專利名稱：化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的腺苷衍生物、其制備方法、含有它們的藥物組合物及其在藥物中的用途。
因此，本發(fā)明提供對(duì)腺苷A1受體具有激動(dòng)劑活性的式(Ⅰ)化合物 其中R2表示C1-3烷基、鹵素或氫；R3表示1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；R1表示下列基團(tuán)之一(1)-(alk)n-(C3-7)環(huán)烷基，包括橋接的環(huán)烷基，所述環(huán)烷基選擇性地被一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)H、鹵素、-(C1-3)烷氧基的取代基所取代，其中的(alk)表示C1-3亞烷基并且n表示0或1；(2)含有至少一個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子的4-6元脂族雜環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)選擇性地被一個(gè)或多個(gè)選自-(C1-3)烷基、-CO2-(C1-4)烷基、-CO(C1-3烷基)、-S(=O)n-(C1-3烷基)、-CONRaRb(其中Ra和Rb彼此獨(dú)立地表示H或C1-3烷基)或=O的取代基所取代；當(dāng)雜環(huán)中含有硫原子時(shí)，所述硫原子可以選擇性地被(=O)n所取代，其中的n是1或2；(3)直鏈或支鏈的C1-12烷基，在烷基鏈中可選擇性地含有一個(gè)或多個(gè)O、S(=O)n(其中n是0、1或2)或取代的N基團(tuán)，所述烷基可選擇性地被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)所取代苯基、鹵素、羥基或NRaRb，其中Ra和Rb均表示C1-3烷基或氫；(4)稠合的二環(huán)芳環(huán) 其中B表示含有一個(gè)或多個(gè)O、N或S原子的5或6元芳族雜環(huán)基團(tuán)，其中，所述二環(huán)通過(guò)環(huán)A的環(huán)原子與式(Ⅰ)的氮原子相連接，環(huán)B選擇性地被-CO2-(C1-3烷基)所取代；(5)選擇性地被一個(gè)或多個(gè)下列取代基取代的苯基-鹵素、-SO3H、-(alk)n-OH、-(alk)n-氰基、-(O)n-(C1-6)烷基(選擇性地被一個(gè)或多個(gè)鹵素所取代)、-(alk)n-硝基、-(O)m-(alk)n-CO2Rc、-(alk)n-CONRcRd、-(alk)n-CORc、-(alk)n-SORe、-(alk)n-SO2Re、-(alk)n-SO2NRcRd、-(alk)n-ORc、-(alk)n-(CO)m-NHSO2Re、-(alk)n-NHCORc、-(alk)n-NRcRd，其中m和n是0或1，alk表示C1-6亞烷基或C2-6鏈烯基；(6)被5或6元芳族雜環(huán)基團(tuán)取代的苯基，所述芳族雜環(huán)基團(tuán)選擇性地被C1-3烷基或NRcRd所取代；Rc和Rd彼此獨(dú)立地表示氫或C1-3烷基，或者當(dāng)它們是NRcRd基團(tuán)的一部分時(shí)，Rc和Rd與氮原子合在一起可以形成可選擇性含有其它雜原子的5或6元雜環(huán)，所述雜環(huán)可以選擇性地進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)C1-3烷基所取代；Re表示C1-3烷基；條件是，當(dāng)R3表示C1-6烷基、R2表示C1-3烷基時(shí)，R1不能表示被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、C1-3烷基、三氟甲基、硝基、氰基、-CO2Rc、-CONRcRd、-CORc、-SORe、-SO2Re、-SO3H、-SO2NRcRd、-ORc、-NHSO2Re、-NHCORc和-NRcRd的取代基選擇性取代的苯基，其鹽及其溶劑化物，特別是其生理可接受的溶劑化物和鹽。
優(yōu)選以上通式(Ⅰ)的腺苷A1激動(dòng)劑對(duì)腺苷受體的活性大于對(duì)其它腺苷受體亞型、特別是A3的活性。更優(yōu)選化合物對(duì)A3受體的活性很弱或沒(méi)有活性。
應(yīng)當(dāng)理解，式(Ⅰ)化合物中的R1和/或R2可以含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子，本發(fā)明包括式(Ⅰ)化合物的所有非對(duì)映體及其混合物。或者，本發(fā)明化合物的立體化學(xué)構(gòu)型如上式(Ⅰ)中所描述。
本文所用術(shù)語(yǔ)“烷基”是指直鏈或支鏈的烷基。R1和R2中的適宜烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基和2，2-二甲基丙基。
本文所用術(shù)語(yǔ)“C2-6鏈烯基”是指含有2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的鏈烯基。烯丙基是適宜的C2-6鏈烯基的例子。
本文所用術(shù)語(yǔ)“亞烷基”是指含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的亞烷基，例如亞甲基。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。
脂族雜環(huán)基團(tuán)是指4-6個(gè)碳原子的環(huán)狀基團(tuán)，其中有一個(gè)或多個(gè)碳原子被彼此獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子所代替。該基團(tuán)可以按照上述定義被選擇性取代。
術(shù)語(yǔ)芳族雜環(huán)基團(tuán)是指含有5-10個(gè)碳原子的單環(huán)或二環(huán)芳族環(huán)系，其中有一個(gè)或多個(gè)碳原子被彼此獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子所代替，該環(huán)系可以按照上述定義被選擇性取代。
式(Ⅰ)化合物的可藥用鹽包括從可藥用無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸衍生的鹽。適宜酸的例子包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富馬酸、馬來(lái)酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水楊酸、琥珀酸、對(duì)甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、檸檬酸、甲磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸或苯磺酸。式(Ⅰ)化合物的特別適宜的可藥用鹽是鹽酸鹽。其它酸，例如草酸，雖然本身不是可藥用的，但可用作獲取本發(fā)明化合物及其可藥用酸加成鹽的中間體。溶劑化物可以是，例如水合物。
R3優(yōu)選表示C1-3烷基，特別是甲基或乙基，更優(yōu)選甲基。
R2優(yōu)選表示氫、甲基或鹵素，更優(yōu)選氫或甲基。
