專(zhuān)利名稱(chēng)：苯基－烷基－咪唑類(lèi)型的h的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有重要藥理作用、特別是CNS活性和抗炎性疾病活性的苯基-烷基-咪唑。本發(fā)明的化合物是H3受體拮抗劑。
背景技術(shù)：
歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)No.0 420 396 A2(Smith Kline ＆ FrenchLaboratories Limited)和Howson等Bioorg.＆ Med.Chem.Letters，Vol.2 No.1(1992)，pp.77-78記載了有脒基的咪唑衍生物作為H3激動(dòng)劑。Van der Groot等(Eur.J Med.Chem.(1992)Vol.27，pp.511-517)記載了異硫脲組胺類(lèi)似物作為強(qiáng)效的、組胺H3受體激動(dòng)劑或拮抗劑，這些異硫脲組胺類(lèi)似物與上面引用的兩個(gè)參考文獻(xiàn)中的一些化合物是部分重疊的。Clapham等[“組胺H3受體拮抗劑改善認(rèn)知和增加小鼠體內(nèi)乙酰膽堿釋放的能力，”，英國(guó)精神藥理學(xué)協(xié)會(huì)1993年7月25-28日在J.Psychopharmacol.(Abstr.Book)，A 17報(bào)道]記載了組胺H3受體拮抗劑改善認(rèn)知和增加小鼠體內(nèi)乙酰膽堿釋放的能力。Clapham等[“選擇性組胺H3受體拮抗劑硫代過(guò)酰胺改善短期記憶和逆轉(zhuǎn)小鼠學(xué)習(xí)的能力，”參見(jiàn)Brit.J.Pharm.Suppl.，1993，110，Abstract 65P]記載的結(jié)果表明，硫代過(guò)酰胺能夠改善短期記憶和逆轉(zhuǎn)小鼠的學(xué)習(xí)能力，并暗示H3受體參與調(diào)節(jié)認(rèn)知功能。Yokoyama等[“組胺H3受體拮抗劑硫代過(guò)酰胺對(duì)小鼠電誘導(dǎo)痙攣的作用，”Eur.J.Pharmacol.，vol.234(1993)，pp.129-133]報(bào)道了硫代過(guò)酰胺是如何縮短痙攣的各階段的持續(xù)時(shí)間和提高電痙攣閾值的，并繼續(xù)提出，這些和其它發(fā)現(xiàn)支持中樞組胺能系統(tǒng)參與抑制發(fā)作的假說(shuō)。國(guó)際專(zhuān)利出版物WO 9301812-A1(Smithkline Beecham PLC)記載了S-[3-(4-(5)-咪唑基)丙基]異硫脲作為組胺H3拮抗劑的用途，特別是用于治療認(rèn)知紊亂，例如阿耳茨海默氏病和年齡相關(guān)的記憶損害。Schlicker等[“新的組胺H3受體拮抗劑在H3受體結(jié)合實(shí)驗(yàn)中的親和力和對(duì)兩種功能型H3受體模型的效力”]記載了若干個(gè)其中的咪唑基烷基與胍基、酯基或酰胺基(包括硫代酰胺和脲)相連的咪唑基烷基化合物，并將這些化合物與硫代過(guò)酰胺進(jìn)行了比較。Leurs等[“組胺H3受體開(kāi)發(fā)新藥的目標(biāo)，”P(pán)rogr.Drug Res.(1992)vol.39，pp.127-165]和Lipp等[“H3受體的藥物化學(xué)，”參見(jiàn)The Histamine Receptor，eds.Schwartz and Hass，Wiley-Liss，New York(1992)，pp.57-72]對(duì)幾種合成的H3受體拮抗劑進(jìn)行綜述，Lipp等(出處相同)已定義了H3受體拮抗劑中必需的結(jié)構(gòu)要求。
WO 95/14007記載了下式的H3受體拮抗劑、或其可藥用的酸加成鹽、或當(dāng)G為CO2H時(shí)，與堿形成的可藥用的鹽，包括它們的互變異構(gòu)形式 其中A選自-O-CO-NR1-、-O-CO-、-NR1-CO-NR1-、-NR1-CO-、-NR1-、-O-、-CO-NR1-、-CO-O-和-C(NR1)-NR1-；當(dāng)式Ⅰ的分子中有兩個(gè)或三個(gè)R1時(shí)，它們可以相同或不同，選自氫和低級(jí)烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)和雜環(huán)烷基、和-(CH2)y-G基團(tuán)，其中G選自CO2R3、COR3、CONR3R4、OR3、SR3、NR3R4、雜芳基和苯基，其中的苯基任選地被鹵素、低級(jí)烷氧基或多鹵低級(jí)烷基取代，和Y為1-3的整數(shù)，R2選自氫和鹵原子、和烷基、鏈烯基、炔基和三氟甲基、和OR3、SR3和NR3R4，R3和R4獨(dú)立地選自氫、低級(jí)烷基和環(huán)烷基，或R3和R4與環(huán)中的氮原子一起可以形成含有4-6個(gè)碳原子的、可被一個(gè)或兩個(gè)低級(jí)烷基取代的飽和環(huán)，條件是，如果Y為1，G為OR3、SR3或NR3R4時(shí)，R3和R4都不是氫，-(CH2)n-A-R1在3或4位，R2在任何游離位，m為1-3的整數(shù)，和n為0或1-3的整數(shù)。
