水溶劑或合適的有機溶劑，如甲醇或乙醇中用基本上等量的合適的無機或有機酸處理堿性化合物可得到本發(fā)明堿性化合物的酸加成鹽。通過仔細地蒸發(fā)溶劑可容易地得到所需的固體鹽。通過在含游離堿的有機溶劑溶液中加入合適的無機或有機酸溶液，也可得到所需的酸加成鹽。
具有酸性的本發(fā)明化合物可與不同的藥學上可接受的陽離子形成堿加成鹽。其實例包括堿金屬或堿土金屬鹽，特別是鈉鹽和鉀鹽。這些鹽均可通過常規(guī)技術制備。用于制備本發(fā)明藥學上可接受的堿加成鹽的堿為可與本發(fā)明酸性化合物形成無毒的堿加成鹽的堿。無毒的堿加成鹽包括與藥學上可接受的陽離子如鈉，鉀，銫和鎂，等形成堿加成鹽。通過用含所需的藥學上可接受的陽離子的水溶液處理相應的酸性化合物，然后將所得的溶液蒸發(fā)至干，優(yōu)選在減壓條件下，可容易地制備這些鹽。選擇性地，通過將酸性化合物的低堿性容液與所需的堿金屬烷氧化物混合并以與前述相同的方式蒸干所得溶液，也可得到上述鹽。在上述兩種情況下，試劑的化學量優(yōu)選地為能保證反應完全以及以最大產率得到所需最終產物的量。
通過按一種或多種下列測定方法測定所要求的化合物，可測定本發(fā)明化合物在治療細菌，寄生蟲或原生動物感染，或治療與細菌，寄生蟲或原生動物感染有關的疾病中的活性。測定1下面描述的測定1使用常規(guī)的方法和判斷標準，目的是提供可防止大環(huán)內酯抗藥機理的化合物的化學修飾方法。在測定中，首先建立菌株名單，包括靶致病菌，包括已鑒定的典型大環(huán)內酯抗藥機理。使用該名單，并考慮效力，活性譜，以及消除抗藥機理所需的結構元素或修飾，可測定化學結構/活性的關系。包括在篩選名單中的致病菌如下表所示。在很多情況下，從其中衍生的大環(huán)內酯-易感母株和大環(huán)內酯-抗藥株可更準確地測量化合物消除抗藥的活性。含ermA/ermB/ermC指定基因的菌株抵抗大環(huán)內酯，lincosamides，和鏈陽性菌素B的抗菌活性，是由于Erm甲基化酶修飾了23S rRNA分子(甲基化)，因此通?？傻挚谷惤Y構的結合。兩類大環(huán)內酯的外流已被描述；msrA編碼葡萄球菌屬中外流系統(tǒng)組分，可抵抗大環(huán)內酯和鏈陽性菌素的進入，而mefA/E編碼僅外流大環(huán)內酯時出現(xiàn)的轉移膜蛋白。大環(huán)內酯的抗菌活性可能失活，它既可由2’-羥基(mph)磷酸化介導也可由大環(huán)內酯裂解(酯酶)介導。使用常規(guī)聚合酶鏈反應(PCR)技術和/或通過測定抗藥決定子序列可鑒定菌株。上述PCR技術的使用參見J.Sutcliffe et al.，“Detection of Erythomycin-ResistantDeterminants By PCR”，Antimicrobial Agents and Chemotherapy，40(11)，2562-2566(1996)。該測定在微量滴定盤中進行，實驗方法參見PerformanceStandards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests-Sixth Edition；Approved Standard.The National Committee for Clinical LaboratoryStandards(NCCLS)guidelines出版；最低抑制濃度(MIC)用于比較菌株。化合物最初溶于二甲亞砜(DMSO)，作為儲備溶液。
利用測定II檢測抗Pasteurella multocida(出血敗血性巴斯德氏菌)活性，利用測定III檢測抗Pasteurella haemolytica(溶血性巴斯德氏菌)活性。測定II
該測定使用在微量液體稀釋方法。將出血敗血性巴斯德氏菌(菌株59A067)單一菌落在5ml腦心灌注液(BHI)肉湯中接種。按1mg化合物溶于125μl二甲亞砜(DMSO)的濃度制備試驗化合物。用未接種的BHI肉湯制備化合物稀釋液。試驗化合物濃度的范圍為200μg/ml到0.098μg/ml，是用兩倍系列稀釋。將出血敗血性巴斯德氏菌接種的BHI肉湯用未接種的BHI肉湯稀釋，得到每200μl含104個細胞的懸浮液。將BHI細胞懸浮液分別與試驗化合物的系列稀釋液混合，并在37℃培養(yǎng)18小時。最小抑制濃度(MIC)等于與未接種對照物比較測定的對出血敗血性巴斯德氏菌產生100％抑制的化合物濃度。測定III該測定基于使用Steers Replicator的瓊脂稀釋方法。在37℃及搖動(200rpm)下，將二到五個從瓊脂盤中分離的菌落在BHI肉湯中培養(yǎng)過夜。