R1可以表示(alk)n-C5-7-環(huán)烷基，包括橋接的環(huán)烷基，其中n是0或1，并且所述環(huán)烷基是未取代的或被至少一個(gè)選自鹵素(特別是氟)、-(C1-3)烷氧基(特別是甲氧基)和OH的取代基所取代。優(yōu)選當(dāng)被取代時(shí)，取代基是氟并且環(huán)烷基是單取代的。優(yōu)選n表示0。
或者，R1可以表示取代或未取代的脂族雜環(huán)基團(tuán)，當(dāng)被取代時(shí)，取代基選自C1-3烷基、-CO2-(C1-4)烷基、=O、-CO(C1-3)烷基、- S(=O)n-(C1-3)烷基(其中n是1或2)、-CONRaRb(其中Ra和Rb如上所定義)，并且當(dāng)在環(huán)中存在雜原子S時(shí)，該S原子可以選擇性地被(=O)n所取代，其中n是1或2。更優(yōu)選取代基是-CO2C(1-4)烷基或甲基。
脂族雜環(huán)基團(tuán)可以是未取代的，或者當(dāng)取代基是-CO2-(C1-4)烷基時(shí)，雜原子是氮并且取代基直接連接在所述環(huán)氮原子上。
優(yōu)選雜環(huán)是6元環(huán)，并更優(yōu)選僅含有一個(gè)O、N或S雜原子。
或者，R1可以表示1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，在鏈中選擇性地含有至少一個(gè)S(=O)2、O或取代的N。該烷基可以是未取代的或被至少一個(gè)選自O(shè)H、苯基和氟的基團(tuán)所取代。
或者，R1可以表示被一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)H、鹵素、(O)m(alk)nCO2Rc和-(alk)nOH的取代基所取代的苯基。優(yōu)選苯基在2，4位被二取代。優(yōu)選兩個(gè)取代基均是鹵素，特別是氟和氯。例如，特別優(yōu)選的組合是2-氟和4-氯。
或者，R1表示被5-四唑基取代的苯基，所述四唑基本身又可以被C1-3烷基選擇性取代。
或者，R1表示稠合的基團(tuán)。 其中B表示呋喃環(huán)，所述呋喃環(huán)被-CO2(C1-3)烷基選擇性取代，更優(yōu)選是在2位被取代。
應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明包括上述具體的和優(yōu)選的基團(tuán)的所有各種組合。
特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括5’-O-甲基-N-(四氫呋喃-3-R-基)-腺苷N-(2R-羥基-(R)-環(huán)戊基)-5’-O-甲基-腺苷5’-O-甲基-N-(四氫吡喃-4-基)-腺苷N-(2S-甲氧基-(S)-環(huán)戊基)-5’-O-甲基-腺苷5’-O-甲基-N-(2S-甲基-四氫呋喃-3R-基)-腺苷N-(3-氯-4-羥基-苯基)-5’-O-甲基-腺苷5’-O-甲基-N-(1R-甲基-2-苯基-乙基)-腺苷N-叔丁基-5’-O-甲基-腺苷N-(2S-氟-(S)-環(huán)戊基)-5’-O-甲基-腺苷N-(2，3-二羥基-丙基氨基)-5’-O-甲基-腺苷
N-rel-[(1S，4R)-二環(huán)[2.2.1]庚-2R-基]-5’-O-甲基-腺苷4-[9-(3R，4S-二羥基-5R-甲氧基甲基-四氫呋喃-2R-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-哌啶-1-甲酸乙酯5’-O-甲基-N-[4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-腺苷3-{4-[9-(3R，4S-二羥基-5R-甲氧基甲基-四氫呋喃-2R-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-苯基}-(E)-丙烯酸N-(4-羥基甲基-苯基)-5’-O-甲基-腺苷{(diào)4-[9-(3R，4S-二羥基-5R-甲氧基甲基-四氫呋喃-2R-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-苯氧基}-乙酸5-[9-(3R，4S-二羥基-5R-甲氧基甲基-四氫呋喃-2R-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-苯并呋喃-2-甲酸甲酯5’-O-甲基-N-(四氫噻喃-4-基)-腺苷N-rel-[(1R，5R)-二環(huán)[3.2.0]庚-6S-基]-5’-O-甲基-腺苷4-[9-(3R，4S-二羥基-5R-甲氧基甲基-四氫呋喃-2R-基)-2-甲基-9H-嘌呤-6-基氨基]-哌啶-2-酮5’-O-甲基-N-(1S-甲氧基甲基-2-甲基-丙基)-腺苷N-(2-羥基-1R-甲基-乙基)-5’-O-甲基-腺苷N-(2-氟-1R-甲基-乙基)-5’-O-甲基-腺苷N-(1S-氟甲基-2-甲氧基-乙基)-5’-O-甲基-腺苷N-(3-氨基-丙基)-5’-O-甲基-腺苷2-[9-(3R，4S-二羥基-5R-甲氧基甲基-四氫呋喃-2R-基)-2-甲基-9H-嘌呤-6-基氨基]-乙磺酸酰甲胺N-環(huán)戊基-2-甲基-5’-O-甲基-腺苷N-環(huán)丙基甲基-2-甲基-5’-O-甲基-腺苷。
本發(fā)明的化合物可用作脂肪分解的抑制劑，即，它們可以降低血漿游離脂肪酸濃度。因此，該化合物可用于治療高脂血癥。此外，由于它們具有抗脂解活性，該化合物可以降低升高的血糖、胰島素和酮體的水平，因此可用于治療糖尿病。由于抗脂解劑具有降低血脂和降低血纖維蛋白原的活性，該化合物還具有抗動(dòng)脈粥樣硬化活性。本發(fā)明化合物的抗脂解活性通過(guò)其在口服給藥的饑餓大鼠中降低非酯化脂肪酸(NEFA)濃度的能力得到了證實(shí)，所用方法參見(jiàn)P.Strong等，臨床科學(xué)(Clinical Science)(1993)，84，663-669。
除抗脂解活性外，本發(fā)明的化合物還可通過(guò)降低心率和傳導(dǎo)獨(dú)立地影響心臟功能。因此，該化合物可用于治療多種心血管疾病，例如心律失常、特別是心肌梗塞后的心律失常以及心絞痛。
此外，本發(fā)明的化合物還可用作心臟保護(hù)劑，可用于治療局部缺血性心臟病。本文所用術(shù)語(yǔ)“局部缺血性心臟病”包括與心肌缺血和再灌注有關(guān)的損傷，例如，與冠脈旁路移植術(shù)(CABG)、經(jīng)皮經(jīng)腔冠狀動(dòng)脈成形術(shù)(PTCA)、心麻痹、急性心肌梗塞、血栓形成、穩(wěn)定和不穩(wěn)定型心絞痛以及心臟手術(shù)、包括心臟移植有關(guān)的損傷。本發(fā)明的化合物還可用于治療其它器官的缺血性損傷。本發(fā)明的化合物還可用于治療由大范圍的動(dòng)脈粥樣化疾病所引起的其它疾病，例如外周血管疾病(PVD)和中風(fēng)。
本發(fā)明的化合物還可抑制腎素的釋放，從而可用于治療高血壓和心衰。該化合物還可用作CNS藥物(例如催眠劑、鎮(zhèn)靜劑、鎮(zhèn)痛劑和/或可用于治療癲癇的抗驚厥劑)。
此外，本發(fā)明的化合物還可用于治療睡眠呼吸暫停。
式(Ⅰ)化合物及其可藥用酸加成鹽可用作鎮(zhèn)痛劑。因此，該化合物可用于治療或預(yù)防疼痛。它們可用于改善患有疼痛的患者、特別是人的狀況。它們可用于緩解患者的疼痛。因此，式(Ⅰ)化合物及其可藥用酸加成鹽可用作治療急性疼痛如肌與骨骼的疼痛、手術(shù)后的疼痛和手術(shù)疼痛，慢性疼痛如慢性炎癥疼痛(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎)，神經(jīng)病性疼痛(例如皰疹后神經(jīng)痛、與糖尿病有關(guān)的神經(jīng)病、三叉神經(jīng)痛和交感性持續(xù)疼痛)以及與癌癥有關(guān)的疼痛和纖維肌痛的首選鎮(zhèn)痛劑。式(Ⅰ)化合物還可用于治療或預(yù)防與偏頭痛有關(guān)的疼痛、緊張性頭痛和偏頭神經(jīng)痛以及與功能性腸疾病(例如IBS)有關(guān)的疼痛、非心臟病性胸痛和非潰瘍性消化不良。
