專利名稱：聚合的脂肪酸衍生物和脂肪醇衍生物作為增溶劑的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及聚合的脂肪酸衍生物和脂肪醇衍生物作為增溶劑的應(yīng)用。
疏水性物質(zhì)的增溶目前在均相藥物或化妝品的制備中有重要的實(shí)用意義。
增溶是指由表面活性化合物引起的溶解性的改進(jìn)，該表面活性化合物能將在水中難以溶解或不溶于水的物質(zhì)轉(zhuǎn)變成澄清的或不超過乳白色的水溶液而且不需要對這些物質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行改進(jìn)。
這樣獲得的加溶物特征在于難溶于水或不溶于水的物質(zhì)以溶解的形式存在于表面活性化合物中在水相形成的相聯(lián)的分子集束——即所謂的膠束——中。得到的溶液是穩(wěn)定的單相體系，最佳呈現(xiàn)出澄清至乳白色，并且制備時(shí)不需任何高能量的輸入。
增溶劑可以通過使配方透明來提高化妝品和食品的表觀，而且對于藥物制劑，通過使用增溶劑，藥性物質(zhì)的生物利用率可以得到改進(jìn)。
在藥學(xué)物質(zhì)和化妝品活性組分中使用的增溶劑是下列產(chǎn)品●乙氧基化的(加氫的)蓖麻油(如BASF的Cremophor)●乙氧基化的山梨糖醇酐脂肪酸酯(如ICI的Tween)●乙氧基化的羥基硬脂酸(如BASF的Solutol)然而，迄今使用的上述增溶劑顯示了一些不令人滿意的性能。
因此，其胃腸外用藥伴隨著例如組胺的釋放并導(dǎo)致了血壓的降低(Lorenz等人，Agents and Actions Vol.12,1/2,1982)。
已知的增溶劑對一些難溶的藥物如克霉唑僅有很小的增溶作用。
表面活性化合物常常有高的溶血作用，這對于它們在藥物上的應(yīng)用構(gòu)成了一個(gè)障礙，尤其是對于胃腸外用藥。
EP-A0,131,558描述了聚合脂肪酸和聚(乙二醇)的酯或在一端閉合的聚(乙二醇)作為用于固體疏水性顆粒在水中的分散劑。
EP-A0,229,400描述了聚脂肪酸的聚酯，聚(乙二醇)和脂肪酸作為增稠劑用于含表面活性劑的化妝品和藥物的制備。
本發(fā)明的目的是提供新的無上述缺點(diǎn)的用于藥物、化妝品和營養(yǎng)制品的增溶劑。
本發(fā)明通過采用聚合脂肪酸衍生物和聚合脂肪醇衍生物作為增溶劑可達(dá)到這個(gè)目的，所述的衍生物可通過聚合的C12～C110脂肪酸或C12～C110脂肪醇與選自多元醇、單糖、亞烷基二醇、聚(亞烷基二醇)和胺化聚(亞烷基二醇)的親水性物質(zhì)的縮合來制備。
聚合的脂肪酸是指含12～110個(gè)碳原子，優(yōu)選24～44個(gè)碳原子，更優(yōu)選32～40個(gè)碳原子的飽和或不飽和脂肪酸，其可通過一種或多種的不飽和脂肪酸的聚合來制備。
可聚合的脂肪酸或脂肪醇是有6～22碳、優(yōu)選12～22碳、更優(yōu)選16～20碳碳鏈的單不飽和或多不飽和化合物，以及這些脂肪酸或脂肪醇的混合物，如油酸/亞油酸混合物。
聚合的脂肪醇也要求保護(hù)，其含有12～110個(gè)碳，優(yōu)選24～44個(gè)碳，更優(yōu)選32～40個(gè)碳，通過氫化相應(yīng)的聚合脂防酸獲得，并優(yōu)選以飽和形式存在。
脂肪酸或脂肪醇的聚合反應(yīng)能生成二聚或三～五聚結(jié)構(gòu)。
優(yōu)選使用的增溶劑是二聚和三聚脂肪酸或脂肪醇衍生物，特別是二聚脂肪酸衍生物。
二聚衍生物基本上包括線性和環(huán)狀化合物，它可以是不飽的和或加氫的，但優(yōu)選加氫的。
不飽和二聚酸結(jié)構(gòu)的例子是
合適的聚合脂肪酸優(yōu)選可從市場購買的商標(biāo)為Pripol(Unichema)或Empol(Henkel)的產(chǎn)品。這些二聚的油酸/亞麻油酸混合物主要含線性和環(huán)狀化合物。另外，這些產(chǎn)品可以含一些其它單體和三聚和稠合度更高的脂肪酸。