這些化合物可用于治療多種疾病，特別是過(guò)敏反應(yīng)應(yīng)答引起的疾病。
1996年8月16日提出的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)No.08/689951和1997年8月14日提出的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)No.08/909319公開(kāi)了用至少一種組胺H1受體和至少一種組胺H3受體拮抗劑結(jié)合治療過(guò)敏性鼻炎的癥狀的組合物。
鑒于本領(lǐng)域技術(shù)人員對(duì)影響H3受體的化合物的興趣，具有H3受體拮抗劑活性的新化合物該是對(duì)本領(lǐng)域的可喜貢獻(xiàn)。本發(fā)明正是通過(guò)提供具有H3拮抗劑活性的新化合物而做出了這一貢獻(xiàn)。
發(fā)明概要現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，屬于WO 95/14007的范圍但在該文獻(xiàn)中沒(méi)有具體描述的很窄的一組化合物是特別活性的、顯示出重要的藥理作用。這些化合物或其可藥用的酸加成鹽或其溶劑化物(或其互變異構(gòu)體)具有以下通式 其中A為-CH2-NH-CO-NH-、-CH2-O-CO-NH-或-CH2CH2-CO-NH-(CH2)m-，m為0、1或2，R為 其中R1、R2、R3和R4中至少有兩個(gè)是氫，另外兩個(gè)獨(dú)立地選自H、鹵素(例如Br、I、F或Cl)、CH3、CF3、OCH3、OCF3或CN，并且，如果A為-CH2-O-CO-NH-和R1、R3和R4均為氫時(shí)，R2不可以是Cl。
本發(fā)明進(jìn)一步的特征是含有上述定義的式Ⅰ化合物(或其鹽、或其溶劑化物或其互變異構(gòu)體)作為活性成分和一種藥用載體或賦形劑的藥物組合物。
本發(fā)明進(jìn)一步的特征是治療下列疾病的方法過(guò)敏(例如哮喘)、炎癥、心血管病、低血壓、高眼內(nèi)壓(例如青光眼)-即降低眼內(nèi)壓的方法，睡眠失調(diào)(例如夢(mèng)游、瞌睡、嗜眠病和失眠，例如失眠癥)、胃腸道疾病，胃腸道蠕動(dòng)過(guò)快或過(guò)慢、和胃腸道酸性分泌，中樞神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性過(guò)低或過(guò)高(例如興奮和抑郁)及其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病(例如阿耳茨海默氏病、精神分裂癥、肥胖和偏頭痛)，該方法包括給需要此種治療的病人服用有效量的式Ⅰ化合物(或其鹽、或其溶劑化物或其互變異構(gòu)體)。
本發(fā)明的另一特征是治療炎癥的方法，該方法包括給需要此種治療的患者服以有效量的式Ⅰ化合物(或其鹽、或其溶劑化物或其互變異構(gòu)體)。
本發(fā)明的另一特征是治療過(guò)敏的方法，該方法包括給需要此種治療的患者以有效量的式Ⅰ化合物(或其鹽、或其溶劑化物或其互變異構(gòu)體)。
本發(fā)明的另一特征是治療胃腸道疾病的方法，該方法包括給需要此種治療的患者以有效量的式Ⅰ化合物(或其鹽、或其溶劑化物或其互變異構(gòu)體)。
本發(fā)明的另一特征是治療心血管病的方法，該方法包括給需要此種治療的患者服以有效量的式Ⅰ化合物(或其鹽，或其溶劑化物，或其互變異構(gòu)體)。
本發(fā)明的另一特征是治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂的方法，該方法包括給需要此種治療的患者以有效量的式Ⅰ化合物(或其鹽、或其溶劑化物或其互變異構(gòu)體)。
本發(fā)明還包括用所要求保護(hù)的化合物與組胺H1受體拮抗劑結(jié)合治療過(guò)敏誘導(dǎo)的呼吸道(如上呼吸道)反應(yīng)的方面。
發(fā)明詳述本發(fā)明的化合物是堿性的，與有機(jī)酸和無(wú)機(jī)酸形成可藥用的鹽。生成鹽的適宜的酸的例子為鹽酸、硫酸、磷酸、醋酸、檸檬酸、草酸、丙二酸、水楊酸、蘋(píng)果酸、富馬酸、琥珀酸、抗壞血酸、馬來(lái)酸、甲磺酸和本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的其它無(wú)機(jī)酸和羧酸。鹽的制備是通過(guò)將游離堿和足夠量的所需酸按常規(guī)方法進(jìn)行反應(yīng)。將鹽用適宜的稀堿水溶液，例如稀氫氧化鈉水溶液、稀碳酸鉀水溶液、稀氨水和稀碳酸氫鈉水溶液進(jìn)行處理，使之再生成游離堿。游離堿與相應(yīng)的鹽的區(qū)別在于某些物理性質(zhì)，例如在極性溶劑中的溶解度，但用于本發(fā)明的目的時(shí)，鹽同樣等同于其相應(yīng)的游離堿。