因此，本發(fā)明提供用于治療、特別是用于對(duì)患有治療中降低血漿游離脂肪酸濃度或降低心率和傳導(dǎo)具有益處的疾病的人類或動(dòng)物進(jìn)行治療的式(Ⅰ)化合物或其生理可接受的鹽或溶劑化物，或者所述治療涉及局部缺血性心臟病、外周血管疾病或中風(fēng)的治療或?qū)加蠧NS疾病、睡眠呼吸暫?；蛱弁吹幕颊叩闹委?。
另一方面，本發(fā)明提供對(duì)患有治療中降低血漿游離脂肪酸濃度或降低心率和傳導(dǎo)具有益處的疾病的人類或動(dòng)物、患有或易患局部缺血性心臟病、外周血管疾病或中風(fēng)的患者或患有CNS疾病、睡眠呼吸暫?；蛱弁吹幕颊哌M(jìn)行治療的方法，該方法包括向所述患者施用有效量的式(Ⅰ)化合物或其生理可接受的鹽或溶劑化物。
就上述局部缺血治療而言，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)特別出人意料的方面，不僅在局部缺血前給藥式(Ⅰ)化合物可以針對(duì)心肌梗塞產(chǎn)生保護(hù)作用，而且當(dāng)式(Ⅰ)化舍物在局部缺血事件之后和再灌注之前給藥時(shí)，也能夠提供保護(hù)作用。這就意味著本發(fā)明的方法不僅可用于有計(jì)劃的或預(yù)期的局部缺血情況(例如心臟手術(shù)中)，而且還可用于突發(fā)的或意外的局部缺血情況(例如心臟病發(fā)作和不穩(wěn)定型心絞痛)。
應(yīng)當(dāng)理解，所述的治療包括急性治療或預(yù)防，以及緩解已經(jīng)建立的癥狀。
另一方面，本發(fā)明還提供含有至少一種式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物以及可藥用載體和/或賦形劑的藥物組合物。
另一方面，本發(fā)明提供用于對(duì)患有降低血漿游離脂肪酸濃度或降低心率和傳導(dǎo)具有益處的疾病的人類或動(dòng)物、患有或易患局部缺血性心臟病、外周血管疾病或中風(fēng)的患者或患有CNS疾病、睡眠呼吸暫?；蛱弁吹幕颊哌M(jìn)行治療的藥物組合物，該組合物含有至少一種式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物作為活性成分，并且含有可藥用載體和/或賦形劑。
此外，本發(fā)明還提供制備藥物組合物的方法，該方法包括，將至少一種式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物與可藥用栽體和/或賦形劑混合。
本發(fā)明的組合物可以配制成用于局部、口服、頰部、胃腸外或直腸給藥的形式，或適于通過(guò)吸入或吹入進(jìn)行給藥的形式。優(yōu)選口服給藥。組合物可以是緩釋的形式。
對(duì)于局部給藥，藥物組合物可以是經(jīng)皮貼劑的形式。
用于口服給藥的片劑和膠囊可以含有常規(guī)的賦形劑如粘合劑，例如淀粉或聚乙烯吡咯烷酮的膠漿；填充劑，例如乳糖、微晶纖維素或玉米淀粉；潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂或硬脂酸；崩解劑，例如土豆淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或淀粉甘醇酸鈉；濕潤(rùn)劑如十二烷基硫酸鈉。可以將片劑按照本領(lǐng)域已知的方法包衣?？诜后w制劑可以是例如水或油混懸液、溶液、乳液、糖漿或酏劑的形式，或者是用于在臨用前用水或其它適宜的載體構(gòu)建的干燥產(chǎn)品。所述液體制劑可以含有常規(guī)的添加劑如助懸劑，例如山梨醇糖漿、甲基纖維素或羧甲基纖維素；乳化劑，例如脫水山梨醇單油酸酯；非水載體(包括食用油)，例如丙二醇或乙醇；防腐劑，例如對(duì)羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯或山梨酸。如需要，該制劑還可含有緩沖鹽、矯味劑、著色劑和甜味劑(例如甘露醇)。
對(duì)于頰部給藥，組合物可以是通過(guò)常規(guī)方式配制的片劑或錠劑的形式。
可將式(Ⅰ)化合物配制成用于通過(guò)快速濃注或連續(xù)輸注進(jìn)行胃腸外給藥的形式，其可以以單位劑量形式存在于安瓿中，或存在于加有防腐劑的多劑量容器中。該組合物可以是在油或含水載體中的混懸液、溶液或乳液的形式，并且可以含有助懸劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑等輔劑。或者，活性成分可以是用于在臨用前用適宜栽體如無(wú)菌無(wú)熱源的水構(gòu)建的粉末形式。
式(Ⅰ)化合物還可以是栓劑的形式，例如，含有常規(guī)栓劑基質(zhì)如可可脂或載體甘油酯的栓劑。
對(duì)人(約70kg體重)給藥時(shí)，本發(fā)明化合物的推薦劑量為1mg-2g、優(yōu)選1mg-100mg活性成分/單位劑量，可以每天給藥1-4次。應(yīng)當(dāng)理解，根據(jù)患者的年齡和病情，可能需要對(duì)劑量進(jìn)行常規(guī)的改變。劑量還取決于給藥途徑。
另一方面，本發(fā)明還提供式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物在生產(chǎn)用于對(duì)患有降低血漿游離脂肪酸濃度或降低心率和傳導(dǎo)具有益處的疾病的人類或動(dòng)物、患有或易患局部缺血性心臟病、外周血管疾病(PVD)或中風(fēng)的患者或患有CNS疾病、睡眠呼吸暫?；蛱弁吹幕颊哌M(jìn)行治療的藥物中的用途。
式(Ⅰ)化合物及其可藥用鹽或溶劑化物可以通過(guò)以下描述的方法進(jìn)行制備，所述方法構(gòu)成了本發(fā)明的又一個(gè)方面。在以下描述中，若無(wú)另外說(shuō)明，基團(tuán)R1、R2和R3均如式(Ⅰ)化合物中所定義。
根據(jù)第一種一般方法(A)，式(Ⅰ)化合物可以通過(guò)將式(Ⅱ)化合物 其中L表示離去基如鹵素(例如氯原子)，P1和P2表示氫或適宜的保護(hù)基(例如乙?；?，與式R1NH2的化合物或其鹽在堿性條件下反應(yīng)制得。
式(Ⅱ)化合物可用于通過(guò)與R1NH2反應(yīng)直接制備式(Ⅰ)化合物，反應(yīng)在不含溶劑或含有醇(例如低級(jí)鏈烷醇如異丙醇、叔丁醇或3-戊醇)、醚(例如四氫呋喃或二氧六環(huán))、取代的酰胺(例如二甲基甲酰胺)、鹵代烴(例如氯仿)或乙腈等溶劑的條件下、優(yōu)選在升高的溫度(例如高達(dá)溶劑的回流溫度)下、在適宜的酸清除劑如無(wú)機(jī)堿如碳酸鈉或碳酸鉀或有機(jī)堿如三乙胺、二異丙基乙基胺或吡啶的存在下進(jìn)行。
如需要，在該反應(yīng)中或之后可就地脫除P1和P2保護(hù)基。例如，當(dāng)P1和P2表示乙?；鶗r(shí)，可用胺如氨或叔丁基胺在溶劑如甲醇中脫除。
式(Ⅱ)化合物可以通過(guò)將式(Ⅲ)化合物 其中P3表示適宜的保護(hù)基如C1-3烷基或乙酰基，P1、P2和R3如上所定義，與式(Ⅳ)化合物反應(yīng)制得 其中L和R2如上所定義。