典型的市售的二聚脂肪酸大致有下列組分單體酸1～15重量％，二聚酸50～99重量％，三聚和更高級聚合酸1～35重量％，其中，濃度可在由單體的來源和所用的聚合和純化方法所限定的范圍內(nèi)變化。
適于與聚合的脂肪酸或脂肪醇縮合的疏水性化合物的例子可以是多元醇，例如季戊四醇、丙三醇、含2～20個(gè)單元的低聚丙三醇、糖醇——如D-山梨醇和D-甘露醇。
亞烷基二醇，特別是C2～C4亞烷基二醇，如乙二醇、甲基乙二醇、丙二醇和它們的二聚物。
聚亞烷基二醇，如聚乙二醇、聚丙二醇、優(yōu)選胺化的，分子量為200～12,000g/mol，優(yōu)選300～5,000g/mol，更優(yōu)選400～1,500g/mol。
一端封閉的聚亞烷基二醇，如甲基聚(乙二醇)、乙基聚(乙二醇)、丙基聚(乙二醇)、甲基聚(丙二醇)、乙基聚(丙二醇)、丙基聚(丙二醇)，任選胺化的，分子量為200～12,000g/mol，優(yōu)選300～5,000g/mol，更優(yōu)選400～1,500g/mol。
單糖，如核糖、阿戊糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、果糖或蔗糖。
疏水性化合物和聚合脂肪酸或脂肪醇的鍵合優(yōu)選以酯鍵或醚鍵的形式。
上述縮合產(chǎn)物優(yōu)選用作增溶劑，其至少含50重量％的通式Ⅰ的一種或多種二聚脂肪酸或脂肪醇衍生物。
其中的變量獨(dú)立地有下列含義
A 含22～42個(gè)碳的二聚脂防酸或二聚脂肪醇的殘基；B -C(=O)-或CH2-；X 選自多元醇、單糖、亞烷基二醇、聚(亞烷基二醇)和胺化的聚(亞烷基二醇)的親水性結(jié)構(gòu)單元；z OR、NHR、RR H、C1～C20烷基、C1～C20鏈烯基、C1～C12?；?；u 0～20本發(fā)明的二聚脂肪酸或二聚脂肪醇在上述縮合產(chǎn)物中含量至少是50重量％，優(yōu)選50～100重量％，更優(yōu)選70～100重量％，最優(yōu)選80～100重量％。此外這些縮合產(chǎn)物可含0～50重量％，優(yōu)選0～30重量％，更優(yōu)選0～20重量％的單體或三聚或更高級的縮合脂肪酸。
這里可提及的烷基R的例子是支鏈或非支鏈的C1～C20烷基鏈，例如，甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1,1-二甲基-丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十五烷基、正十六烷基、正十七烷基、正十八烷基、正十九烷基、正廿烷基。
這里可提及的鏈烯基R的例子是支鏈或非支鏈的C2～C20鏈烯基，如乙烯基、丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、1-辛烯基或2-辛烯基。
這里可提及的?；鵕的例子是支鏈或非支鏈，飽和或不飽和的C1～C12?；駽1～C11烷基羰基，如甲酰基、甲基羰基(乙?；?、乙基羰基、正丙基羰基、正丁基羰基、1-甲基丙基羰基、2-甲基丙基羰基、1,1-二甲基乙基羰基、正戊基羰基、3-甲基丁基羰基、2,2-二甲基丙基羰基、正己基羰基、正庚基羰基、正辛基羰基、2-乙基己基羰基、正壬基羰基、正癸基羰基或正十一烷基羰基。
我們特別優(yōu)選符合通式Ⅰa的二聚脂肪酸和脂肪醇衍生物，
其中變量獨(dú)立地有下列含義A 含22～42個(gè)碳的二聚脂肪酸或二聚脂肪醇的殘基；B -C(=O)-或CH2-；D -O-；E -N(R3)-Y-；X1-CH2-CH2-O-,-CH2-CH2-CH2-O-,-CH(CH3)-CH2-O-,-CH2-CH2-CH2-CH2-O-,-CH2-CH(CH2-CH3)-O-；Y -CH2-CH2-,-CH2-CH2-CH2-,-CH(CH3)-CH2-；R1H,C1～C20烷基，C2～C20鏈烯基，C1～C12?；?；R2H,C1～C20烷基，C2～C20鏈烯基，C1～C12?；?；R3H,C1～C20烷基，C2～C20鏈烯基，-[-X1-]n-R1；m 0或1；n 1～150；u 0～20。