式Ⅰ化合物可以以非溶劑化以及溶劑化形式存在，包括水合物形式，例如半水合物。通常，用于本發(fā)明的目的時(shí)，與可藥用的溶劑例如水、乙醇等形成的溶劑化物等同于非溶劑化物。
已知許多化合物具有組胺H1受體拮抗活性。許多有用的化合物可被分成乙醇胺類(lèi)、乙二胺類(lèi)、烷基胺類(lèi)、吩噻嗪類(lèi)或哌啶類(lèi)。典型的H1受體拮抗劑包括但不限于以下芐苯哌咪唑、哌吡庚啶、芐酞嗪、acrivastine、溴抗感明、西替立嗪、右撲爾敏、氯苯芐咯、賽克利嗪、carebastine、賽庚啶、氯苯吡醇胺、descarboethoxyloratadine(也叫做SCH-34117)、苯海拉明、苯吡甲醇胺、二甲吡茚、ebastine、epinastine、efletirizine、fexofenadine、羥嗪、甲哌噻庚酮、氯雷他定、左卡巴斯汀、mizolastine、甲奎吩嗪、甲苯吡、noberastine、氯苯甲嗪、norastemizole、芐哌香豆素、甲氧芐二胺、異丙嗪、丁苯哌丁醇、吡芐明、替美司丁、異丁嗪、吡咯吡胺。也可用其它已知方法包括離體豚鼠回腸的組胺收縮應(yīng)答的特異性阻斷毫無(wú)困難地評(píng)價(jià)以確定其它化合物對(duì)H1受體的活性。例如，參見(jiàn)1998年2月19日出版的WO98/06394。
例如，本發(fā)明的H3拮抗劑可與選自以下的H1拮抗劑結(jié)合芐苯哌咪唑、哌吡庚啶、芐酞嗪、溴抗感明、西替立嗪、右撲爾敏、氯苯芐咯、carebastine、descarboethoxyloratadine(也叫做SCH-34117)、苯海拉明、苯吡甲醇胺、ebastine、fexofenadine、氯雷他定、左卡巴斯汀、mizolastine、norastemizole或丁苯哌丁醇。
例如，本發(fā)明的H3拮抗劑也可與選自以下的H1拮抗劑結(jié)合哌吡庚啶、溴抗感明、西替立嗪、右撲爾敏、carebastine、descarboethoxyloratadine(也叫做SCH-34117)、苯海拉明、ebastine、fexofenadine、氯雷他定或norastemizole。
典型的結(jié)合包括本發(fā)明的H3拮抗劑與氯雷他定、本發(fā)明的H3拮抗劑與descarboethoxyloratadine、本發(fā)明的H3拮抗劑與fexofenadine，以及本發(fā)明的H3拮抗劑與西替立嗪。
化合物8被優(yōu)選地用于本發(fā)明的方法中。
本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員懂得，術(shù)語(yǔ)“上呼吸道”是指上呼吸系統(tǒng)--即鼻腔、咽喉及相關(guān)部位。
本發(fā)明包括其中的R1、R2、R3和R4至少有兩個(gè)為氫、而另外兩個(gè)獨(dú)立地選自H、F、Cl、CH3、CF3、OCH3、OCF3或CN的化合物。
本發(fā)明也包括其中的R1、R2、R3和R4至少有兩個(gè)為氫、而另外兩個(gè)為Cl的化合物。
本發(fā)明進(jìn)一步地包括其中的R1、R2、R3和R4至少有兩個(gè)為氫、而另外兩個(gè)為Cl、A為-CH2-NH-CO-NH-的化合物。
本發(fā)明的代表性化合物包括
優(yōu)選化合物是化合物8(參見(jiàn)下面實(shí)施例3)。
制備化合物的方法式Ⅰ化合物可通過(guò)其中左邊部分用下式表示的化合物與能夠提供分子中剩余部分、包括R基的化合物偶合進(jìn)行制備 本領(lǐng)域普通技術(shù)人員會(huì)意識(shí)到Pg表示適宜的保護(hù)基(例如三苯甲基，縮寫(xiě)為“Tr”)。下面將給出這些化合物具體的制備方法的實(shí)施例。方法1為了制備其中A為-CH2-O-CO-NH-的式Ⅰ化合物，將羥基化合物與異氰酸酯反應(yīng) 羥基化合物可通過(guò)式28化合物(其中Y為CHO)與氫化物還原劑如DiBALH、氫化鋁鋰、硼氫化鈉等反應(yīng)進(jìn)行制備 方法2為了制備其中A為-CH2-NH-CO-NH-的式Ⅰ化合物，將氨基化合物與異氰酸酯反應(yīng) 氨基化合物可通過(guò)例如用氫化物還原劑如氫化鋁鋰或阮內(nèi)鎳或鈀/碳催化氫化還原其中Y為CN的式28化合物進(jìn)行制備。方法3為了制備其中A為-CH2CH2-CO-NH-(CH2)m-的式Ⅰ化合物，將酯與二烷基鋁胺、優(yōu)選一種式Me2AlNH-(CH2)m-R的化合物反應(yīng)進(jìn)行制備 (其中R6為低級(jí)烷基，例如，甲基或乙基)。
起始原料和中間體的制備方法1、2和3中的起始原料可用下面討論的方法進(jìn)行準(zhǔn)備，其中，Y表示可轉(zhuǎn)化成-CH2CH2-CO-OR6、-CH2-NH2或CH2OH的基團(tuán)。第1步反應(yīng)制備出化合物28 M表示MgX(X=Br或I)，Y表示CN或CH(OR)2、TCDI表示硫代羰基二咪唑，AIBN表示偶氮異丁腈。
方法1中，Y優(yōu)選為-CH2OH。第1步反應(yīng)中生成醛 其中，R7為低級(jí)烷基，例如，甲基或乙基。然后醛36按照上述方法轉(zhuǎn)化成方法1的起始原料。
