專利名稱：生理學(xué)上可接受的釩化合物、鹽和配合物的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生理學(xué)上可接受的釩化合物、鹽或配合物的新治療用途。更具體而言，本發(fā)明涉及生理學(xué)上可接受的釩化合物、鹽或配合物在制備用于預(yù)防性治療組織的繼發(fā)性損傷的藥物組合物中作為活性成分的用途，所述繼發(fā)性損傷是由主要周圍組織、特別是周圍組織的原發(fā)性損傷所誘發(fā)的，而且是創(chuàng)傷事件的結(jié)果。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的是，組織的繼發(fā)性損傷也可由于已受損傷的組織分泌的毒素而發(fā)生，而且所述已受損傷的組織不必位于待預(yù)防繼發(fā)性損傷的組織的直接附近。在本發(fā)明的說(shuō)明書(shū)中，術(shù)語(yǔ)釩化合物、鹽或配合物可互換使用，而且是指包含至少一個(gè)釩原子和/或常規(guī)氧化態(tài)的離子的有機(jī)、無(wú)機(jī)或有機(jī)金屬化合物，優(yōu)選為V(II)、V(III)、V(IV)和/或V(V)，所述化合物任選為陽(yáng)離子或陰離子，并任選是離子對(duì)的一個(gè)組分。
釩化合物用于治療目的是已知的。例如，WO 90/12563公開(kāi)了包含釩化合物作為活性物質(zhì)的組合物在治愈哺乳動(dòng)物組織如皮膚以及器官如心臟和腦中的治療用途，其中釩化合物在選定的濃度范圍內(nèi)長(zhǎng)時(shí)間地重復(fù)給藥。具體而言，據(jù)稱這些組合物能夠預(yù)防皮膚組織中的皺褶。
根據(jù)WO 90/12563的釩化合物起作用的機(jī)理尚不清除，這是因?yàn)樗鼈兛梢砸种仆嘶^(guò)程—細(xì)胞死亡率降低—和/或刺激再生性過(guò)程—細(xì)胞增殖速率增加，其中凈作用是細(xì)胞生長(zhǎng)超過(guò)細(xì)胞死亡，最終導(dǎo)致?lián)p傷組織的愈合。但是，該專利公開(kāi)到，釩化合物由于抑制酶促脫磷酸作用而對(duì)細(xì)胞增殖具有刺激作用，因而諸如表皮生長(zhǎng)因子(EGF)、胰島素和血小板衍生的生長(zhǎng)因子等生長(zhǎng)因子在較長(zhǎng)時(shí)間中都是活性的。進(jìn)一步提示到，釩化合物可促進(jìn)例如心臟和腦的治愈。但由于心臟和腦是非增殖性組織，如果以上述文獻(xiàn)中提出的假設(shè)機(jī)理為基礎(chǔ)，所述治療是不能成功的，而且本領(lǐng)域技術(shù)人員在該文獻(xiàn)所公開(kāi)的內(nèi)容的基礎(chǔ)上不會(huì)想到用釩化合物對(duì)此等組織進(jìn)行治療。在本發(fā)明的說(shuō)明書(shū)中，非增殖性組織被理解為在正常情況下幾乎不增殖的組織或細(xì)胞。更具體而言，非增殖性組織僅能夠分化，因此，所述非增殖性組織的直接或原發(fā)性損傷，如肝壞死，不會(huì)由于使用釩化合物刺激增殖過(guò)程而被治愈。例如，肝細(xì)胞作為非增殖性組織的一個(gè)例子，其在正常情況下的有絲分裂毒性(mitotoxic)指數(shù)為約1∶10.000-1∶20.000。尚無(wú)證據(jù)表明釩化合物對(duì)治愈心臟或腦組織有促進(jìn)作用，因此，WO 90/12563僅被視為公開(kāi)了釩化合物在增強(qiáng)細(xì)胞增殖作用中的應(yīng)用，該作用事實(shí)上僅對(duì)增殖性組織如皮膚有效，因而可治愈所述增殖性組織的直接或原發(fā)性損傷。未教導(dǎo)可治療非增殖性組織。