次日早晨，將300μl長滿溶血性巴斯德氏菌的預培養(yǎng)物在3ml新鮮BHI肉湯中接種，并將其在37℃及搖動(200rpm)下培養(yǎng)。將適量試驗化合物溶于乙醇中，并制備二倍系列稀釋液。分別將兩毫升系列稀釋液與18ml熔化的BHI瓊脂混合并固化。當培養(yǎng)的溶血性巴斯德氏菌達到0.5McFarland標準密度時，使用SteersReplicator將約5μl溶血性巴斯德氏菌培養(yǎng)物在含各種濃度試驗化合物的BHI瓊脂盤上接種，并在37℃培養(yǎng)18小時。試驗化合物的最初濃度為100-200μg/ml。 MIC等于與未接種對照物比較測定的對溶血性巴斯德氏菌產生100％抑制的化合物濃度。
按本領域技術人員已知的常規(guī)動物，常用嚙齒動物，抗感染研究可測定本發(fā)明化合物的體內活性。測定IV鼠出血敗血性巴斯德氏菌感染模型按送達時間將鼠分籠喂養(yǎng)，在實驗前使其適應環(huán)境。在動物腹腔內接種細菌懸浮液(出血敗血性巴斯德氏菌菌株59A006)。每個實驗至少安排3組非用藥的對照組，一個使用0.1×攻擊劑量感染，另兩個使用1×攻擊劑量感染；還可使用10×攻擊劑量組一般說來，被試驗的小鼠可在30-90分鐘內被感染，特別是使用重復性注射器(如Cornwall注射器)作為感染源給藥器時。感染開始三十分鐘后，進行首次化合物處理。皮下制劑由背頸部松弛皮膚給藥，而口服制劑由喂食針的方式給藥。兩種方式的劑量均是每只小鼠0.2ml。在每個實驗中，將已知功效的對照化合物以相同方式給藥。每天觀察實驗動物，記錄感染72小時(三天)后每組的存活數。PD50為實驗化合物保護50％小鼠免受因缺乏藥物治療而由細菌感染致死的劑量。測定V鼠金黃色葡萄球菌腹腔感染模型按送達時間將鼠(雌性CF-1)分籠喂養(yǎng)(每籠10只)，在實驗前使其適應環(huán)境至少48小時。用0.5ml熱胃粘蛋白中的含3到5×105菌落形成單位(CFU)/ml對數相金黃色葡萄球菌菌株UC6097的培養(yǎng)物在動物腹腔內感染。每個實驗安排一個感染而未用藥的對照組一般說來，被試驗的小鼠可在30-90分鐘內被感染，特別是使用重復性注射器(如Cornwall注射器)作為感染源給藥器時。感染開始三十分鐘后，進行化合物處理。如果三十分鐘結束時所有動物還未都被感染，則需要第二個人開始進行化合物給藥。皮下制劑由背頸部松弛皮膚給藥，而口服制劑由喂食針的方式給藥。兩種方式的劑量均是每只小鼠0.2ml。在每個實驗中，將已知功效的對照化合物以相同方式給藥。每天觀察實驗動物，記錄感染72小時(三天)后每組的存活數。PD50為實驗化合物保護50％小鼠免受因缺乏藥物治療而由細菌感染致死的劑量。測定VI鼠金黃色葡萄球菌感染模型按送達時間將哺乳期的小鼠(雌性CF-1，感染前2到5天分娩)分籠喂養(yǎng)(每籠1只)，在實驗前使其適應環(huán)境24-48小時。用0.1ml含300到450菌落形成單位(CFU)/ml對數相金黃色葡萄球菌菌株UC6097的培養(yǎng)物在動物L4乳腺內感染。每個實驗安排一個感染而未用藥的對照組。感染開始三十分鐘后，進行化合物處理。皮下制劑由背頸部松弛皮膚給藥，而口服制劑由喂食針的方式給藥。終點是臨床乳腺炎癥狀的出現(xiàn)或消失以及感染5天后乳腺中細菌數的計算。兩種方式的劑量均是每只小鼠0.2ml。通過將感染的腺體與4體積磷酸緩沖液鹽水勻漿30秒(Omni International，model TH)測定細菌的量。將勻漿和勻漿稀釋液在腦心灌注液瓊脂上接種，在37℃培養(yǎng)過夜，計算菌落數。測定的低限為50CFU/腺體。尸體解剖時，感染而未用藥的小鼠具有～5×109CFU/腺體。測定VII測定使用厭氧盤稀釋技術得到的壞死梭桿菌的MIC從牛和羊的體內得到的壞死梭桿菌分離物可得到最低抑制濃度(MIC)數據。使用盤稀釋技術和Steer’s復制因子接種測定壞死梭桿菌的MIC值。這些方法參見“Methods For Antimicrobial Susceptibility Testing OfAnaerobic Bacteria-Third Edition；Approved Standard”(vol.13，no.26，1993)by The National Committee on Clinical LaboratoryStandards(NCCLS)。共進行10組抗菌素稀釋實驗，藥物以兩倍稀釋(32-0.063mcg/ml)。每個接種盤上使用厭氧菌株(產氣莢膜梭狀芽胞桿菌ATCC13124和脆弱類桿菌ATCC 25285)作為對照。