方法2中，Y優(yōu)選為可通過(guò)還原其中Y=CN的化合物28，即化合物28B而得到的-CH2NH2。 為制備其中Y為-CH2CH2CO2R6的化合物，起始原料為可按上述方法轉(zhuǎn)化成相應(yīng)醛的縮醛。然后醛與咪唑有機(jī)金屬試劑反應(yīng)，生成的醇進(jìn)行還原。然后將不飽和化合物還原成-CH2CH2-CO2R6 然后生成的酯可用作方法3中的起始原料。
本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將意識(shí)到化合物37可通過(guò)式41化合物與例如由(EtO)2POCH2CO2R6/NaN(SiMe3)2生成的膦內(nèi)鎓鹽反應(yīng)進(jìn)行制備 最后一步大多是保護(hù)基的脫保護(hù)。這可通過(guò)本領(lǐng)域已知的幾種方法來(lái)完成。優(yōu)選保護(hù)基是可用水解或氫解除去的保護(hù)基；可以是例如三苯甲基(C6H5)C-，優(yōu)選在有機(jī)水溶液中水解除去。水解可通過(guò)例如無(wú)機(jī)酸在水溶性有機(jī)溶劑例如低級(jí)鏈烷醇、特別是甲醇或乙醇中進(jìn)行。其它可使用的保護(hù)基(及其脫保護(hù)方法)包括t-Bu-OCO[?？s寫(xiě)成t-BOC](可通過(guò)酸、或肼、氨和低級(jí)鏈烷醇，例如甲醇或乙醇除去)，和(2-三低級(jí)烷基甲硅烷基)乙氧甲基，特別是Me3Si(CH2)2OCH2-[?？s寫(xiě)成SEM](可用酸或氟化物離子除去)。
本發(fā)明可用的化合物可用下列例子說(shuō)明，但不應(yīng)視為限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1第1步 氮?dú)夥障?，將?1(0.3gm，0.7mmols)和異氰酸酯(0.16gm，0.84mmols)溶于無(wú)水THF(10ml)的溶液于22℃攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮，用二氯甲烷(50ml)稀釋?zhuān)名}水洗滌。分離有機(jī)相，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，減壓濃縮。殘余物在閃式柱上純化(1∶1己烷∶乙酸乙酯)，生成產(chǎn)物42，為白色固體(0.4gm，92％)。第2步 氮?dú)夥障?，將化合?2(0.4gm，0.65mmols)與3N鹽酸甲醇(40ml)加熱至60℃反應(yīng)2小時(shí)。將反應(yīng)物冷至22℃并減壓濃縮。將殘余物溶于甲醇(30ml)，用濃氫氧化銨中和，再濃縮。將殘余物在閃式柱上純化(10％氨飽和甲醇在二氯甲烷中)，生成產(chǎn)物。將該物質(zhì)用3NHCl(20ml)進(jìn)行處理，生成鹽酸鹽13A，減壓濃縮后為白色粉末(0.22gm，84％)。質(zhì)譜(FAB)376(M+H)。
實(shí)施例2第1步 氮?dú)夥障?，將?3(0.32gm，0.75mmol)溶于無(wú)水THF(4ml)的溶液于22℃滴加到異氰酸酯(0.14gm，0.94mmol)溶于THF(3ml)的溶液中。另外再用THF(3ml)清洗燒瓶和注射器。2小時(shí)后，TLC(5％氨飽和甲醇在二氯甲烷中)表明胺已全部消耗。將反應(yīng)液減壓濃縮，在閃式柱上純化(120gm硅膠，2.5％氨飽和甲醇在二氯甲烷中)，生成白色泡沫(0.22gm)。用相同條件將混合部分進(jìn)行純化，生成另一部分產(chǎn)物(0.14gm，總收率=82％)質(zhì)譜(FAB)=583(M+1)。第2步 用類(lèi)似于實(shí)施例1，第2步的方法，將從第1步得到的化合物44(0.3gm，0.52mmol)轉(zhuǎn)化成產(chǎn)物5A(0.052gm，27％)質(zhì)譜(C1)=216(7％)，188(35％)，171(87％)，154(100)。
實(shí)施例3第1步 向裝有5.2g阮內(nèi)鎳(用乙醇(4×10ml)洗滌過(guò))的1LParr燒瓶中加入400ml NH3飽和甲醇和9.8g羥基腈化合物45(22.2mmol)，將混合物于45psi氫氣壓下氫化8小時(shí)。將反應(yīng)混合物過(guò)濾，濃縮。將產(chǎn)物用閃式柱(硅膠)純化，以20∶1∶0.1-10∶1∶0.1 CH2Cl2-MeOH-NH3水溶液洗脫，生成7.65 g所需產(chǎn)物46(17.2 mmol，77％收率)。
1H-NMR(CD3OD)7.2-7.5(20H,m)，6.84(1H,s)，5.78(1H,s)，5.78(1H,s)和3.82(2H,s)。第2步 向化合物46(7.65g,17.2mmol)溶于THF(700ml)的溶液中加入3，5-二氯苯基異氰酸酯(3.27g,17.4mmol)溶于THF(50ml)的溶液。將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜，濃縮，生成潔凈的粗產(chǎn)物47，為白色泡沫。粗產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下步反應(yīng)中。