該反應(yīng)可以在適宜的溶劑如乙腈中、在硅烷基化試劑如三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯和堿如二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)的存在下進(jìn)行。或者，可以首先將式(Ⅳ)化合物用適宜的硅烷基化試劑如六甲基乙硅氮烷(hexamethyldisilazane)進(jìn)行硅烷基化，然后將硅烷基化的中間體與式(Ⅲ)化合物和適宜的Lewis酸如三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯在適宜的溶劑如乙腈中反應(yīng)。
式(Ⅳ)化合物是本領(lǐng)域已知的，或者可以從已知化合物用與制備已知的式(Ⅳ)化合物類似的方法制備。
式(Ⅲ)化合物可以從優(yōu)選保護(hù)的化合物通過(guò)將任選保護(hù)基用P1和P2代替進(jìn)行制備；例如，當(dāng)P1和P2表示乙酰基時(shí)，式(Ⅲ)化合物可以從其中P4和P5表示C1-3烷基并且P3如上所定義的式(Ⅴ)化合物通過(guò)酸催化脫除亞烷基保護(hù)基(例如用氯化氫的甲醇溶液)然后就地用例如乙酸酐在堿如吡啶的存在下、在溶劑如二氯甲烷中酰化制得。 式(Ⅴ)化合物是已知化合物，或者可以通過(guò)與現(xiàn)有技術(shù)中用于制備已知的式(Ⅴ)化合物的方法類似的方法制備。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，上述所有化合物中的乙?；梢杂眠m宜的保護(hù)基，例如其它的酯代替。
通過(guò)類似的方法，式(Ⅰ)或(Ⅱ)的化合物還可以從其中P4和P5所定義的亞烷基代替了P1和P2的化舍物制得。該反應(yīng)代表了一種保護(hù)基與另一種保護(hù)基的互換，所述反應(yīng)是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。
另一種方法(B)包括將式(Ⅰ)化合物通過(guò)修飾其中的R1、R2或R3基團(tuán)轉(zhuǎn)變成不同的式(Ⅰ)化合物。
某些式(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)和(Ⅴ)的化合物是新的中間體并構(gòu)成了本發(fā)明的另一個(gè)方面。
式R1NH2的化合物是已知化合物，或者可以從已知化合物用常規(guī)方法制得。
式(Ⅰ)化合物的特定光學(xué)異構(gòu)體可以通過(guò)常規(guī)方法制得，例如，從適宜的不對(duì)稱原料用本文所述的方法之一進(jìn)行合成，或者通過(guò)將式(Ⅰ)化合物的異構(gòu)體混合物通過(guò)常規(guī)方法，例如分級(jí)結(jié)晶或色譜法進(jìn)行分離。
在上述的一般方法中，所得到的式(Ⅰ)化合物可以是鹽的形式，優(yōu)選可藥用鹽的形式。如需要，可將所述的鹽用常規(guī)方法轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的游離堿。
式(Ⅰ)化合物的可藥用酸加成鹽可以通過(guò)將式(Ⅰ)化合物與適宜的酸在適宜溶劑如乙腈、丙酮、氯仿、乙酸乙酯或醇(如甲醇、乙醇或異丙醇)的存在下反應(yīng)制得?？伤幱脡A加成鹽可以按照類似的方式通過(guò)將式(Ⅰ)化合物的溶液用適宜的堿處理制得。可藥用鹽還可以從其它的鹽、包括式(Ⅰ)化合物的其它可藥用鹽用常規(guī)方法制得。
通過(guò)以下非限定性的中間體和實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的說(shuō)明。溫度為℃。
標(biāo)準(zhǔn)的HPLC條件如下標(biāo)準(zhǔn)的自動(dòng)制備型HPLC柱、條件和洗脫劑用Supelco ABZ+5μM 100mm×22mm(內(nèi)徑)柱進(jìn)行自動(dòng)制備型高效液相色譜(autoprep.HPLC)，用由ⅰ)0.1％甲酸的水溶液和ⅱ)0.05％甲酸的乙腈溶液組成的溶劑混合物洗脫，洗脫劑用ⅱ)在溶劑混合物中的百分?jǐn)?shù)表示，流速為4ml/分鐘。若無(wú)另外說(shuō)明，所用洗脫劑在20分鐘內(nèi)的梯度為0-95％(ⅱ)。LC/MS系統(tǒng)(運(yùn)行時(shí)間5.5分鐘)該系統(tǒng)采用ABZ+PLUS，3.3cm×4.6mm(內(nèi)徑)柱，洗脫劑A-0.1％v/v甲酸；和B-955乙腈水+0.07％v/v甲酸，流速為1.5ml/分鐘。采用如下梯度方案100％A 0.2分鐘；A+B混合物，在3.5分鐘內(nèi)從0-100％B；保持100％B 1分鐘；在0.2分鐘內(nèi)回到100％A。該系統(tǒng)采用微量“平臺(tái)”質(zhì)譜儀，采用電噴霧解離模式，陽(yáng)離子和陰離子切換，質(zhì)量范圍80-1000a.m.u.。HPLC系統(tǒng)分析HPLC系統(tǒng)采用BDS-C185μ5591柱，用乙腈/水洗脫，開(kāi)始為30％乙腈/水，在10分鐘內(nèi)增加至60％乙腈，流速1.0ml/分鐘。該系統(tǒng)用二極管陣列檢測(cè)器在226nm UV下監(jiān)測(cè)。快速色譜用Merck硅膠(Merck 9385)或Merck氧化鋁(Merck 1077)進(jìn)行。中間體1乙酸4R-乙酰氧基-5-甲氧基-2R-甲氧基甲基-四氫呋喃-3R-基酯將乙酰氯(29.4ml)加入到甲醇(1806ml)中，加入(3aR，4R，6R，6aR)-4-甲氧基-6-甲氧基甲基-2，2-二甲基-四氫呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊烯[Gudmundsson等；藥物化學(xué)雜志(JMed.Chem.)(1997)40(S)，785-793)(90.3g)，然后將混合物加熱回流5天，在此期間內(nèi)，持續(xù)蒸除甲醇并補(bǔ)充新的甲醇以使反應(yīng)接近完全。加入吡啶(117ml)，通過(guò)蒸除溶劑將甲醇用乙酸乙酯代替直至溶劑的沸點(diǎn)達(dá)到76℃。將體積減少至400ml，將混合物冷卻至22℃，加入乙酸酐(136ml)，然后將混合物于22℃攪拌16小時(shí)。將混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(500ml)中，加入固體碳酸氫鈉直至pH＞7。攪拌30分鐘后，分出水層并再次用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)，然后與甲苯共沸。于0.042毫巴下蒸餾得到無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物(43.6g)。
TLC SiO2[異己烷∶乙酸乙酯1∶1]2個(gè)斑點(diǎn)(α和β異頭物)，Rf=0.6，0.7。中間體2乙酸4R-乙酰氧基-2R-(6-氯-嘌呤-9-基)-5R-甲氧基甲基-四氫呋喃-3R-基酯將6-氯嘌呤(3.53g)、1，1，1，3，3，3-六甲基乙硅氮烷(12ml)和甲苯(40ml)在氮?dú)夥障录訜峄亓?05分鐘。真空蒸除溶劑。將殘余物加入無(wú)水乙腈(50ml)中并用乙酸4R-乙酰氧基-5-甲氧基-2R-甲氧基甲基-四氫呋喃-3R-基酯(2.00g)和三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯(1.9ml)處理，然后加熱回流4.5小時(shí)。將形成的溶液冷卻至20℃，倒入8％碳酸氫鈉溶液中并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)萃取液用硫酸鎂干燥然后真空蒸發(fā)，將殘余物通過(guò)快速硅膠色譜純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯(5∶1-3∶1梯度)洗脫得到標(biāo)題化合物(2.3g)。