本發(fā)明化合物及其藥學上可接受的鹽(下文中“活性化合物”)可通過口服，非胃腸道，表面，或直腸途徑給藥治療細菌和原生動物感染。盡管劑量的變化取決于被治療的對象的種類，體重和狀況以及所選擇的給藥途徑，但一般說來，這些化合物最適當的給藥方式是以約每天每千克體重0.2毫克(mg/kg/day)到約200mg/kg/day的劑量以單劑量或多劑量形式(即每天1到4劑量)給藥。但是，優(yōu)選的劑量水平為約4mg/kg/day到約50mg/kg/day。然而劑量的變化取決于被治療的動物，魚或鳥的種類，對該治療的個體反應，以及所選擇的藥物劑型和治療的療程和間隔。在一些情況下，使用低于上述范圍低限的劑量就已滿足治療的需要，而在另一些情況下，在不導致嚴重副作用的前提下，可使用更大的劑量，這樣的大劑量可分成數個小劑量在一天內給藥。
在癌癥的治療中，特別是非小細胞肺癌，活性化合物可按1997年2月2日公開的公開號為758,549的歐洲專利申請所述給藥。
活性化合物可以單獨或與藥學上可接受的載體或稀釋劑結合的形式給藥，給藥形式可以是單劑量或多劑量形式。更特別地，活性化合物可以各種不同的劑型給藥，即，它們可與藥學上可接受的惰性載體結合形成片劑，膠囊，錠劑，糖錠，硬糖果劑，粉末，噴霧劑，乳膏，油膏，栓劑，膠凍，凝膠，糊劑，洗劑，軟膏，水懸浮液，注射溶液，酏劑，糖漿，等。載體包括固體稀釋劑或添加劑，無菌水介質和各種無毒有機溶劑，等。另外，口服藥物組合物可加入甜味劑和/或芳香劑。一般說來，上述制劑中活性化合物的濃度為約5.0％到約99％重量比。
對于口服制劑，含各種賦型劑如微晶纖維素，檸檬酸鈉，碳酸鈣，磷酸氫鈣和甘氨酸的片劑與各種崩解劑如淀粉(優(yōu)選玉米，土豆或木薯淀粉)，藻酸和某些硅酸鹽配合物，與顆粒粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖，明膠和阿拉伯膠一起使用。另外，在片劑的制備中經常使用潤滑劑如硬脂酸鎂，月桂基硫酸鈉和滑石。明膠膠囊中也可使用類似固體組合物作為添加劑；優(yōu)選的這類物質包括乳糖以及高分子量的聚乙二醇。當使用含水懸浮液和/或酏劑作為口服制劑時，活性化合物可與各種甜味劑，芳香劑，著色劑或染料結合，如果需要還可加入乳化劑和/或懸浮劑，以及稀釋劑如水，乙醇，丙二醇，甘油及其各種混合物。
對于非胃腸道給藥，可使用活性化合物在芝麻或花生油中的或在含水丙二醇中的溶液。如果需要含水溶液應加入緩沖劑(優(yōu)選pH大于8)，液體稀釋劑首先應是等滲的。這些含水注射劑適用于靜脈注射劑。含油注射劑適用于關節(jié)關節(jié)內，肌肉和皮下注射。所有這些溶液可按本領域技術人員已知的標準制藥技術在無菌條件下制備。
另外，也可以使用按標準制藥方法制備的本發(fā)明活性化合物表面制劑，其中包括乳膏，膠凍，凝膠，糊劑，貼劑，軟膏，等。
對于除人以外的動物，如?；蚣茵B(yǎng)動物，可以喂藥或灌藥組合物的方式使用本發(fā)明活性化合物。也可以脂質體釋放系統(tǒng)，如小單室囊包，大單室囊包和多層囊包的方式使用本發(fā)明活性化合物。脂質體可由各種磷脂，如膽固醇，硬脂胺或卵磷脂形成。
活性化合物也可與作為靶藥物載體的可溶性聚合物聯(lián)結。這樣的聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮，吡喃共聚物，聚羥丙基異丁烯酰胺苯基，聚羥乙基天冬酰胺-苯酚，或由棕櫚酰殘基取代的聚環(huán)氧乙烷-聚賴氨酸。另外，活性化合物也可與用于控制藥物釋放的生物降解聚合物，如polyactic acid，聚乙醇酸，polyactic和聚乙醇酸的共聚物，聚ε羥基己酸內酯，聚羥基丁酸，聚原酸酯，聚縮醛，聚二氫吡喃，聚氰基丙烯酸酯和水凝膠交聯(lián)的或兩性的嵌段共聚物聯(lián)結。
下面表1和2中，“Ex”表示實施例編號；“T”表示出現(xiàn)在表前的基本結構；“P”表示用于制備該實施例化合物的如上述方法A-AP中的特定方法；HPLCI，II，和III表示用于該實施例的HPLC數據；以及“Mass Spec”表示與該實施例有關的質譜數據。HPLC測量儀器為HP1050(由Hewlett Packard生產)，測量條件如下1050 DAD 2nm slit，ELSD柱溫113℃。HPLC I包括下列條件柱-Prodigy3.2×250mm C-8；A＝0.050M NH4OAc+O.1％TFA新制，C＝乙腈；梯度-80∶20A∶C至20∶80A∶C30分鐘；流速-0.5ml/分鐘。HPLC II包括下列條件柱-YMC4.6×250mm C-8；70％0.050M NH4OAc，30％乙腈；流速-1ml/分鐘。HPLCIII包括下列條件柱-YMC4.6×250mm C-8；65％0.050M NH4OAc，35％乙腈，流速-1ml/分鐘。