除已知釩化合物具有生長(zhǎng)因子和胰島素模擬性質(zhì)外，還知道該化合物為Na/K ATP酶抑制劑、游離基清除劑、特別是黃嘌呤—氧化酶在損傷組織如局部缺血性組織、燒傷和其他創(chuàng)傷中產(chǎn)生的超氧化物基團(tuán)清除劑、以及血管緊張肽II型2受體的抑制劑。
超氧化物基團(tuán)可在組織中誘導(dǎo)凋亡，因而可預(yù)期釩化合物通過(guò)清除超氧化物基團(tuán)作為凋亡抑制劑。另外，Yamada等人(T.Yamada，M.Horiuchi和V.J.Dzau，Procl.Natl.Acad.Sci.U.S.A.93，156-160(1996))披露血管緊張肽II型2受體介導(dǎo)凋亡。所述受體廣泛存在于胚胎組織和未成熟的腦中，并介導(dǎo)對(duì)血管平滑組織和內(nèi)皮組織的抗生長(zhǎng)作用，其中細(xì)胞機(jī)理似乎是涉及有絲分裂活化蛋白激酶(MAP激酶)脫磷酸作用的增強(qiáng)。應(yīng)可以理解的是，在本發(fā)明的說(shuō)明書(shū)中，未成熟的腦組織被視未增殖性組織。由體內(nèi)研究可以得出以下結(jié)論釩酸鹽減弱MAP激酶的脫磷酸作用，并因而抑制血管緊張肽II型2受體和防止凋亡。因此，認(rèn)為是提出了通過(guò)應(yīng)用釩化合物在這些類型的組織中抑制凋亡。但是，沒(méi)有提供此等應(yīng)用的體內(nèi)或體外研究數(shù)據(jù)，而且沒(méi)有提到非增殖性組織。
Buerk等人(M.Buerke，T.Murohara，C.Skurk，C.Nuss，K.Tomaselli和A.M.Lefer，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.92，8031-8035(1995))公開(kāi)了胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)在預(yù)防局部缺血后再灌注(reperfusion)損傷中的應(yīng)用。由體外研究可以得出以下結(jié)論IGF可預(yù)防再灌注后的心肌損傷，而且用IGF進(jìn)行的預(yù)治療可提供心肌保護(hù)。為闡明IGF的這些作用已提出了幾種機(jī)理，包括在局部缺血性再灌注心肌中的嗜中性累積、抑制多形核白細(xì)胞誘導(dǎo)的心肌壞死、以及誘導(dǎo)再灌注誘發(fā)的心肌細(xì)胞凋亡。但是，其未公開(kāi)IGF的刺激作用可在體內(nèi)降低心肌的再灌注損傷，即、非直接性或繼發(fā)性的損傷。另外，Buerke等人是在冠狀動(dòng)脈內(nèi)使用IGF，因?yàn)槿绻o脈內(nèi)給藥其將會(huì)在非常短的時(shí)間內(nèi)分解。再者，通過(guò)重組技術(shù)僅可得到使用量的經(jīng)分離的生長(zhǎng)因子如IGF-1、IGF-II和EGF，因而是極其昂貴的。因此，它們?cè)卺t(yī)療領(lǐng)域中的應(yīng)用是非常有限的。
Olivetti等人(G.Olivetti，R.Abbi，F(xiàn).Quaini，J.Kajstura，W.Cheng，J.A.Nitahara，E.Quaini，C.DiLoreto，C.A.Beltrami，S.Krajewski，J.C.Reed和P.Anversa，N.Engl.J.Med.16，1131-1141(1997))披露了在凋亡和壞死的過(guò)程中由于局部缺血發(fā)生心肌細(xì)胞的死亡。未暗示或公開(kāi)由于局部缺血后再灌注導(dǎo)致的間接或繼發(fā)性損傷。也未公開(kāi)釩化合物。