質(zhì)譜m/z 385(MH+)。中間體36-氯-9-(6R-甲氧基甲基-2，2-二里基-四氫-(3aR，6aR)-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊烯-4R-基)-9H-嘌呤將6-氯-9-[2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤[H Guilford，PO Larsson，K Mosbach.Cham.Scr.，1972，2(4)，165-170](6.0g)溶于無(wú)水二氧六環(huán)(150mL)并在10分鐘內(nèi)于室溫下分批加入氫化鈉(60％油分散液，0.75g)。將混合物攪拌0.5小時(shí)，然后加入干燥的芐基三乙基氯化銨(1.5g)。再經(jīng)過(guò)0.25小時(shí)后，加入硫酸二甲酯(3mL；4.0g；31.6mmol)然后繼續(xù)攪拌過(guò)夜得到略微混濁的溶液?？偣?4小時(shí)后，加入乙酸(1.5mL)，然后將溶液蒸發(fā)至干，將殘余物在水和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。將合并的有機(jī)相干燥并真空濃縮。將殘余物通過(guò)快速硅膠色譜純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯(1∶1)洗脫得到無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(2.5g)。
TLC SiO2[EtOAc∶環(huán)己烷2∶1]Rf=0.50。中間體3(另一種方法)6-氯-9-(6R-甲氧基甲基-2，2-二甲基-四氫-(3aR，6aR)-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊烯-4R-基)-9H-嘌呤將6-氯-9-[2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤(0.50g)，氧化銀(I)(0.40g)和碘甲烷(10mL)的混合物在丙酮(10mL)中攪拌回流4小時(shí)，然后室溫放置40小時(shí)。將混合物再次回流6小時(shí)，然后冷卻至室溫16小時(shí)。用hyflo濾除沉淀并將濾液真空濃縮然后通過(guò)快速硅膠色譜純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯(2∶1至1∶1)洗脫得到無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(151mg)。
TLC SiO2[EtOAc∶環(huán)己烷1∶1]Rf=0.2。中間體4(2R，3R，4S，5R)-2-(6-氯-嘌呤-9-基)-5-甲氧基甲基-四氫呋喃-3，4-二醇將冷的三氟乙酸(6ml)加入到用冰冷卻的6-氯-9-(6R-甲氧基甲基-2，2-二甲基-四氫-(3aR，6aR)-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊烯-4R-基)-9H-嘌呤(1.5g)中。加入水(0.6ml)并將混合物于4℃攪拌3小時(shí)。將冷卻的溶液分批加入到冷的8％碳酸氫鈉溶液(40ml)中并加入固體碳酸氫鈉將混合物堿化。將混合物用乙酸乙酯萃取，將萃取液干燥然后真空濃縮得到白色泡沫狀標(biāo)題化合物(1.3g；98％)。
TLC SiO2[EtOAc∶環(huán)己烷1∶2]Rf=0.20。中間體5(1R，2R)-2-[9-(6R-甲氧基甲基-2，2-二甲基-四氫-(3aR，6aR)-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊烯-4R-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-環(huán)戊醇將6-氯-9-(6R-甲氧基甲基-2，2-二甲基-四氫-(3aR，6aR)-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊烯-4R-基)-9H-嘌呤(350mg)，(1R，反)-2-羥基環(huán)戊基胺鹽酸鹽(155mg)和N，N-二異丙基乙基胺(0.61ml)的異丙醇(5ml)溶液在氮?dú)夥障禄亓鲾嚢?8小時(shí)。將反應(yīng)混合物真空濃縮并將殘余物通過(guò)快速硅膠色譜純化，用甲苯∶乙醇∶三乙胺(90∶10∶1)洗脫得到白色泡沫(395mg)。
TLC SiO2[甲苯∶乙醇∶三乙胺 90∶10∶1]Rf=0.41。中間體64-[9-(6R-甲氧基甲基-2，2-二甲基-四氫-(3aR，6aR)-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊烯-4R-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-苯甲酸甲酯將6-氯-9-(6R-甲氧基甲基-2，2-二甲基-四氫-(3aR，6aR)-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊烯-4R-基)-9H-嘌呤(1.0g)、4-氨基苯甲酸甲酯(1.11g)和N，N-二異丙基乙基胺(1.54mL)的異丙醇(25mL)溶液在氮?dú)夥障禄亓鲾嚢琛Ｔ?天和13天后補(bǔ)加兩次二異丙基乙基胺(每次1.03mL)?？偣?7天后，將溶液濃縮并通過(guò)快速硅膠色譜純化，用乙酸乙酯∶環(huán)己烷(1∶2)洗脫。由此得到白色泡沫狀標(biāo)題化合物(668mg)。
TLC SiO2[EtOAc∶環(huán)己烷1∶2]Rf=0.11。中間體7{4-[9-(6R-甲氧基甲基-2.2-二甲基-四氫-(3aR，6aR)-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊烯-4R-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-苯基}-甲醇將4-[9-(6R-甲氧基甲基-2，2-二甲基-四氫-(3aR，6aR)-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊烯-4R-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-苯甲酸甲酯(100mg)的THF(5ml)溶液在氮?dú)夥障录尤氲綒浠囦X(10mg)的THF(4ml)懸浮液中。將得到的混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。在6小時(shí)內(nèi)補(bǔ)加兩次氫化鋰鋁(0.705mmol)?？偣?1小時(shí)后，向反應(yīng)混合物中加入水(0.05ml)，然后加入氫氧化鈉溶液(3N，0.05ml)，然后再次加入水(0.15ml)。將混合物攪拌1小時(shí)，過(guò)濾(hyflo)除去固體并用甲醇洗滌。將濾液和洗滌液真空濃縮得到黃色固體。將其通過(guò)快速硅膠色譜純化，用環(huán)己烷∶乙酸乙酯(1∶9)洗脫得到黃色油狀標(biāo)題化合物(33mg)。