表中的結構
表1
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在下面表2中，所有化合物都具有上述T-4大環(huán)內酯結構。表權利要求
1.一種式1或2的化合物及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物
其中X為-CH(-NR9R10)-、-CH(OR3)-、-C(O)-、-CH2NR6-、-NR6CH2-或-C(＝NR5)-，其中上述每個X基團的第一個短線與式1和2的化合物的C-10碳原子相連，每個基團的最后一個短線與式1和2的化合物的C-8碳原子相連；X1為
R1和R2各為OH；或者R2為O，R1為X2，并且它們一起形成下列基團
其中X2為O、-N(R7)-或-N(NR7R8)；每個R3和R3′獨立地選自H、C1-C6烷基、-(CH2)m(C6-C10芳基)和-(CH2)m(4-10員雜環(huán))，其中m為0-4的整數，前述的R3選擇性地被1-3個R13基團取代；R4選自R3的定義中的取代基或者R4為-OR7；或者R3和R4與其各自連接的碳原子一起形成一個由如下的X3、X4和X5定義的環(huán)
其中X3和X4各自獨立地為-(CHR16)n-，其中n為1-4的整數；X5為S、O、-CHR6-或-N(R6)-；R5為OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-(CH2)m(C6-C10芳基)、-(CH2)m(4-10員雜環(huán))或(CH2)mO(CH2)zOR7，其中m為0-4的整數，z為2-6的整數，而前述的R5基團除OH外選擇性地被1-3個R13基團所取代；R6為H、OH、甲酰基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基-SO2(C1-C10烷基)、-(CH2)mC(O)CH2OC(O)(C1-C10烷基)、-(CH2)mC(O)(CH2)tNR11R12、- (CH2)tC(O)(C1-C10烷基)、-(CH2)mC(O)(CH2)tC(O)(C1-C10烷基)、- (CH2)mC(O)(CH2)tO(C1-C10烷基)、-(CH2)mC(O)(CH2)tO(C2-C10鏈烯基)、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(4-10員雜環(huán)基)、-C(O)(CH2)mC(O)(CH2)q(C6-C10芳基)、-C(O)(CH2)mC(O)(CH2)q(4-10員雜環(huán)基)、-(CH2)mC(O)(CH2)q(C6-C10芳基)、-(CH2)mC(O)(CH2)q(4-10員雜環(huán)基)、-(CH2)qC(O)(CH2)mO(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)qC(O)(CH2)mO(CH2)t(4-10員雜環(huán)基)、-(CH2)tO(CH2)m(C6-C10芳基)、-(CH2)tO(CH2)m(4-10員雜環(huán)基)、-(CH2)mP(O)R3R16、-SO2(CH2)t(C6-C10芳基)、或-SO2(CH2)t(4-10員雜環(huán)基)，-(CH2)mC(S)(CH2)tNR11R12，其中m為0-4的整數，q和t每個獨立地為0-5的整數，上述R6基團中的-(CH2)q-基團選擇性地包含一個碳-碳雙鍵，其中q為2或更大，上述R6基團中的雜環(huán)基選擇性地在其環(huán)體系上包含一個氧(＝O)基而上述的R6基團除H、甲酰基和OH外，選擇性地被1-3個R13基團所取代；每個R7和R8獨立地為H或C1-C6烷基；R9和R10每個獨立地選自H、C1-C6烷基、-C(＝NR5)NR7R8和-C(O)R7，或者R9和R10一起形成＝CH(CH2)m(C6-C10芳基)、＝CH(CH2)m(4-10員雜環(huán)基)、＝CR7R8，或＝C(R7)C(O)OR8，其中m為0-4的整數，前述的R9和R10基團中的基、芳基和雜環(huán)基選擇性地被1-3個R13基團所取代。