1H-NMR(CD3OD和d6-DMSO)7.2-7.5(22H,m)，7.08(1H,s)，6.84(1H,s)，5.77(1H,s)，4.43(2H,s)。第3步 向粗品化合物47(約17.2mmol)和NaI(21.5g,144mmol)溶于CH2Cl2(200ml)和丙醇(200ml)的溶液中加入12.6ml二氯二甲基甲硅烷(103mmol)。室溫?cái)嚢?0分鐘后，將反應(yīng)混合物加到CH2Cl2(500ml)中，用10％硫代硫酸鈉(500ml,4×250ml)、水(250ml)和鹽水(250ml)洗滌，用MgSO4干燥，濃縮。將產(chǎn)物用閃式柱(硅膠)純化，以50∶1-20∶1 CH2Cl2-MeOH洗脫，生成9.10g所需產(chǎn)物48，為白色固體(14.7mmol，兩步收率86％)。
1H-NMR(CDCl3)8.71(1H,s)，7.44(1H,s)，7.1-7.4(H,m)，6.88(1H,s)，6.71(1H,s)，5.99 1H，d，J=5.8Hz)，4.15(2H,d,J=5.8Hz)，3.80(2H,s)。第4步 用標(biāo)準(zhǔn)方法將三苯甲基除去，并轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽。鹽酸鹽自EtOH-叔丁基甲基醚中結(jié)晶，生成所需產(chǎn)物8A，為白色結(jié)晶(m.p.182.5-184℃)。
HRMS(FAB，M+H+)[C18H17Cl2N4O]+m/e計(jì)算值375.0779，實(shí)驗(yàn)值375.0787。
1H-NMR(CD3OD)8.88(1H,s)，7.50(2H,d,J=1.8Hz)，7.40(2H,d,J=8.1Hz)，7.37(1H,s)，7.32(2H,d,J=8.1Hz)，7.05(1H,t,J=1.8Hz)，4.44(2H,s)，4.15(2H,s)。
實(shí)施例4第1步 將冷至0℃的1M二(三甲基甲硅烷基)氨基鈉溶于THF(110ml，110mmol)的溶液用膦乙酸三乙酯(23.5ml,118mmol)進(jìn)行處理。20分鐘后，將反應(yīng)混合物加熱至室溫，在25分鐘內(nèi)加入對(duì)苯二甲醛單(二乙基縮醛)(19.3ml,97.0mmol)溶于THF(250ml)的溶液。將反應(yīng)混合物于35℃攪拌3.5小時(shí)，濃縮。將殘余物懸浮于EtOAc(250ml)，用水(100ml)和鹽水(100ml)洗滌，用MgSO4干燥，濃縮，得到27g粗品中間體。
將粗品中間體(27g)溶于丙酮(350ml)和水(4.5ml)，用Amberlyst-15樹(shù)脂(3.1g)處理2.5小時(shí)，過(guò)濾，濃縮，得到中間體醛。
于15分鐘內(nèi)，向冷的(0℃)4-碘-1-三苯甲基咪唑(41.3g,96.9mmol)溶于CH2Cl2(500ml)的溶液中加入3M EtMgBr乙醚溶液(35ml，105mmol)。30分鐘后，將反應(yīng)混合物自0℃加熱至室溫，加入中間體醛溶于CH2Cl2(50ml)的溶液。2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物加到1L半飽和的NH4Cl水溶液中。分出有機(jī)相，水相用CH2Cl2(3×200ml)萃取。合并有機(jī)相，用鹽水(250ml)洗滌，用MgSO4干燥，濃縮。用硅膠層析純化產(chǎn)物，以1∶1 CH2Cl2-EtOAc洗脫，得到30.2g產(chǎn)物50(59mmol，總收率61％)1H-NMR(CDCl3)δ1.34(t,J=7.1Hz,3H)，4.26(q,J=7.1Hz,2H)，5.79(s,1H)，6.40(d,J=16.0Hz,1H)，6.59(s,1H)，7.1-7.5(m,20H)，7.65(d,J=16.0Hz,1H)。第2步 向化合物50(10.2g,19.9mmol)，CH2Cl2(115ml)，丙酮(115ml)和NaI(11.9g,79.3mmol)的溶液中加入二氯二甲基甲硅烷(19.4ml,159mmol)。15分鐘后，將反應(yīng)混合物加至CH2Cl2(600ml)中，用10％硫代硫酸鈉水溶液(5×400ml)、水(2×400ml)和鹽水(400ml)洗滌，用MgSO4干燥，濃縮。用硅膠層析純化產(chǎn)物，以2∶1然后1∶1的CH2Cl2-EtOAc洗脫，得到7.2g產(chǎn)物51(14mmol,收率72％)1H-NMR(CDCl3)δ1.33(t,J=7.0Hz,3H)，3.90(s,2H)，4.26(q,J=7.0,2H)，6.39(d,J=16.0Hz,1H)，6.58(s,1H)，7.1-7.5(m,20H)，7.65(d,J=16.0Hz,1H)。