TLC硅膠[EtOAc]Rf=0.30。中間體8乙酸4R-乙酰氧基-2R-(6-氯-2-甲基-嘌呤-9-基)-5R-甲氧基甲基-四氫呋喃-3R-基酯將6-氯-2-甲基-9H-嘌呤鹽酸鹽[Robins等；有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chem)，1956，21，695-696](18.4g)于20℃下加入到攪拌中的乙酸4R-乙酰氧基-5-甲氧基-2R-甲氧基甲基-四氫呋喃-3R-基酯(中間體1)(20.0g)的乙腈(200ml)溶液中。分兩次加入1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(34.2ml)，將溫度保持在15+5℃。于20℃攪拌5分鐘后，于3分鐘內(nèi)滴加三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯(73.7ml)，將溫度保持在20℃。將混合物升溫至60℃ 2小時(shí)，然后通過(guò)套管轉(zhuǎn)移至含有碳酸鉀(84g)的水(400ml)中。將混合物用乙酸乙酯(4×100ml)萃取，將有機(jī)層用0.5M鹽酸(200ml)和碳酸鉀水溶液洗滌，干燥(硫酸鎂)然后真空蒸發(fā)。將油狀殘余物通過(guò)硅膠色譜純化，用乙酸乙酯洗脫，然后用乙酸乙酯重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(16.5g)。
TLC SiO2[乙酸乙酯∶環(huán)己烷1∶1]Rf=0.2質(zhì)譜m/z 399[MH+]中間體92，5’-O-二甲基-2’，3’-O-(1-甲基亞乙基)肌苷將2-甲基-2’，3’-(1-甲基亞乙基)肌苷[A Yamazaki等，有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)1967，32，3258](4.0g)的無(wú)水二甲基甲酰胺(31ml)溶液滴加到用冰冷卻的氫化鈉(60％油分散液，1.09g)的二甲基甲酰胺(8ml)懸浮液中。將形成的懸浮液室溫?cái)嚢?小時(shí)，再次冷卻至0℃并用碘甲烷(0.82ml)處理。將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?0小時(shí)，加入乙酸(1.54ml)并繼續(xù)攪拌24小時(shí)。真空蒸除溶劑并將殘余物通過(guò)快速硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇/氨(97∶3∶0.5至95∶5∶0.5)洗脫得到淺棕色泡沫狀標(biāo)題化合物(1.16g)。
TLC SiO2[二氯甲烷/甲醇/氨 90∶10∶1]Rf=0.38。中間體101-(6-氯-2-甲基-9H-嘌呤-9-基)-1-脫氧-5-O-甲基-2.3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖將三氯氧磷(0.8ml)加入到中間體9(1.16g)和4-二甲基氨基吡啶(462mg)的混合物的無(wú)水乙腈(15ml)溶液中，然后將其回流攪拌2.75小時(shí)。將冷卻的溶液真空濃縮，然后將殘余物用2N碳酸鈉(75ml)調(diào)至堿性。將含水混合物用乙酸乙酯萃取(x2)，將合并的有機(jī)萃取液干燥(硫酸鈉)并濃縮成棕色的油，將其通過(guò)快速硅膠柱色譜純化，用環(huán)己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脫得到無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(436mg)。
TLC SiO2(環(huán)己烷/乙酸乙酯1∶1)Rf=0.29。中間體111-(6-氨-2-甲基-9H-嘌呤-9-基)-1-脫氧-5-O-甲基-β-D-呋喃核糖將冰冷的中間體2(415mg)用冰冷的三氟乙酸(4.2ml)和水(0.42ml)的混合物處理并將反應(yīng)混合物于0℃攪拌1.5小時(shí)。真空蒸除過(guò)量的三氟乙酸并將殘余物通過(guò)快速硅膠柱色譜純化(Merck 9385，二氯甲烷/甲醇/氨 130∶10∶1)得到白色固體狀標(biāo)題化合物(276mg)。
TLC硅膠(二氯甲烷/甲醇/氨 90∶10∶1)Rf=0.48。
中間體11還可以通過(guò)如下方法制備。
將叔丁基胺(3.5ml)加入到冷的乙酸4R-乙酰氧基-2R-(6-氯-2-甲基-嘌呤-9-基)-5R-甲氧基甲基-四氫呋喃-3R-基酯(中間體8)(4.75g)的甲醇(53ml)懸浮液中，然后將混合物于0℃攪拌1.5小時(shí)。將混合物過(guò)濾，將殘余物用甲醇洗滌然后于50℃下真空干燥得到白色粉末狀標(biāo)題化合物(0.9g)。將母液真空濃縮并將殘余物用二異丙基醚(25ml)研制另外得到白色粉末狀標(biāo)題化合物(2.6g)。
元素分析實(shí)測(cè)值C，50.3；H，5.9；N，19.5。C15H21N5O5·0.3H2O計(jì)算值C，50.5；H，6.1；N，19.6％。
mp=179-180℃按照與實(shí)施例1類似的方法，用中間體4制得如下實(shí)施例的化合物，所用的反應(yīng)時(shí)間和化學(xué)計(jì)量取決于胺的反應(yīng)性。
mp=133-134℃
LC/MSRt=2.63分鐘；質(zhì)譜m/z 400(MH+)
mp=210-215℃
TLC SiO2[EtOAc∶MeOH19∶1]Rf=0.46
mp=232-233℃
元素分析實(shí)測(cè)值C，52.8；H，6.6；N，19.2。C16H23N5O5計(jì)算值C，52.6；H，6.3；N，19.2％。
mp=202-204℃
元素分析實(shí)測(cè)值C，45.6；H.6.2；N，21.6。C20H25N5O4·1.7H2O計(jì)算值C，45.6；H.6.9；N，22.7％。
LC/MSRt=1.69分鐘；質(zhì)譜m/z 339(MH+)
質(zhì)譜m/z 338(MH+)Nmr CDCl38.28δ(1H，s，CH)，8.04δ(1H，s，CH)，6.5δ(1H，vbrs，OH)，6.0δ(1H，d，CH)，5.82δ(1H，brs，OH)，4.5-4.35δ(3H，m，3×CH)，3.8-3.55δ(3H，brs+m，NH+CH2)，3.385(3H，s，OMe)，1.57δ(9H，s，t-But)。
質(zhì)譜m/z 368(MH+)Nmr d4-MeOD 8.4δ(1H，s，CH)，8.3δ(1H，s，CH)，6.08δ(1H，d，CH)，5.05δ(1H，dm，CH，JF-CH 50Hz)，4.70δ(1H，br，CH)，4.56δ(1H，t，CH)，4.32δ(1H，t，CH)，4.2δ(1H，m，CH)，3.69δ(2H，m，CH2)，3.45(3H，s，-OMe)，2.4-1.65(6H，m，3×CH2)。按照與實(shí)施例20類似的方法，用中間體20制得如下化合物。
TLC SiO2[二氯甲烷，甲醇，0.88氨(923∶70∶7)]Rf=0.14LC/MSRt=2.23分鐘；質(zhì)譜m/z 338(MH+)。
質(zhì)譜m/z 417(MH+)元素分析實(shí)測(cè)值C，42.6；H，5.6；N，19.6。C15H24N6O6S計(jì)算值C，43.3；H，5.8；N，20.2％。