第5,583,242號(hào)美國(guó)專利公開(kāi)了釩化合物通過(guò)誘導(dǎo)惡性B淋巴細(xì)胞中的凋亡而抑制此等細(xì)胞的增殖作用的應(yīng)用。但是，該作用在人T細(xì)胞白血病細(xì)胞系或人結(jié)腸癌細(xì)胞中未觀察到，由此表明釩化合物并不能在所有種類的細(xì)胞中誘導(dǎo)凋亡。也未提到其他細(xì)胞類型。因?yàn)橐阎贐細(xì)胞數(shù)量和心臟或上皮組織的損傷之間沒(méi)有相關(guān)關(guān)系，而且B細(xì)胞數(shù)量在心肌或上皮組織損傷的情況下不會(huì)增加，所以該文獻(xiàn)沒(méi)有提示使用釩化合物治療心肌或上皮組織。
另外，在治療糖尿病時(shí)釩化合物、鹽和配合物可用作胰島素刺激劑，還可用于治療高血壓和肥胖癥。已知的胰島素刺激性釩鹽是原釩酸鈉(Na3VO4)、硫酸氧釩(VOSO4·(H2O)x)以及釩酸鹽和過(guò)氧化物的其他反應(yīng)產(chǎn)物。
第5,520,967號(hào)美國(guó)專利描述了可有效治療糖尿病、高血壓和肥胖癥的多種釩化合物、鹽和配合物。在此涉及的化合物、鹽和配合物是單質(zhì)子二齒配位體的釩配合物，其能夠螯合釩成為5-或6-元不飽和的含釩環(huán)，所述環(huán)除釩外還包括至少兩個(gè)其他的雜原子，而且如果所述環(huán)是6元環(huán)，則該環(huán)包含與釩配位的氧和氮雜原子。形成5元環(huán)作為配位體的化合物的例子是α-氨基酸、羥肟酸鹽、硫代羥肟酸鹽、α-羥基吡啶酮或α-羥基吡喃酮，如麥芽酚或曲酸。形成6元環(huán)作為配位體的化合物的例子是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的2-惡唑啉-2-基苯酚和2-噻唑啉-2-基苯酚。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，已知的釩化合物、鹽和配合物預(yù)防健康組織的間接或繼發(fā)性損傷，其中所述間接或繼發(fā)性損傷是主要包圍健康組織并由創(chuàng)傷導(dǎo)致的直接或原發(fā)性組織損傷誘導(dǎo)的。但是，上述現(xiàn)有技術(shù)既沒(méi)有提示也沒(méi)有教導(dǎo)使用釩化合物預(yù)防健康組織的間接或繼發(fā)性損傷，該損傷是由主要包圍健康組織并由創(chuàng)傷導(dǎo)致的直接或原發(fā)性組織損傷誘導(dǎo)的?，F(xiàn)有技術(shù)暗示在一些組織的凋亡之間存在聯(lián)系，但沒(méi)有提供通過(guò)任何治療來(lái)抑制凋亡的體外或體內(nèi)數(shù)據(jù)。其也沒(méi)有提供治療任何種類的間接損傷的體外或體內(nèi)數(shù)據(jù)。沒(méi)有提供任何數(shù)據(jù)說(shuō)明凋亡對(duì)間接損傷起作用。雖然本發(fā)明的申請(qǐng)人不希望囿于任何理論，但仍認(rèn)為健康組織的間接或繼發(fā)性損傷有可能是由凋亡導(dǎo)致的，所述凋亡是由主要包圍所述健康組織的直接或原發(fā)性損傷細(xì)胞誘導(dǎo)的。因此，本發(fā)明涉及生理學(xué)上可接受的釩化合物在制備用于預(yù)防性治療繼發(fā)性組織損傷的藥物組合物中作為活性成分的應(yīng)用，所述繼發(fā)性損傷是由主要周圍組織的原發(fā)性組織損傷誘導(dǎo)的，而且是由創(chuàng)傷事件導(dǎo)致的。
通常情況下，增殖性組織的再生是在所述增殖性組織由于變性受損傷時(shí)通過(guò)增強(qiáng)細(xì)胞增殖作用來(lái)進(jìn)行的。另一方面，受損傷的非增殖性組織的再生非常明顯是不可能的，這是因?yàn)榇说冉M織不能增殖。