這里可提及的R1～R3烷基是支鏈或非支鏈的C1～C20烷基鏈，例如，甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十五烷基、正十六烷基、正十七烷基、正十八烷基、正十九烷基或正廿烷基。
這里可提及的R1～R3鏈烯基的例子是支鏈或非支鏈的C2～C20鏈烯基，如乙烯基、丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、1-辛烯基或2-辛烯基。
這里可提及的?；鵕1和R2的例子是支鏈或非支鏈，飽和或不飽和的C1～C12?；駽1～C11烷基羰基，如甲?；⒓谆驶?乙?；?、乙基羰基、正丙基羰基、正丁基羰基、1-甲基丙基羰基、2-甲基丙基羰基、1,1-二甲基乙基羰基、正戊基羰基、3-甲基丁基羰基、2,2-二甲基丙基羰基、正己基羰基、正庚基羰基、正辛基羰基、2-乙基己基羰基、正壬基羰基、正癸基羰基或正十一烷基羰基。
X1可以是亞烷基二醇單體單元，選自乙二醇、1-甲基乙二醇、正丙二醇、正丁二醇和1-乙基乙二醇。
相應(yīng)的聚(亞烷基二醇)可以由1～150個(gè)單體單元組成，優(yōu)選5～50個(gè)單體單元，更優(yōu)選7～30個(gè)單體單元。
X1表示的優(yōu)選單體單元是乙二醇和1-甲基乙二醇。
聚(亞烷基二醇)以及烷基聚(亞烷基二醇)也可以是在一端用E表示的-N(R3)-Y-來胺化，此時(shí)，氨基以酰胺形式連到聚合脂肪酸上。氨基可以是伯氨基或仲氨基，優(yōu)選伯氨基。
最優(yōu)選的化合物是那些通式Ⅰa的，其中的變量獨(dú)立地有下述含義A 含30～38個(gè)碳的二聚脂肪酸或二聚脂肪醇的殘基；B -C(=O)-或CH2-；D -O-；X1-CH2-CH2-O-，-CH(CH3)-CH2-O-；R1H,C1～C8烷基，C1～C8?；?；R2H,C1～C8烷基，C1～C8?；籱 0n 5～50；u 0～15。
這里可提及的烷基R1和R2的例子優(yōu)選為支鏈或非支鏈的C1～C8烷基，更優(yōu)選為甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基或正辛基。
這里可提及的酰基R1和R2的例子是優(yōu)選支鏈或非支鏈，飽和或不飽和的C1～C8酰基或C1～C7烷基羰基，更優(yōu)選C1～C3烷基羰基，如甲?；?、甲基羰基(乙?；?、乙基羰基、正丙基羰基、正丁基羰基、1-甲基丙基羰基或2-甲基丙基羰基。
優(yōu)選的親水性基團(tuán)聚(乙二醇)和聚(丙二醇)——特別是聚(乙二醇)——以及它們的共聚物可通過它們的末端羥基與聚合的——優(yōu)選二聚的——脂肪酸衍生物或脂肪醇依次進(jìn)行縮合，其中可形成的交替嵌段含不超過20個(gè)單元，優(yōu)選不超過15個(gè)單元，更優(yōu)選1～5個(gè)單元。
當(dāng)使用一端封閉的亞烷基二醇或聚(亞烷基二醇)時(shí)，其中兩個(gè)端羥基官能團(tuán)中的一個(gè)是?；幕蛲榛?R1和R3=C1～C20烷基，C1～C20烯基或C2～C12?；?，可獲得結(jié)構(gòu)式為Ⅰb的化合物。
其中的變量A、B、D、E和X1和指數(shù)m和n的定義同上。
本發(fā)明的聚合脂肪酸衍生物的合成包括縮合相應(yīng)的聚合脂肪酸和親水性化合物，其中親水性化合物選自多元醇、單糖、亞烷基二醇、聚(亞烷基二醇)和胺化的聚(亞烷基二醇)。
親水性結(jié)構(gòu)嵌段與聚合脂防酸的摩爾比為每摩爾脂肪酸的酸基0.5～2.0mol，優(yōu)選0.7～1.3mol的親水性結(jié)構(gòu)單元。
縮合可在酸或堿催化劑下進(jìn)行。合適的酸催化劑有酸或Lewis酸，例如硫酸、對甲苯磺酸、磷酸、次磷酸、亞磷酸、甲磺酸、硼酸、氯化鋁、三氟化硼、四乙基原鈦酸酯、四丁基原鈦酸酯、氧化錫(Ⅳ)、二丁基錫二月桂酸鹽或它們的混合物。