以下化合物按照與實(shí)施例26類似的方法，從1-(6-氯-2-甲基-9H-嘌呤-9-基)-1-脫氧-5-O-甲基-β-D-呋喃核糖制得。
質(zhì)譜m/z 350(MH+)Nmr d4-MeOD 8.25δ(1H，s，CH)，6.08δ(1H，d，CH)，4.57δ(1H，t，CH)，4.34δ(1H，t，CH)，4.2δ(1H，m，CH)，3.7δ(2H，m，CH2)，3.48δ(5H，m+s，CH2+OMe)，2.5δ(3H，s，-CH3)，1.2δ(1H，m，CH)，0.65-0.28δ(4H，2×m，2×CH2)。報(bào)道基因?qū)嶒?yàn)激動(dòng)劑活性用含有CRE/SPAP/HYG(CRE=環(huán)AMP響應(yīng)元素；HYG=潮霉素抗性；SPAP=分泌的胎盤堿性磷酸酶)報(bào)道基因的中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢(CHO)細(xì)胞測(cè)定，在刺激cAMP水平時(shí)該細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生SPAP。使用穩(wěn)定共表達(dá)人腺苷A1受體的細(xì)胞系。將細(xì)胞置于96孔板的培養(yǎng)液中并于37℃溫育1小時(shí)。為了測(cè)定效力，向適宜的孔中以大約10-10-10-5M的濃度范圍加入激動(dòng)劑。15分鐘后，通過(guò)加入最大濃度的毛喉素刺激cAMP水平。將所有的細(xì)胞于37℃繼續(xù)溫育5小時(shí)，冷卻至室溫，然后加入磷酸酶的底物(對(duì)-硝基苯酚磷酸酯，pNPP，該底物可分解成有顏色的試劑)并將96孔板在平板讀數(shù)計(jì)上讀數(shù)。從這些讀數(shù)中可以計(jì)算出激動(dòng)劑對(duì)毛喉素刺激的SPAP產(chǎn)生的抑制作用的濃度依賴性。在各96孔板上測(cè)試的激動(dòng)劑之一是標(biāo)準(zhǔn)的非選擇性激動(dòng)劑N-乙基甲?；佘?NECA)，所有測(cè)試的激動(dòng)劑效力均相對(duì)于NECA標(biāo)準(zhǔn)物的效力來(lái)表達(dá)。
(ECR=相對(duì)于NECA=1的等效力濃度比)結(jié)果表1生理學(xué)數(shù)據(jù)。A1、A3受體基因分析ECR實(shí)施例 A1 A31 2.70＞1292 3.301803 1.012044 0.903385 6.21＞1166 1.275.0017 3.9057.319 1.62＞24320 1.3854.821 1.7713522 0.3911223 2.2016225 1.67＞28827 3.02＞26328 8.07＞99
權(quán)利要求
1．式(Ⅰ)化合物 其中R2表示C1-3烷基、鹵素或氫；R3表示1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；R1表示下列基團(tuán)之一(1)-(alk)n-(C3-7)環(huán)烷基，包括橋接的環(huán)烷基，所述環(huán)烷基選擇性地被一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)H、鹵素、-(C1-3)烷氧基的取代基所取代，其中的(alk)表示C1-3亞烷基并且n表示0或1；(2)含有至少一個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子的4-6元脂族雜環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)選擇性地被一個(gè)或多個(gè)選自-(C1-3)烷基、-CO2-(C1-4)烷基、-CO(C1-3烷基)、-S(=O)n-(C1-3烷基)、-CONRaRb(其中Ra和Rb彼此獨(dú)立地表示H或C1-3烷基)或=O的取代基所取代；當(dāng)雜環(huán)中含有硫原子時(shí)，所述硫原子可以選擇性地被(=O)n所取代，其中的n是1或2；(3)直鏈或支鏈的C1-12烷基，在烷基鏈中可選擇性地含有一個(gè)或多個(gè)O、S(=O)n(其中n是0、1或2)或取代的N基團(tuán)，所述烷基可選擇性地被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)所取代苯基、鹵素、羥基或NRaRb，其中Ra和Rb均表示C1-3烷基或氫；(4)稠合的二環(huán)芳環(huán) 其中B表示含有一個(gè)或多個(gè)O、N或S原子的5或6元芳族雜環(huán)基團(tuán)，其中，所述二環(huán)通過(guò)環(huán)A的環(huán)原子與式(Ⅰ)的氮原子相連接，環(huán)B選擇性地被-CO2-(C1-3烷基)所取代；(5)選擇性地被一個(gè)或多個(gè)下列取代基取代的苯基-鹵素、-SO3H、-(alk)n-OH、-(alk)n-氰基、-(O)n-(C1-6)烷基(選擇性地被一個(gè)或多個(gè)鹵素所取代)、-(alk)n-硝基、-(O)m-(alk)n-CO2Rc、-(alk)n-CONRcRd、-(alk)n-CORc、-(alk)n-SORe、-(alk)n-SO2Re、-(alk)n-SO2NRcRd、-(alk)n-ORc、-(alk)n-(CO)m-NHSO2Re、-(alk)n-NHCORc、-(alk)n-NRcRd，其中m和n是0或1，alk表示C1-6亞烷基或C2-6鏈烯基；(6)被5或6元芳族雜環(huán)基團(tuán)取代的苯基，所述芳族雜環(huán)基團(tuán)選擇性地被C1-3烷基或NRcRd所取代；Rc和Rd彼此獨(dú)立地表示氫或C1-3烷基，或者當(dāng)它們是NRcRd基團(tuán)的一部分時(shí)，Rc和Rd與氮原子合在一起可以形成可選擇性含有其它雜原子的5或6元雜環(huán)，所述雜環(huán)可以選擇性地進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)C1-3烷基所取代；Re表示C1-3烷基；條件是，當(dāng)R3表示C1-6烷基、R2表示C1-3烷基時(shí)，R1不能表示被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、C1-3烷基、三氟甲基、硝基、氰基、-CO2Rc、-CONRcRd、-CORc、-SORe、-SO2Re、-SO3H、-SO2NRcRd、-ORc、-NHSO2Re、-NHCORc和-NRcRd的取代基選擇性取代的苯基，其鹽及其溶劑化物，特別是其生理可接受的溶劑化物和鹽。
2．權(quán)利要求1的化合物，其中R3表示C1-3烷基。
3．權(quán)利要求2的化合物，其中R3表示甲基或乙基。
4．權(quán)利要求3的化合物，其中R3表示甲基。
5．前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R2表示H、甲基或鹵素。
6．權(quán)利要求5的化合物，其中R2表示氫或甲基。
7．權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R1表示(alk)n-C5-7-環(huán)烷基，其中n是0或1，所述環(huán)烷基是未取代的或被至少一個(gè)選自鹵素、C1-3烷氧基和OH的取代基所取代。
8．權(quán)利要求7的化合物，其中的環(huán)烷基是未取代的或被氟單取代。
9．權(quán)利要求7或8的化合物，其中n是0。