R11和R12每個獨立地選自H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、-C(O)(C1-C0烷基)、-(CH2)m(C6-C10芳基)、-C(O)(CH2)m(C6-C10芳基)、-(CH2)m(4-10員雜環(huán)基)和-C(O)(CH2)m(4-10員雜環(huán)基)，其中m為0-4的整數，前述的R11和R12基團除H外選擇性地被1-3個R13基團所取代；每個R13獨立地選自鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、疊氮基、-C(O)R16、-C(O)OR16、-OC(O)R16、-OC(O)OR16、-NR14C(O)R15、-C(O)NR14R15、-N-R14R15、OH、C1-C6烷基、-N(SO2R16)2、-NR14SO2R16、-S(O)j(C1-C6烷基)(其中j為0-2的整數)、C1-C6烷氧基、-(CH2)m(C6-C10芳基)和-(CH2)m(4-10員雜環(huán)基)(其中m為0-4的整數)，而上述的R13取代基中的烷基、烷氧基、芳基和雜環(huán)基選擇性地被1-3個獨立地選自鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、疊氮基、-C(O)R16、-C(O)OR16、-CO(O)R16、-OC(O)OR16、-NR14C(O)R16、-C(O)NR14R15、-NR14R15、OH、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基所取代；每個R14和R15獨立地為H、-OR7、C1-C6烷基、-(CH2)m(C6-C10芳基)或-(CH2)m(4-10員雜環(huán)基)，其中m為0-4的整數，條件是當R14和R15都與同一個氮原子相連時，R14和R15不都是-OR7；每個R16獨立地選自H、C1-C10烷基、-(CH2)m(C6-C10芳基)和-(CH2)m(4-10員雜環(huán)基)，其中m為0-4的整數；而R17選自R18的定義中的取代基或者R17是下式的基團
R18為-CR3＝CR3′R4或下式的基團
其中的虛線代表可能存在或不存在的雙鍵；而R19為乙基、α-位連接的C3-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基、(C1-C6烷硫基)C1-C6烷基、(C5-C8環(huán)烷基)(C2-C5的α-位連接的烷基)-、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基、3-6員含O或S的雜環(huán)基、或苯基，其中每個前述的R19基團可以被1-3個獨立地選自OH、鹵素和C1-C4烷基的取代基所取代。
2.權利要求1的化合物，其中所說的化合物是式1的化合物。
3.權利要求2的化合物，其中R19為乙基，X為-NR6CH2-或-CH2NR6-，其中R6為H或甲基。
4.權利要求3的化合物，其中R1和R2都是羥基，而X1為下列的環(huán)狀基團
5.權利要求4的化合物，其中R6為H、OH、羥基取代的C1-C10烷基、甲酰基、C1-C10烷氧基、-SO2(C1-C4烷基)、-(CH2)mC(O)(C1-C10烷基)、-(CH2)mC(O)CH2OC(O)(C1-C10烷基)、-(CH2)mC(O)CH2O(C1-C10烷基)、-(CH2)mC(O)(CH2)q(C6-C10芳基)、-(CH2)mC(O)(CH2)q(4-10員雜環(huán)基)、-(CH2)t(CH2)q(4-10員雜環(huán)基)或-(CH2)t(C6-C10芳基)，其中m、q和t每個獨立地為0或1。
6.權利要求4的化合物，其中R6選自-C(O)CH2CH3、-C(O)CH2OCH3、-C(O)H、-C(O)CH2OH、-C(O)CH2OC(O)CH3、-C(O)CH3、-4-氯芐基、2-吡啶基甲基、4-乙酰胺基芐基、4-羥基-3-甲氧基芐基、3-羥基-4-甲氧基芐基、2-羥基乙基、-C(O)CH2N(CH3)2、4-喹啉基甲基、2-喹啉基甲基、-C(O)CH2OC(O)CH3、-SO2CH2CH3、-SO2CH(CH3)2、2-呋喃甲酰基、苯甲酰基、1-甲基-2-吡咯基羰基、2-吡嗪基羰基、2-吡啶基羰基、2-喹啉基羰基、3-吡啶基羰基、3-噌啉基羰基、3-喹啉基羰基、4-芐氧基羰基-2-氟代苯基和下列基團
7.一種用于治療哺乳動物、魚或鳥類的細菌、寄生蟲或原生動物感染或者與細菌、寄生蟲或原生動物感染有關的疾病的藥物組合物，包括治療有效量的權利要求1的化合物和藥學上可接受的載體。