合適的堿催化劑有甲醇鈉、乙醇鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、叔丁基化鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、氧化鎂和磷酸鉀、以起始原料為基計(jì)，這些催化劑的用量是0.05～10重量％，優(yōu)選0.1～5重量％。
反應(yīng)可以在有或沒有溶劑的條件下進(jìn)行。溶劑在反應(yīng)條件下應(yīng)是惰性的。
合適的溶劑的例子是甲苯、二甲苯、乙腈、六甲基磷酰三胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甘醇二甲醚、二甲基乙二醇、四氫呋喃、二噁烷、碳酸亞乙酯和碳酸亞丙酯。
溶劑在反應(yīng)結(jié)束時(shí)，或在反應(yīng)過程中可通過蒸餾除去。
反應(yīng)通常在5毫巴～標(biāo)準(zhǔn)大氣壓力和60℃～250℃下進(jìn)行，優(yōu)選120℃～200℃。在反應(yīng)條件下，應(yīng)除去反應(yīng)中生成的水。反應(yīng)時(shí)間取決于采用的條件，為2～20小時(shí)?？刹捎眉t外波譜分析，通過測定反應(yīng)中生成的水的量或通過測定酸值來監(jiān)測反應(yīng)。
本發(fā)明的聚合脂肪酸衍生物，特別是通式Ⅰa的聚合的脂肪酸酯和聚合的脂肪醇衍生物可通過相應(yīng)的脂肪酸或脂肪醇與環(huán)氧乙烷或環(huán)氧丙烷的烷氧化作用來制備。這種加聚作用可使用酸或堿催化劑。優(yōu)選的催化劑是堿催化劑，如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氧化鈣、甲醇鈉、叔丁基鉀和羧酸鈉或鉀鹽。
以聚合的脂肪醇或酸為基計(jì)，這些催化劑的濃度為0.005～5重量％，優(yōu)選0.2～1.5重量％。
在用催化劑加成之后，揮發(fā)性組分如水或低級醇可用蒸餾除去。
烷氧基化在80～160℃下進(jìn)行，優(yōu)選在100～140℃。
聚脂肪酸或脂肪醇的烷氧化產(chǎn)物可任意地通過另一步驟用聚合的脂肪酸衍生物進(jìn)行再酯化。應(yīng)用本發(fā)明提供了在藥物和化妝品制備中以及食品組合物中用作增溶劑的親水性化合物。它們能夠增溶在藥物和化妝品工業(yè)中所用的難溶性活性物質(zhì)，難溶的食品添加劑——如維生素和類胡蘿卜素，以及農(nóng)業(yè)殺蟲劑和獸醫(yī)活性物質(zhì)中的難溶性活性組分。
已經(jīng)令人驚訝的發(fā)現(xiàn)，此處要求的化合物對藥物和化妝品活性組分有著很好的增溶效果。此外，使用此處要求的化合物得到了非常與眾不同的低的溶血速度和沒有伴隨胃腸外給藥、口服和在皮膚和粘膜上局部用藥產(chǎn)生的繼發(fā)作用的耐受性。特別是該化合物沒有顯示與血細(xì)胞膜相互作用產(chǎn)生的副作用。在胃腸外用藥后沒有或僅僅有輕微的釋放組胺。由于分子量低，增溶劑可通過腎排出?；瘖y品的增溶劑通式Ⅰ的化合物可在化妝品配方中用作增溶劑。它們特別適于用作化妝油的增溶劑。它們能很好地增溶脂肪和油類，例如花生油、西蒙得木油、椰子油、杏仁油、橄欖油、棕櫚油、蓖麻油、豆油或麥胚油，或用于揮發(fā)油，如Pumilio松油、熏衣草油、迷迭香油、松針油、云杉針葉油、桉葉油、薄荷油、鼠尾草油、香檸檬油、松節(jié)油、蜂花油、檜油、柑桔油、茴香子油、kardamom油、薄荷油、樟腦油等或這些油的混合物。
此外，本發(fā)明中的通式Ⅰ的化合物可作為在水中是難溶或不溶的UV吸收劑的增溶劑，UV吸收劑是例如2-羥基-4-甲氧基二苯酮(UvinulM40,BASF),2,2,4,4-四羥基二苯酮(UvinulD50),2,2-二羥基-4,4-二甲氧基二苯酮(UvinulD49),2,4-二羥基二苯酮(Uvinul400),2’-乙基己基-2-氰基-3,3-二苯基丙烯酸酯(UvinulN 539),2,4,6-三苯胺基-對-(碳-2’-乙基己基-l’-氧)-1,3,5-三吖嗪(UvinulT150),3-(4-甲氧基亞芐基)樟腦(Eusolex6300,Merck),N,N-二甲基-4-氨基-苯甲酸(2-乙基己基)酯(Eusolex6007)，水楊酸(3,3,5-三甲基環(huán)己基)酯，4-異丙基二苯甲?；淄?Eusolex8020)，對-甲氧基肉桂酸(2-7基己基)酯和對-甲氧基肉桂酸(2-異戊基)酯及其它們的混合物。