第3步 向化合物51(6.2g,12mmol)溶于甲醇(65ml)的懸浮液中加入鎂(0.65g,27mmol)，于室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入更多的鎂(0.71g,29mmol)，將反應(yīng)混合物再攪拌1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物加到3MHCl(80ml)中，用CH2Cl2(3×50ml)萃取。合并有機(jī)相，用鹽水(60ml)洗滌，用MgSO4干燥，濃縮。用硅膠層析純化，以30∶1-10∶1的CH2Cl2-MeOH洗脫，得到5.0g飽和甲酯中間體52(10mmol,收率86％)1H-NMR(CDCl3)δ2.60(t,J=7.4Hz,2H)，2.91(t,J=7.4Hz,2H)，3.67(s,3H)，3.87(s,2H)，6.56(s,2H)，7.1-7.4(m,20H)。第4步 向2-(4-氯苯基)乙胺(76μl,0.57mmol)溶于甲苯(10ml)的冷溶液(0℃)中加入2M三甲基鋁的甲苯(0.55ml,1.1mmol)溶液，于室溫?cái)嚢?5分鐘。向反應(yīng)混合物中加入化合物52(0.28g,0.54mmol)溶于甲苯(5.0ml)的溶液。于65℃加熱3.5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻，小心地用飽和硫酸鈉水溶液終止反應(yīng)，濃縮，用硅膠層析純化，以5％NH3飽和甲醇的二氯甲烷洗脫，得到0.16g中間體酰胺(0.26mmol,收率48％)。
將中間體酰胺(0.16g,0.26mmol)溶于EtOH(5.0ml)的溶液用3M HCl(5.0ml)于65℃處理2小時(shí)，濃縮。用硅膠層析純化，以5％NH3飽和甲醇的二氯甲烷洗脫，然后用3M HCl酸化，濃縮，得到35mg標(biāo)題產(chǎn)物24A(0.095mmol,收率37％)。HRMS(M+H+)∶[C21H23N3OCl]+m/e計(jì)算值368.1533，實(shí)驗(yàn)值368.1530。
用適宜的起始化合物和適于這些化合物的反應(yīng)條件，按上述實(shí)施例的方法，用化合物1-4，6，7，9-12和14-23制備出它們的鹽酸鹽。下表中列出了鹽酸鹽的質(zhì)譜。
物理數(shù)據(jù) 現(xiàn)已出人意料地發(fā)現(xiàn)，這些選擇化合物通常比WO 95/14007中的優(yōu)選化合物明顯地更活潑。然而，它們最本質(zhì)的優(yōu)點(diǎn)在于，它們具有較高的化合物血濃度，因而被認(rèn)為能有更易于生物利用和更易于口服吸收。這使得它們特別適用于藥劑。
H3受體結(jié)合試驗(yàn)本實(shí)驗(yàn)中H3受體的來(lái)源為豚鼠腦。動(dòng)物重量為400-600g。用Polytron使腦組織均勻分布于50mM Tris，pH7.5的溶液。腦組織在均化緩沖液中的最終濃度為10％W/V。將勻漿在1，000xg離心10分鐘，以除去組織和爆片中的塊狀物。然后將所得上清液在50，000xg離心20分鐘，以使膜沉淀，然后用均化緩沖液洗滌3次(每次50，000xg 20分鐘)。將膜于-70℃冷凍貯存至需要時(shí)。
所有待測(cè)試的化合物溶于DMSO，然后稀釋到結(jié)合緩沖液(50mMTris,pH7.5)中，以使最終濃度為2μg/ml，含0.1％DMSO。然后將膜(400μg蛋白質(zhì))加到反應(yīng)試管中。加入3nM[3H]R-α-甲基組胺(8.8Ci/mmol)或3 nM[3H]-Na-甲基組胺(80Ci/mmol)使反應(yīng)開(kāi)始，在30℃恒溫下繼續(xù)反應(yīng)30分鐘。通過(guò)過(guò)濾使結(jié)合的配體與未結(jié)合的配體分離，通過(guò)液體閃爍光譜測(cè)定法定量測(cè)定與膜結(jié)合的放射性配體。所有恒溫下的實(shí)驗(yàn)將重復(fù)進(jìn)行，標(biāo)準(zhǔn)誤差總是小于10％。對(duì)放射性配體與受體特異結(jié)合抑制達(dá)70％以上的化合物進(jìn)行系列稀釋以測(cè)定Ki(nM)。下表中將列出指定化合物鹽酸鹽的測(cè)定結(jié)果。
化合物1-24的Ki范圍為1-32nM?；衔?的Ki值為4nM和12nM。
從這些測(cè)試結(jié)果和“發(fā)明背景”一節(jié)中所述參考文獻(xiàn)中化合物的背景知識(shí)，預(yù)期本發(fā)明的化合物將用于治療炎癥、過(guò)敏、胃腸道疾病、心血管病或中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂。
用于自式Ⅰ化合物及其鹽制備藥物組合物的可藥用的惰性載體可以是固體或液體。固體形式的制劑包括粉末、片劑、分散顆粒、膠囊、扁囊劑和栓劑。粉末和片劑可含有約5％-70％的活性成分。適宜的固體載體是本領(lǐng)域已知的，例如，碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖。片劑、粉末、扁囊劑和膠囊可用作適于口服的固體劑型。