8.權利要求7的組合物，其中所說的感染或疾病是與肺炎鏈球菌、流感嗜血菌、粘膜炎莫拉氏菌、金黃色葡萄球菌或消化鏈球菌屬感染有關的肺炎、中耳炎、鼻竇炎、支氣管炎、扁桃體炎和乳突炎；與釀膿鏈球菌、C和G組鏈球菌、(diptheriae)梭菌或溶血放線桿菌感染有關的咽炎、風濕性發(fā)燒和腎小球腎炎；與肺炎枝原體、侵肺軍團菌、肺炎鏈球菌、流感嗜血菌或肺炎衣原體感染有關的呼吸道感染；無并發(fā)癥的皮膚和軟組織感染、膿腫和骨髓炎以及與金黃色葡萄球菌、凝固酶陽性的葡萄球菌(即表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌等)、釀膿鏈球菌、無乳鏈球菌、C-F組鏈球菌(小菌落鏈球菌)、綠色鏈球菌、極小棒桿菌、梭菌屬或漢氏巴爾通氏體感染有關的產褥熱；與腐生葡萄球菌或腸球菌感染有關的無并發(fā)癥的極性尿道感染；尿道炎和宮頸炎；與砂眼衣原體、杜氏嗜血菌、蒼白密螺旋體、解脲尿枝原體或淋病奈瑟氏球菌感染有關的性傳染病；與金黃色葡萄球菌(食物中毒和中毒性休克綜合癥)或A、B和C組鏈球菌感染有關的中毒；與幽門螺旋桿菌感染有關的潰瘍；與回歸熱疏螺旋體感染有關的全身性發(fā)燒綜合癥；與布氏疏螺旋體感染有關的萊姆??；與砂眼衣原體、淋病奈瑟氏球菌、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、釀膿鏈球菌、流感嗜血菌或利斯特式小菌感染有關的結膜炎、角膜炎和淚腺炎；與鳥分枝桿菌或胞內分枝桿菌感染有關的彌散性鳥分枝桿菌綜合癥(MAC)；與空腸彎曲桿菌感染有關的胃腸炎；與隱性孢子菌屬感染有關的原生性腸炎；與綠色鏈球菌感染有關的牙源性感染；與百日咳博德特氏菌感染有關的持續(xù)性咳嗽；與產氣莢膜梭菌或擬桿菌屬感染有關的氣性壞疽；以及與幽門螺旋桿菌或肺炎衣原體感染有關的動脈粥樣硬化或心血管疾病?？梢员恢委熁蝾A防的細菌感染和原生菌感染以及與這些感染有關的疾病包括下列與溶血巴斯德氏菌、多殺巴斯德氏菌、牛分枝桿菌或博德特氏菌屬感染有關的牛呼吸道疾??；與大腸桿菌或原生菌(即球菌、隱性孢子菌等)感染有關的牛腸道疾?。慌c金黃色葡萄球菌、乳房鏈球菌、無乳鏈球菌、不良乳鏈球菌、克雷伯氏菌屬、棒桿菌或腸球菌屬感染有關的奶牛乳腺炎；與大葉性放線桿菌、多殺巴斯德氏菌或枝原體屬感染有關的豬呼吸道疾?。慌c大腸桿菌、lawsonia intracellularis、沙門氏菌或豬痢疾小蛇菌感染有關的豬腸道疾??；與梭桿菌感染有關的牛爛蹄；與大腸桿菌感染有關的牛子宮炎；與壞死梭桿菌或節(jié)瘤偶蹄形菌感染有關的毛發(fā)狀疣；與牛莫拉氏菌感染有關的牛紅眼；與原生菌(即新孢子)感染有關的牛早產；與大腸桿菌感染有關的狗和貓的尿道感染；與表皮葡萄球菌、中間葡萄球菌、凝固酶陰性的葡萄球菌或多殺巴斯德氏菌感染有關的狗和貓的皮膚和軟組織感染；以及與產堿菌屬、擬桿菌屬、梭菌屬、腸桿菌屬、真桿菌屬、消化鏈球菌、卟啉單胞菌或普雷沃氏菌感染有關的狗和貓的牙齒或口腔感染。
9.一種治療哺乳動物、魚或鳥類的細菌、寄生蟲或原生動物感染或者與細菌、寄生蟲或原生動物感染有關的疾病的方法，包括以治療有效量的權利要求1的化合物向所說的哺乳動物、魚或鳥類給藥。
10.權利要求9的方法，其中所說的感染或疾病是與肺炎鏈球菌、流感嗜血菌、粘膜炎莫拉氏菌、金黃色葡萄球菌或消化鏈球菌屬感染有關的肺炎、中耳炎、鼻竇炎、支氣管炎、扁桃體炎和乳突炎；與釀膿鏈球菌、C和G組鏈球菌、diptheriae梭菌或溶血放線桿菌感染有關的咽炎、風濕性發(fā)燒和腎小球腎炎；與肺炎枝原體、侵肺軍團菌、肺炎鏈球菌、流感嗜血菌或肺炎衣原體感染有關的呼吸道感染；無并發(fā)癥的皮膚和軟組織感染、膿腫和骨髓炎以及與金黃色葡萄球菌、凝固酶陽性的葡萄球菌(即表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌等)、釀膿鏈球菌、無乳鏈球菌、C-F組鏈球菌(小菌落鏈球菌)、綠色鏈球菌、極小棒桿菌、梭菌屬或漢氏巴爾通氏體感染有關的產褥熱；與腐生葡萄球菌或腸球菌感染有關的無并發(fā)癥的極性尿道感染；尿道炎和宮頸炎；與砂眼衣原體、杜氏嗜血菌、蒼白密螺旋體、解脲尿枝原體或淋病奈瑟氏球菌感染有關的性傳染??；與金黃色葡萄球菌感染(食物中毒和中毒性休克綜合癥)或A、B和C組鏈球菌感染有關的中毒；與幽門螺旋桿菌感染有關的潰瘍；與回歸熱疏螺旋體感染有關的全身性發(fā)燒綜合癥；與布氏疏螺旋體感染有關的萊姆??；與砂眼衣原體、淋病奈瑟氏球菌、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、釀膿鏈球菌、流感嗜血菌或利斯特式小菌感染有關的結膜炎、角膜炎和淚腺炎；與鳥分枝桿菌或胞內分枝桿菌感染有關的彌散性鳥分枝桿菌綜合癥(MAC)；與空腸彎曲桿菌感染有關的胃腸炎；與隱性孢子菌屬感染有關的原生性腸炎；與綠色鏈球菌感染有關的牙源性感染；與百日咳博德特氏菌感染有關的持續(xù)性咳嗽；與產氣莢膜梭菌或擬桿菌屬感染有關的氣性壞疽；以及與幽門螺旋桿菌或肺炎衣原體感染有關的動脈粥樣硬化或心血管疾病?？