這樣本發(fā)明還涉及化妝品，其含有至少一種通式Ⅰ或Ⅰa的化合物作為增溶劑。除增溶劑外，這些配方優(yōu)選含有一種或多種難溶的化妝品活性組分，如上述的油或UV吸收劑。
這些配方是基于水或水/醇的被加溶物。作為增溶劑使用的化合物Ⅰ與難溶的化妝品活性組分的比例是0.2∶1～50∶1，優(yōu)選0.5∶1～20∶1，更優(yōu)選1∶1～15∶1，最優(yōu)選2∶1～12∶l。
本發(fā)明的增溶劑在化妝品中的含量取決于活性組分，在1～50重量％范圍內(nèi)，優(yōu)選3～40重量％，更優(yōu)選5～30重量％。
另外，在配方中可加入其它的輔助物質(zhì)，例如，非離子、陽離子或陰離子表面活性劑如烷基聚糖苷、脂肪醇硫酸鹽、磺化脂防醇、脂肪醇醚硫酸鹽、脂肪醇醚磺酸鹽、烷烴磺酸鹽、脂肪醇乙氧基化物、脂肪醇磷酸鹽、烷基內(nèi)銨鹽、山梨醇酯、POE山梨醇脂肪酸酯、糖脂肪療酸酯、脂肪酸聚(丙三醇酯)、脂肪酸偏甘油酯、脂肪酸羧酸酯、脂肪醇硫代琥珀酸酯、脂肪酸甘氨酸酯、脂肪酸羥乙磺酸酯、脂肪酸?；撬狨ァ幟仕狨?、硅氧烷共聚物、脂防酸聚(乙二醇酯)、脂肪酰胺、鏈烷醇胺皂、季銨化合物、烷基苯酚乙氧基化物、脂肪胺乙氧基化物、共溶劑如乙二醇、丙二醇、丙三醇等。
其它可以加入的組分是天然的或合成的化合物，如羊毛脂衍生物、膽甾醇衍生物、肉豆蔻異丙基酯、棕櫚酸異丙基酯、電解質(zhì)、防腐劑和酸(如乳酸、檸檬酸)。
這些配方用于例如洗浴添加劑，如浴油、須前和須后水、洗面液、漱口劑、生發(fā)劑、古龍水、花露水等。增溶方法的說明在準(zhǔn)備用于化妝品配方的加溶物時(shí)，通式Ⅰ的化合物可以100％的物質(zhì)或以水溶液形式使用。
通常將增溶劑溶于水中，并且例如通過磁力攪拌劇烈地和所用的難溶性化妝品活性組分——例如上述的精油或香料油——充分混合。
另一種方法是所用的難溶化妝品活性組分溶解在熔融的增溶劑中，然后邊加入軟化水邊進(jìn)行攪拌。用于藥物的增溶劑此處要求的化合物適于在任一類型的藥物制劑中作為增溶劑使用，只要這些藥物制劑含一種或多種不溶或?qū)嵸|(zhì)上不溶于水的藥性物質(zhì)或維生素或類胡蘿卜素。這些藥物制劑尤其是用于口服的或胃腸外用藥□□例如用于靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下的注射液或腹膜內(nèi)用藥□□的水溶液或被加溶物。
此外，要求的化合物適用于口服劑型，例如片劑、膠囊、粉劑和溶液。此時(shí)它們提高了難溶性藥性物質(zhì)的生物利用率。
對于胃腸外用藥不僅可用被加溶物制成，也可用乳劑制成，例如脂肪乳劑。同樣為了這個(gè)目的，所要求的化合物也適用于處理實(shí)質(zhì)上不溶于水的藥性物質(zhì)。
用傳統(tǒng)方法，使用已知的和新的活性物質(zhì)，將所要求的化合物和藥學(xué)活性組分一起處理，可得到上述類型的藥物制劑。
根據(jù)本發(fā)明的應(yīng)用可以附加地包括藥學(xué)輔助物質(zhì)和/或稀釋劑。具體的輔助劑是共溶劑、穩(wěn)定劑和防腐劑。
所用的藥用活性物質(zhì)在水中的溶解度低或?yàn)榱?。根?jù)DAB9(德國藥典)，藥用活性物質(zhì)的溶解性分級如下微溶(30-100份溶劑中可溶)；難溶(100-1000份溶劑中可溶)；不溶(在多于10000溶劑中可溶)。所述的活性組分可以在上述定義的任何范圍內(nèi)。