10．權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R1表示取代或未取代的脂族雜環(huán)基團(tuán)，當(dāng)該基團(tuán)被取代時(shí)，取代基選自C1-3烷基、-CO2-(C1-4)烷基、=O、-CO(C1-3)烷基、-S(=O)n-(C1-3)烷基(其中n是1或2)、-CONRaRb(其中Ra和Rb如權(quán)利要求1所定義)，并且當(dāng)在環(huán)中存在雜原子S時(shí)，該S原子可以選擇性地被(=O)n所取代，其中n是1或2。
11．權(quán)利要求10的化合物，其中的取代基是CO2C1-4烷基或甲基。
12．權(quán)利要求11的化合物，其中的脂族雜環(huán)基團(tuán)是未取代的或被CO2-(C1-4)烷基所取代，當(dāng)雜原子是氮時(shí)，取代基直接連接在環(huán)氮原子上。
13．權(quán)利要求10-12中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中的雜環(huán)是6元環(huán)。
14．權(quán)利要求13的化合物，其中的環(huán)僅含一個(gè)N、O或S雜原子。
15．權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R1表示1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，在鏈中選擇性地含有至少一個(gè)S(=O)2、O或取代的N，該烷基還可以被至少一個(gè)選自O(shè)H、苯基和氟的基團(tuán)選擇性地取代。
16．權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R1表示被一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)H、鹵素、(O)m(alk)nCO2Rc和-(alk)nOH的取代基所取代的苯基。
17．權(quán)利要求16的化合物，其中的苯基在2，4位被二取代。
18．權(quán)利要求17的化合物，其中的兩個(gè)取代基均是鹵素。
19．權(quán)利要求18的化合物，其中2位的取代基是氟，4位的取代基是氟。
20．權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R1表示被5-四唑基取代的苯基，所述四唑基本身又可以被C1-3烷基選擇性取代。
21．權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)所述的化舍物，其中R1表示稠合的基團(tuán)， 其中B表示被-CO2(C1-3)烷基選擇性取代的呋喃環(huán)。
22．權(quán)利要求21的化合物，其中的呋喃環(huán)在2位被取代。
23．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自5’-O-甲基-N-(四氫呋喃-3-R-基)-腺苷N-(2R-羥基-(R)-環(huán)戊基)-5’-O-甲基-腺苷5’-O-甲基-N-(四氫吡喃-4-基)-腺苷N-(2S-甲氧基-(S)-環(huán)戊基)-5’-O-甲基-腺苷5’-O-甲基-N-(2S-甲基-四氫呋喃-3R-基)-腺苷N-(3-氯-4-羥基-苯基)-5’-O-甲基-腺苷5’-O-甲基-N-(1R-甲基-2-苯基-乙基)-腺苷N-叔丁基-5’-O-甲基-腺苷N-(2S-氟-(S)-環(huán)戊基)-5’-O-甲基-腺苷N-(2，3-二羥基-丙基氨基)-5’-O-甲基-腺苷N-rel-[(1S，4R)-二環(huán)[2.2.1]庚-2R-基]-5’-O-甲基-腺苷4-[9-(3R，4S-二羥基-5R-甲氧基甲基-四氫呋喃-2R-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-哌啶-1-甲酸乙酯5’-O-甲基-N-[4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-腺苷3-{4-[9-(3R，4S-二羥基-5R-甲氧基甲基-四氫呋喃-2R-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-苯基}-(E)-丙烯酸N-(4-羥基甲基-苯基)-5’-O-甲基-腺苷{(diào)4-[9-(3R，4S-二羥基-5R-甲氧基甲基-四氫呋喃-2R-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-苯氧基}-乙酸5-[9-(3R，4S-二羥基-5R-甲氧基甲基-四氫呋喃-2R-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-苯并呋喃-2-甲酸甲酯5’-O-甲基-N-(四氫噻喃-4-基)-腺苷N-rel-[(1R，5R)-二環(huán)[3.2.0]庚-6S-基]-5’-O-甲基-腺苷4-[9-(3R，4S-二羥基-5R-甲氧基甲基-四氫呋喃-2R-基)-2-甲基-9H-嘌呤-6-基氨基]-哌啶-2-酮5’-O-甲基-N-(1S-甲氧基甲基-2-甲基-丙基)-腺苷N-(2-羥基-1R-甲基-乙基)-5’-O-甲基-腺苷N-(2-氟-1R-甲基-乙基)-5’-O-甲基-腺苷N-(1S-氟甲基-2-甲氧基-乙基)-5’-O-甲基-腺苷N-(3-氨基-丙基)-5’-O-甲基-腺苷2-[9-(3R，4S-二羥基-5R-甲氧基甲基-四氫呋喃-2R-基)-2-甲基-9H-嘌呤-6-基氨基]-乙磺酸酰甲胺N-環(huán)戊基-2-甲基-5’-O-甲基-腺苷N-環(huán)丙基甲基-2-甲基-5’-O-甲基-腺苷。
24．前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所述的化合物，該化舍物對(duì)腺苷A3受體活性很弱或沒(méi)有活性。
25．權(quán)利要求1-24中任意一項(xiàng)所述的化合物用于治療。
26．含有權(quán)利要求1-24中任意一項(xiàng)所述的化合物以及可藥用載體和/或賦形劑的藥物組合物。
27．權(quán)利要求1-24中任意一項(xiàng)所述的化合物在生產(chǎn)用于對(duì)患有治療中降低血漿游離脂肪酸濃度或減慢心率具有益處的疾病的患者、患有或易患局部缺血性心臟病、外周血管疾病或中風(fēng)的患者或患有疼痛、CNS疾病或睡眠呼吸暫停的患者進(jìn)行治療的藥物中的用途。
28．對(duì)患有治療中降低血漿游離脂肪酸濃度或減慢心率具有益處的疾病的患者、患有或易患局部缺血性心臟病、外周血管疾病或中風(fēng)的患者或患有疼痛、CNS疾病或睡眠呼吸暫停的患者進(jìn)行治療的方法，該方法包括施用治療有效量的權(quán)利要求1-24中任意一項(xiàng)所述的化合物。
29．權(quán)利要求1-24中任意一項(xiàng)所述化合物的制備方法，該方法包括，將式(Ⅱ)的化合物 其中L表示離去基，P1和P2表示保護(hù)基或H，與式R1NH2的化合物或其鹽在堿性條件下反應(yīng)。R1、R2和R3如權(quán)利要求1所定義。
全文摘要
式(Ⅰ)化合物，其中R
文檔編號(hào)A61K31/7042GK1285844SQ98812977
公開(kāi)日2001年2月28日 申請(qǐng)日期1998年11月6日 優(yōu)先權(quán)日1997年11月8日
發(fā)明者C·D·埃德雷, A·M·K·彭尼爾 申請(qǐng)人:葛蘭素集團(tuán)有限公司