梢员恢委熁蝾A防的細菌感染和原生菌感染以及與這些感染有關的疾病包括下列與溶血巴斯德氏菌、多殺巴斯德氏菌、牛分枝桿菌或博德特氏菌屬感染有關的牛呼吸道疾病；與大腸桿菌或原生菌(即球菌、隱性孢子菌等)感染有關的牛腸道疾??；與金黃色葡萄球菌、乳房鏈球菌、無乳鏈球菌、不良乳鏈球菌、克雷伯氏菌屬、棒桿菌或腸球菌屬感染有關的奶牛乳腺炎；與大葉性放線桿菌、多殺巴斯德氏菌或枝原體屬感染有關的豬呼吸道疾?。慌c大腸桿菌、lawsoniaintracellularis、沙門氏菌或豬痢疾小蛇菌感染有關的豬腸道疾病；與梭桿菌感染有關的牛爛蹄；與大腸桿菌感染有關的牛子宮炎；與壞死梭桿菌或節(jié)瘤偶蹄形菌感染有關的毛發(fā)狀疣；與牛莫拉氏菌感染有關的牛紅眼；與原生菌(即新孢子)感染有關的牛早產；與大腸桿菌感染有關的狗和貓的尿道感染；與表皮葡萄球菌、中間葡萄球菌、凝固酶陰性的葡萄球菌或多殺巴斯德氏菌感染有關的狗和貓的皮膚和軟組織感染；以及與產堿菌屬、擬桿菌屬、梭菌屬、腸桿菌屬、真桿菌屬、消化鏈球菌、卟啉單胞菌或普雷沃氏菌感染有關的狗和貓的牙齒或口腔感染。
11.一種用于治療哺乳動物的癌癥的藥物組合物，包括治療有效量的權利要求1的化合物和藥學上可接受的載體。
12.權利要求11的藥物組合物，其中所說的癌癥是非小細胞肺癌。
13.一種治療哺乳動物的癌癥的方法，包括以治療有效量的權利要求1的化合物向所說的哺乳動物給藥。
14.權利要求13的方法，其中所說的癌癥是非小細胞肺癌。
15.一種制備式1或5或式1和5的化合物的方法
其中X為-CH(-NR9R10)-、-CH(OR3)-、-C(O)-、-CH2NR6-、-NR6CH2-或-C(＝NR5)-，其中上述每個X基團的第一個短線與式l和2的化合物的C-10碳原子相連，每個基團的最后一個短線與式1和2的化合物的C-8碳原子相連；X1為
R1和R2各為OH；或者R2為O，R1為X2，并且它們一起形成下列基團
其中X2為O、-N(R7)-或-N(NR7R8)；每個R3，R3′，和R3″獨立地選自H、C1-C6烷基、-(CH2)m(C6-C10芳基)和-(CH2)m(4-10員雜環(huán))，其中m為0-4的整數，前述的R3選擇性地被1-3個R13基團取代；R4選自R3的定義中的取代基或者R4為-OR7；或者R3和R4與其各自連接的碳原子一起形成一個由如下的X3、X4和X5定義的環(huán)
其中X3和X4各自獨立地為-(CHR16)n-，其中n為1-4的整數；X5為S、O、-CHR6-或-N(R6)-；R5為OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-(CH2)m(C6-C10芳基)、-(CH2)m(4-10員雜環(huán))或(CH2)mO(CH2)zOR7，其中m為0-4的整數，z為2-6的整數，而前述的R5基團除OH外選擇性地被1-3個R13基團所取代；R6為H、OH、甲?；1-C10烷氧基、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、-SO2(C1-C10烷基)、-(CH2)mC(O)CH2OC(O)(C1-C10烷基)、-(CH2)mC(O)(CH2)tNR11R12、-(CH2)tC(O)(C1-C10烷基)、-(CH2)-C(O)(CH2)tC(O)(C1-C10烷基)、-(CH2)mC(O)(CH2)tO(C1-C10烷基)、-(CH2)mC(O)(CH2)tO(C2-C10鏈烯基)、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(4-10員雜環(huán)基)、-C(O)(CH2)mC(O)(CH2)q(C6-C10芳基)、-C(O)(CH2)mC(O)(CH2)q(4-10員雜環(huán)基)、-(CH2)mC(O)(CH2)q(C6-C10芳基)、-(CH2)mC(O)(CH2)q(4-10員雜環(huán)基)、-(CH2)qC(O)(CH2)mO(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)qC(O)(CH2)mO(CH2)t(4-10員雜環(huán)基)、-(CH2)tO(CH2)m(C6-C10芳基)、-(CH2)tO(CH2)m(4-10員雜環(huán)基)、-(CH2)mP(O)R3R16、-SO2(CH2)t(C6-C10芳基)、-SO2(CH2)t(4-10員雜環(huán)基)、-(CH2)mC(S)(CH2)tNR11R12，其中m為0-4的整數，q和t每個獨立地為0-5的整數，上述R6基團中的-(CH2)q-基團選擇性地包含一個碳-碳雙鍵，其中q為2或更大，上述R6基團中的雜環(huán)基選擇性地在其環(huán)體系上包含一個氧(＝O)基，而上述的R6基團除H、甲?