此處提及的這些藥用活性物質(zhì)的例子是苯并二氮雜類、抗高血壓藥、維生素、細(xì)胞抑制劑一特別是紫杉酚，麻醉藥、神經(jīng)抑制劑、抗抑郁劑、抗生素、抗霉菌劑、抗真菌劑、化療劑、泌尿科藥劑、血小板阻凝劑、磺胺、解痙劑、激素、免疫球蛋白、血清、甲狀腺治療劑、精神藥理劑、治療帕金森氏病的藥物和其它抗運(yùn)動(dòng)機(jī)能亢進(jìn)劑、眼藥、神經(jīng)病制劑、鈣代謝調(diào)節(jié)劑、肌肉松馳劑、antilipemics、治療肝病的藥、coronary agent、強(qiáng)心劑、免疫治療劑、肽調(diào)節(jié)劑和它們的抑制劑、安眠藥、鎮(zhèn)靜劑、婦科用試劑、治痛風(fēng)藥、纖維蛋白分解劑、酶制劑和轉(zhuǎn)移蛋白質(zhì)、酶抑制劑、催吐藥、循環(huán)促進(jìn)劑、利尿劑、診斷藥、皮質(zhì)激素類、膽鹼能藥、輸膽管藥、止喘藥、支氣管藥、β-受體陽滯劑、鈣拮抗劑、ACE抑制劑、動(dòng)脈硬化藥、消炎劑、抗凝血?jiǎng)?、低滲劑、抗低血糖藥、抗高滲藥、抗纖維素蛋白分解劑、抗癲癇劑、止吐藥、解毒藥、治療糖尿病的藥、抗心律失常藥、抗貧血藥、抗變態(tài)反應(yīng)藥、驅(qū)腸蟲劑、止痛劑、興奮劑、醛甾酮拮抗劑和減巴藥。
本發(fā)明的化合物在藥物制劑中作為增溶劑的使用包括在增溶劑中分散或溶解活性組分，并可任選加熱，然后在攪拌下與水混合。
另一個(gè)變化包括在水相中溶解增溶劑，可任選輕微地加熱，然后在增溶劑水溶液中溶解活性組分。同時(shí)溶解增溶劑和活性物質(zhì)在水中是可行的。
這樣，本發(fā)明也涉及藥物制劑，其含至少一種通式Ⅰ或Ⅰa的化合物作為增溶劑。優(yōu)選的配方除了增溶劑以外還含有在上述定義范圍內(nèi)的有活性的并難溶于水或不溶于水的藥用物質(zhì)。
上述藥物制劑中優(yōu)選胃腸外用藥的制劑。
本發(fā)明的增溶劑在藥物制劑中的濃度取決于活性組分，為1～50重量％，優(yōu)選3～40重量％，更優(yōu)選5～30重量％。用于食品組合物增溶劑除了用在化妝品和藥物工業(yè)上，本發(fā)明通式Ⅰ的化合物也適用于在食品工業(yè)上作為增溶劑，用于難溶于水或不溶于水的營養(yǎng)輔助劑或添加劑，如脂維生素或類胡蘿卜素。此處提及的例子是用類胡蘿卜素染色的透明飲料。用于植物保護(hù)配方的增溶劑本發(fā)明通式Ⅰ的化合物在農(nóng)業(yè)上用作增溶劑，其中配方包括殺蟲劑、除草劑、殺菌劑或驅(qū)昆蟲劑，特別是用作噴灑或噴淋液體的農(nóng)業(yè)殺蟲劑。
下述實(shí)施例詳細(xì)地闡述了聚脂防酸衍生物的制備及其作為增溶劑的應(yīng)用。實(shí)施例合成實(shí)施例實(shí)施例1二聚酸Pripol1009和聚(乙二醇)(分子量1000)的酯在80℃將130.0g(O.13mol)的PluriolE1000(BASF售)和1.7g次磷酸加入到36.9g(0.065mol)的Pripol1009(Unichema售)中，該混合物在N2保護(hù)氣下，在180℃攪拌11小時(shí)。反應(yīng)中生成的水通過蒸餾除去。
產(chǎn)量161.0g酸值(AV):4.5mgKOH/g；OH值(OHV):49mgKOH/g；皂化值(SV):51mgKOH/g實(shí)施例2二聚酸Pripol1009和聚(乙二醇)(分子量1500)的酯在80℃將150.0g(0.1mol)的PluriolE 1500和1.8g次磷酸加入到28.0g(0.05mol)的Pripol1009中，該混合物在N2保護(hù)氣下，在180℃攪拌20小時(shí)。反應(yīng)中生成的水通過蒸餾除去。
產(chǎn)量167.3gAV:7.4mgKOH/g；OHV:29mgKOH/g；SV:41mgKOH/g實(shí)施例3二聚酸Pripol1009和聚(乙二醇)(分子量520)的酯在80℃將156.0g(0.3mol)的甲基聚(乙二醇)和2.4g次磷酸加入到85.2g(0.15mol)的Pripol1009中，該混合物在N2保護(hù)氣下，在180℃攪拌20小時(shí)。反應(yīng)中生成的水通過蒸餾除去。
產(chǎn)量235gAV:6.7mgKOH/g；OHV:13mgKOH/g；SV:7mgKOH/g實(shí)施例4二聚酸Pripol1009和甲基聚(乙二醇)(分子量750)的酯在80℃將75.0g(0.1mol)的甲基聚(乙二醇)(分子量750)和1.0g次磷酸加入到28.4g(0.05mol)的Pripol1009中，該混合物N2保護(hù)氣下在180℃攪拌18小時(shí)。反應(yīng)中生成的水通過蒸餾除去。