液體形式的制劑包括溶液、懸浮液和乳劑，例如非腸道注射用的水或水-丙二醇溶液。液體形式的制劑也可包括鼻內(nèi)給藥的溶液。
也包括僅在使用前轉(zhuǎn)變成口服或非腸道給藥的液體形式制劑的固體制劑。這些液體形式包括溶液、懸浮液或乳劑。
適于吸入給藥的氣霧劑可包括溶液和固體粉末形式，可與可藥用的載體例如惰性壓縮氣體結(jié)合。
為了制備栓劑，先將低熔點(diǎn)的蠟，例如硬脂酸甘油酯或可可脂的混合物熔化，通過(guò)攪拌使活性成分均勻地分散其中。然后將熔化的均勻混合物頃入常規(guī)尺寸的模具中，使其冷卻、固化。
化合物優(yōu)選的是口服給藥。
藥物制劑優(yōu)選為單位劑量形式。該單位劑量形式中，制劑被再分成含有適宜量的活性成分的單位劑量，例如達(dá)到所需目的的有效量。根據(jù)特定應(yīng)用，單位劑量制劑中活性成分的量可以在約0.1mg-1000mg的范圍內(nèi)改變或調(diào)節(jié)，更優(yōu)選約1mg-500mg。
所用實(shí)際劑量可根據(jù)病人需要和待治療的疾病的嚴(yán)重程度進(jìn)行改變。確定特定病的適宜劑量是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。通常，以低于化合物最佳劑量的較小劑量開(kāi)始治療。此后，劑量一點(diǎn)一點(diǎn)增加，直到達(dá)到所述情況下的最佳效果。為了方便，如果需要的話，整個(gè)日劑量可分成幾次服用。
本發(fā)明化合物及其可藥用的鹽的服用量和服用次數(shù)可根據(jù)主治醫(yī)師對(duì)病人年齡、狀態(tài)、大小、治療病癥的程度的判斷進(jìn)行調(diào)節(jié)。典型的、推薦的口服劑量范圍為1mg-2000mg/天，優(yōu)選10-1000mg/天，分成1-4次的劑量服用以減輕癥狀?；衔镌谥委熈拷o藥時(shí)是無(wú)毒的。
以下是含有本發(fā)明化合物的藥物劑型實(shí)施例。本文所用術(shù)語(yǔ)“活性成分”用于指一種式Ⅰ化合物或其鹽。
藥物劑型實(shí)施例實(shí)施例A片劑編號(hào) 成分 mg/片mg/片1 活性化合物100 5002 乳糖USP 122 1133 玉米淀粉，食用級(jí)，為在 3040純水中的10％漿液4 玉米淀粉，食用級(jí) 45 405 硬脂酸鎂 3 7總量 300 700生產(chǎn)方法將1和2號(hào)成分在適宜的混合器中混合10-15分鐘。將混合物與3號(hào)成分制粒。如果需要的話，通過(guò)粗篩(例如，1/4”，0.63cm)研磨濕顆粒。將濕顆粒干燥。如果需要的話，篩選干顆粒，與4號(hào)成分混合10-15分鐘。加入5號(hào)成分，混合1-3分鐘。在適宜的壓片機(jī)上將混合物壓成適宜大小和重量。
實(shí)施例B膠囊編號(hào) 成分mg/膠囊 mg/膠囊1 活性化合物 100 5002 乳糖USP 106 1233 米淀粉，食用級(jí)40704 硬脂酸鎂NF 4 7總量250 700生產(chǎn)方法將1、2和3號(hào)成分在適宜的攪拌器中混合10-15分鐘。加入4號(hào)成分，混合1-3分鐘。在適宜的制膠囊機(jī)上將混合物填入適宜的兩片硬膠囊中。
本文描述了幾個(gè)本發(fā)明的具體實(shí)施方案，顯然用本發(fā)明的組合物和方法可將這些具體實(shí)施方案改變成其它具體實(shí)施方案。因此，應(yīng)理解，本發(fā)明的范圍包括前面說(shuō)明書(shū)和本文后面權(quán)利要求書(shū)中定義的可替換的具體實(shí)施方案和變化。本發(fā)明不應(yīng)局限于通過(guò)實(shí)施例中給出的特定的具體實(shí)施方案。
權(quán)利要求
1．下式化合物、其可藥用的酸加成鹽或其互變異構(gòu)體 其中A為-CH2-NH-CO-NH-、-CH2-O-CO-NH-或-CH2CH2-CO-NH-(CH2)m-，m為0、1或2，R為 R1、R2、R3和R4中至少有兩個(gè)是氫，另外兩個(gè)獨(dú)立地選自H、鹵素、CH3、CF3、OCH3、OCF3或CN，條件是，當(dāng)A為-CH2-O-CO-NH-，而R1、R3和R4全部為氫時(shí)，R2不是Cl，和條件是，該化合物不是
2．權(quán)利要求1的化合物，其中所述鹵素為F或Cl。
3．權(quán)利要求1的化合物，其中A為-CH2-NH-CO-NH-。
4．權(quán)利要求1的化合物，其中，R1-R4中有兩個(gè)是Cl。
5．權(quán)利要求4的化合物，其中A為-CH2-NH-CO-NH-。
6．權(quán)利要求3的化合物，選自
7．權(quán)利要求1的化合物，其中A為-CH2-O-CO-NH-。
8．權(quán)利要求7的化合物，選自
9．權(quán)利要求1的化合物，其中A為-CH2CH2-CO-NH-。
10．權(quán)利要求9的化合物，選自