；蚈H外，選擇性地被1-3個R13基團所取代；每個R7和R8獨立地為H或C1-C6烷基；R9和R10每個獨立地選自H、C1-C6烷基、-C(＝NR5)NR7R8和-C(O)R7，或者R9和R10一起形成＝CH(CH2)m(C6-C10芳基)、＝CH(CH2)m(4-10員雜環(huán)基)、＝CR7R8或＝C(R7)C(O)OR8，其中m為0-4的整數，前述的R9和R10基團中的烷基、芳基和雜環(huán)基選擇性地被1-3個R13基團所取代。R11和R12每個獨立地選自H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、-C(O)(C1-C10烷基)、-(CH2)m(C6-C10芳基)、-C(O)(CH2)m(C6-C10芳基)、-(CH2)m(4-10員雜環(huán)基)和-C(O)(CH2)m(4-10員雜環(huán)基)，其中m為0-4的整數，前述的R11和R12基團除H外選擇性地被1-3個R13基團所取代；每個R13獨立地選自鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、疊氮基、-C(O)R16、-C(O)OR16、-OC(O)R16、-OC(O)OR16、-NR14C(O)R15、-C(O)NR14R15、-NR14R15、OH、C1-C6烷基、-N(SO2R16)2、-NR14SO2R16、-S(O)j(C1-C6烷基)(其中j為0-2的整數)、C1-C6烷氧基、-(CH2)m(C6-C10芳基)和-(CH2)m(4-10員雜環(huán)基)，其中m為0-4的整數，而上述的R13取代基中的烷基、烷氧基、芳基和雜環(huán)基選擇性地被1-3個獨立地選自鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、疊氮基、-C(O)R16、-C(O)OR16、-CO(O)R16、-OC(O)OR16、-NR14C(O)R15、-C(O)NR14R15、-NR14R15、OH、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基所取代；每個R14和R15獨立地為H、-OR7、C1-C6烷基、-(CH2)m(C6-C10芳基)或-(CH2)m(4-10員雜環(huán)基)，其中m為0-4的整數，條件是當R14和R15都與同一個氮原子相連時，R14和R15不都-OR7；每個R16獨立地選自H、C1-C10烷基、-(CH2)m(C6-C10芳基)和-(CH2)m(4-10員雜環(huán)基)，其中m為0-4的整數；R18為-CR3＝CR3′R4或下式的基團
其中的虛線代表可能存在或不存在的雙鍵；而R19為乙基、α-位連接的C3-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基、(C1-C6烷硫基)C1-C6烷基、(C5-C8環(huán)烷基)(C2-C5的α-位連接的烷基)-、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基、3-6員含O或S的雜環(huán)基、或苯基，其中每個前述的R19基團可以被1-3個獨立地選自OH、鹵素和C1-C4烷基的取代基所取代；該方法包括使下式的化合物
與式R3C(O)R3′、H3CO(R3)C＝CR3′R3″或下式的化合物
其中R3、R3′、R3″、X4、X5和X3如上所定義；在一種非質子性溶劑中，在對甲苯磺酸吡啶鎓或對甲苯磺酸一水合物的存在下或者在甲苯磺酸吡啶鎓和對甲苯磺酸一水合物的同時存在下作用。
全文摘要
本發(fā)明涉及式1和2的化合物及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物,(式中X、X
文檔編號A61P31/04GK1244532SQ9910568
公開日2000年2月16日 申請日期1999年3月3日 優(yōu)先權日1998年3月3日
發(fā)明者P·伯廳托, H·程, K·M·倫迪, M·L·米尼齊, S·M·薩克亞 申請人:輝瑞產品公司