產(chǎn)量97.1gAV:7.9mgKOH/g；OHV:2.5mgKOH/g；SV:60mgKOH/g實(shí)施例5三聚酸Pripol1040和聚(乙二醇)(分子量1000)的酯在80℃將130.0g(0.13mol)的PluriolRE1000和1.7g次磷酸加入到38.9g(AV:188mgKOH/g)的Pripol1040中，該混合物N2保護(hù)氣下，在180℃攪拌20小時(shí)。反應(yīng)中生成的水通過蒸餾除去。
產(chǎn)量162.2gAV:4.7mgKOH/g；OHV:48mgKOH/g；SV:54mgKOH/g實(shí)施例6二聚酸Pripol1009和甲基聚(乙二醇)(分子量900)的酯在80℃將81.0g(0.1mol)的甲基聚(乙二醇)(分子量900)和1.1g次磷酸加入到25.6g(0.05mol)的Pripol1009中，該混合物在N2保護(hù)氣下，在180℃攪拌16小時(shí)。反應(yīng)中生成的水通過蒸餾除去。
產(chǎn)量101gAV:8.2mgKOH/g；OHV:3.7mgKOH/g；SV:53mgKOH/g化妝品配方實(shí)施例76g如實(shí)施例1或4所述制備的增溶劑最初通過磁力攪拌與1g表1中所列的揮發(fā)油或香料油混合。在連續(xù)攪拌下用滴管慢慢地加入軟化水至總量為100g。獲得的配方有下列組分1重量％的醚油或化妝油，6重量％的增溶劑，93重量％的水。
表1
實(shí)施例8防曬霜25g如實(shí)施例4中所述的二聚脂肪酸酯在大約60℃熔化，2.5g Uvnul防曬霜溶解在熔融物中。然后在攪拌下，小心加入62.5g雙蒸水和10g丙三醇的60℃的混合物。生成澄清的溶液，在冷卻至室溫后，將它裝瓶。藥物制劑實(shí)施例9安定注射液400mg如實(shí)施例3中所述的二聚脂肪酸酯溶解在1.578mg的雙蒸水中。然后將10mg的安定加入到增溶劑溶液中，攪拌直至藥性物質(zhì)溶解。溶液用2mg二硫化鈉和10mg苯甲醇防腐，并過濾殺菌，按傳統(tǒng)的方法裝入注射瓶中。實(shí)施例1017-β-雌二醇明膠膠囊100mg的17-β-雌二醇和如實(shí)施例3中所述的熔融的二聚脂肪酸酯、80g熔融的PEG 6000和10g乙醇混合，然后以液態(tài)形式裝入膠囊。實(shí)施例11口服環(huán)孢素制劑(填充液體的膠囊)100g環(huán)孢素A溶解在770g如實(shí)施例4中所述的二聚酯、100mL乙醇和75mL丙二醇中，，然后將粘性的澄清溶液裝入膠囊。實(shí)施例12用于胃腸外用藥的安定乳液
160g如實(shí)施例4中所述的二聚脂肪酸酯溶解在660g雙蒸水中。安定(10g)分散在1∶1的豆油和miglyol油(油相重200g)的混合物中。另外，用10g大豆油卵磷脂，它溶解在油相中。兩相預(yù)分散，隨后用高壓勻化來乳化。實(shí)施例1317-β-雌二醇片劑10g 17-β-雌二醇與50g如實(shí)施例4中所述的二聚酯一起熔化。熔融物滑入940g ludipress上，然后，粒子和0.5g硬脂酸鎂混合，得到的混合物被壓成片劑。實(shí)施例14含安定的粉劑10g安定和400g作為增溶劑的如實(shí)施例4中所述的二聚脂肪酸酯溶解在乙醇中。然后加入并溶解作為載體的1,000g的山梨醇。除去溶劑，混合物在真空中干燥。實(shí)施例15在17-β-雌二醇和克霉唑上獲得的增溶效果使用20重量％濃度增溶劑水溶液。本發(fā)明的增溶劑通過輕微的至多65℃的加熱熔化，然后和藥性物質(zhì)混合。加入少量的pH7.0的磷酸鹽緩沖液(USPⅩⅩⅢ)，在室溫下攪拌混合物直至藥性物質(zhì)達(dá)到飽和濃度。表2顯示了在單一增溶劑溶液中藥性物質(zhì)達(dá)到的濃度。表2