12．一種藥物組合物，含有與可藥用的載體或賦形劑結(jié)合的、有效量的權(quán)利要求1-11的任一化合物、其鹽或其溶劑化物。
13．治療過(guò)敏、炎癥、心血管病、低血壓、青光眼、睡眠失調(diào)、胃腸道病、胃腸道蠕動(dòng)過(guò)快或過(guò)慢、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性過(guò)高或過(guò)低、阿耳茨海默氏病、精神分裂癥、肥胖和偏頭痛的方法，該方法包括給需要此種治療的病人服用有效量的、權(quán)利要求1-11的任一化合物、其鹽或其溶劑化物。
14．治療上呼吸道過(guò)敏反應(yīng)的方法，該方法包括與組胺H1受體拮抗劑結(jié)合或摻和服用權(quán)利要求1-11的任一化合物、其鹽或其溶劑化物。
15．權(quán)利要求14的方法，其中所述H1拮抗劑選自氯雷他定、descarboethoxyloratadine、fexofenadine、西替立嗪。
16．權(quán)利要求15的方法，其中所述H1拮抗劑為氯雷他定。
17．權(quán)利要求15的方法，其中所述H1拮抗劑為descarboethoxyloratadine。
18．權(quán)利要求1-11的任一化合物、其鹽或其溶劑化物用于生產(chǎn)治療過(guò)敏、炎癥、心血管病、低血壓、青光眼、睡眠失調(diào)、胃腸道病、胃腸道蠕動(dòng)過(guò)快或過(guò)慢、中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性過(guò)高或過(guò)低、阿耳茨海默氏病、精神分裂癥、肥胖和偏頭痛的藥物的應(yīng)用。
19．權(quán)利要求1-11的任一化合物、其鹽或其溶劑化物用于生產(chǎn)與作為組胺H1受體拮抗劑生產(chǎn)的藥物結(jié)合使用的藥物的應(yīng)用，其中所述結(jié)合是用于治療上呼吸道過(guò)敏反應(yīng)的。
20．權(quán)利要求19的用途，其中所述H1拮抗劑選自氯雷他定、descarboethoxyloratadine、fexofenadine、西替立嗪。
21．權(quán)利要求19的用途，其中所述H1拮抗劑為氯雷他定。
22．權(quán)利要求19的用途，其中所述H1拮抗劑為descarboethoxyloratadine。
23．權(quán)利要求1-11的任一化合物、其鹽或其溶劑化物用于治療過(guò)敏、炎癥、心血管病、低血壓、青光眼、睡眠失調(diào)、胃腸道病、胃腸道蠕動(dòng)過(guò)快或過(guò)慢、中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、中樞神經(jīng)系統(tǒng)運(yùn)動(dòng)過(guò)強(qiáng)或過(guò)低、阿耳茨海默氏病、精神分裂癥、肥胖和偏頭痛的應(yīng)用。
24．權(quán)利要求1-11的任一化合物、其鹽或其溶劑化物用于與組胺H1受體拮抗劑結(jié)合治療上呼吸道過(guò)敏反應(yīng)的應(yīng)用。
25．權(quán)利要求24的用途，其中所述H1受體拮抗劑為氯雷他定。
26．權(quán)利要求24的用途，其中所述H1拮抗劑為descarboethoxyloratadine。
27．權(quán)利要求11的化合物、其鹽或其溶劑化物用于與組胺H1受體拮抗劑結(jié)合治療上呼吸道過(guò)敏反應(yīng)的應(yīng)用。
28．權(quán)利要求27的用途，其中所述H1拮抗劑選自氯雷他定、descarboethoxyloratadine、fexofenadine、西替立嗪。
29．權(quán)利要求28的用途，其中所述H1拮抗劑為氯雷他定。
30．權(quán)利要求28的用途，其中所述H1拮抗劑為descarboethoxyloratadine。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)的是式(Ⅰ)的、新的苯基－烷基－咪唑、其可藥用的鹽或其溶劑化物,其中A和R具有說(shuō)明書(shū)所給出的定義。本發(fā)明也公開(kāi)了治療過(guò)敏、炎癥、低血壓、青光眼、睡眠失調(diào)、胃腸道蠕動(dòng)過(guò)快或過(guò)慢、中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性過(guò)高和過(guò)低、阿耳茨海默氏病、精神分裂癥、肥胖和偏頭痛的方法,包括給需要此種治療的病人服用有效量的式(Ⅰ)化合物(或其鹽或其溶劑化物)。本發(fā)明還公開(kāi)了治療上呼吸道過(guò)敏反應(yīng)的方法,該方法包括服用與組胺H
文檔編號(hào)A61K31/495GK1285822SQ98812981
公開(kāi)日2001年2月28日 申請(qǐng)日期1998年11月5日 優(yōu)先權(quán)日1997年11月7日
發(fā)明者R·G·阿斯蘭尼亞, K·D·麥科米克, M·W·穆塔希 申請(qǐng)人:先靈公司