>*)數(shù)值指增溶的藥性物質(zhì)的重量百分?jǐn)?shù)實(shí)施例16在RBC測試中溶血活性的測定在兔子紅細(xì)胞的RBC(紅血細(xì)胞)測試中，測定了所要求的化合物的溶血活性(參見表3)。孵化期在室溫下為60分鐘。
表3
實(shí)施例17狗的耐受性狗靜脈注射5％濃度的所要求的化合物的水溶液后，檢測血液組胺的釋放量(表4)。表4
*)數(shù)值代表血液組胺的等級的值ng/ml
權(quán)利要求
1．使用聚合的脂肪酸衍生物或聚合的脂肪醇衍生物作為增溶劑的方法，所述的衍生物的制備方法是將聚合的C12～C110脂肪酸或C12～C110脂肪醇與選自多元醇、單糖、亞烷基二醇、聚(亞烷基二醇)和胺化聚(亞烷基二醇)的親水性物質(zhì)縮合。
2．如權(quán)利要求1所述的方法，其中縮合產(chǎn)物含至少50重量％的一種或多種通式Ⅰ的二聚脂肪酸或脂肪醇衍生物
其中的變量獨(dú)立地有下列含義A含22～42個(gè)碳的二聚脂肪酸或二聚脂肪醇的殘基；B -C(=O)-或CH2-；X選自多元醇、單糖、亞烷基二醇、聚(亞烷基二醇)和胺化的聚(亞烷基二醇)的親水性結(jié)構(gòu)單元；z OR,NHR,R；R H,C1～C20烷基、C1～C20鏈烯基、C1～C12?；?；u 0～20
3．如權(quán)利要求1所述的方法，其中二聚脂防酸或脂肪醇衍生物符合通式Ⅰa，
其中變量獨(dú)立地有下列含義A 含22～42個(gè)碳的二聚脂肪酸或二聚脂肪醇的殘基；B -C(=O)-或CH2-；D -O-；E -N(R3)-Y-；X1-CH2-CH2-O-,-CH2-CH2-CH2-O-,-CH(CH3)-OH2-O-,-CH2-CH2-CH2-CH2-O-,-CH2-CH(CH2-CH3)-O-；Y -CH2-CH2-,-CH2-CH2-CH2-,-CH(CH3)-CH2-；R1H,C1～C20烷基，C2～C20烯基，C1～C12酰基；R2H,C1～C20烷基，C2～C20烯基，C1～C12酰基；R3H,C1～C20烷基，(C2～C20烯基，-[-X1-]n-R1；m 0或1；n 1～150；u 0～20。
4. 如權(quán)利要求3所述的通式Ⅰa的化合物的使用方法，其中變量獨(dú)立地有下述含義A 含30～38個(gè)碳的二聚脂肪酸或二聚脂肪醇的殘基；B -C(=O)-或CH2-；D -O-；X1-CH2-CH2-O-,-CH(CH3)-CH2-O-；R1H,C1～C8烷基，C1～C8?；?；R2H,C1～C8烷基，C1～C8?；?；m 0n 5～50；u 0～15。
5．如權(quán)利要求1～4任一所述的使用聚合脂肪酸衍生物或聚合脂肪醇衍生物在藥劑或化妝品配方中作為增溶劑的方法。
6．如權(quán)利要求1～4任一所述的使用聚合脂肪酸衍生物或聚合脂肪醇衍生物在食品中作為增溶劑的方法。
7．一種藥劑，其含至少一種如權(quán)利要求1～4任一所述的聚合脂肪酸衍生物或聚合脂肪醇衍生物作為增溶劑。
8．如權(quán)利要求7所述的藥劑，另外含至少一種在水中難溶或不溶于水的藥物活性物質(zhì)。
9．如權(quán)利要求7和8所述的藥劑，該藥劑是胃腸外用藥的方式。
10．一種化妝品，其含至少一種如權(quán)利要求1～4任一所述的聚合脂肪酸衍生物或聚合脂肪醇衍生物作為增溶劑。
11．如權(quán)利要求10所述的化妝品，另外含至少一種在水中難溶或不溶于水的化妝活性物質(zhì)。
12．一種食品組合物，含至少一種如權(quán)利要求1～4任一所述的聚合脂肪酸衍生物或聚合脂肪醇衍生物作為增溶劑。
13．如權(quán)利要求13所述的食品組合物，另外含至少一種在水中難溶或不溶于水的維生素或類胡蘿卜素。
全文摘要
聚合脂肪酸衍生物和脂肪醇衍生物作為增溶劑的用途,所述的衍生物的制備方法是,將聚合的C
文檔編號A61K8/00GK1234277SQ9910553
公開日1999年11月10日 申請日期1999年3月20日 優(yōu)先權(quán)日1998年3月20日
發(fā)明者G·德拉勒－沃斯, F·魯查茨, M·齊恩斯蒂, K·奧本蘭德, K·科爾特 申請人:Basf公司