再生作用完全獨(dú)立于損傷病原而發(fā)生，無(wú)論所述病原是例如局部缺血(梗塞)或創(chuàng)傷。如果損傷是由局部缺血或創(chuàng)傷引起的，則除直接損傷或原發(fā)性損傷外，還會(huì)發(fā)生間接或繼發(fā)性損傷。間接或繼發(fā)性損傷發(fā)生在主要包圍已被直接或原發(fā)性損傷傷害的組織的組織中，所述間接或繼發(fā)性損傷可能是由于涉及被直接或原發(fā)性損傷所傷害的組織的細(xì)胞凋亡的過(guò)程。在許多情況下，該間接損傷大于直接損傷。雖然在增殖性組織中可刺激增殖作用并由此誘發(fā)所述組織的再生，但非增殖性組織明顯不可能增殖，而且非增殖性組織的損傷是一個(gè)不可逆的過(guò)程。因此對(duì)于患者而言，必須將間接或繼發(fā)性損傷的影響限制到最小程度，并優(yōu)選防止其發(fā)生。
出人意料的是，在通過(guò)單劑量、優(yōu)選例如通過(guò)團(tuán)塊注射液經(jīng)靜脈或者口服給藥釩化合物時(shí)，可得到非常好的結(jié)果?，F(xiàn)有技術(shù)提到的用各種釩進(jìn)行的治療沒(méi)有涉及此等給藥的優(yōu)點(diǎn)。另外，單劑量可降低長(zhǎng)期給藥患者的負(fù)擔(dān)，而長(zhǎng)期給藥則有損于患者的健康狀態(tài)或者產(chǎn)生更多的不希望的副作用。根據(jù)本發(fā)明，釩化合物特別優(yōu)選經(jīng)靜脈給藥。
優(yōu)選的是，如果可能的話在創(chuàng)傷之前給藥釩化合物，或者在所述創(chuàng)傷事件發(fā)生后立即或很短的時(shí)間內(nèi)給藥。如果所述事件涉及例如手術(shù)，則可在該手術(shù)前合適的時(shí)間給藥釩化合物。最多在所述事件發(fā)生后的2周、優(yōu)選24小時(shí)內(nèi)給藥釩化合物，特別優(yōu)選在2小時(shí)內(nèi)。優(yōu)選在創(chuàng)傷事件后應(yīng)盡可能快地進(jìn)行治療。精確的時(shí)間取決于患者的狀況，而且臨床醫(yī)生可以進(jìn)行估測(cè)。
如果創(chuàng)傷事件是手術(shù)，則手術(shù)本身可導(dǎo)致組織的直接或原發(fā)性損傷，并在正常情況下由此導(dǎo)致主要包圍組織的間接或繼發(fā)性損傷。根據(jù)本發(fā)明，在手術(shù)之前以單劑量劑型向患者給藥合適量的釩化合物，例如通常在手術(shù)前的幾個(gè)小時(shí)之內(nèi)，由此可防止所述間接或繼發(fā)性損傷。另外，如果創(chuàng)傷事件是再灌注后的局部缺血，在該事件發(fā)生后盡可能快地以單劑量劑型向患者給藥合適量的釩化合物，由此也可防止間接或繼發(fā)性損傷。但是，即使是24小時(shí)后，此等給藥仍可防止所述間接或繼發(fā)性損傷。而且，如果創(chuàng)傷事件是燒傷，即使是在燒傷發(fā)生后4-5天給藥釩化合物，仍可實(shí)現(xiàn)防止間接或繼發(fā)性損傷的目的。因此，可在創(chuàng)傷事件后1周給藥釩化合物，優(yōu)選在上述期間內(nèi)，例如在所述事件后24小時(shí)、特別是2小時(shí)之內(nèi)。
根據(jù)本發(fā)明，釩化合物可添加至用于組織或器官移植的介質(zhì)中或者添加至用于運(yùn)送待移植的組織和器官的介質(zhì)中，由此防止由于缺氧/低氧或者生長(zhǎng)因子衰竭出現(xiàn)的移植組織或器官的繼發(fā)性損傷而導(dǎo)致所述組織或器官的細(xì)胞死亡。在此情況下，還優(yōu)選在取出供體器官或組織后盡可能快地添加釩化合物。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，待保護(hù)以免受間接或繼發(fā)性損傷損害的組織是非增殖性組織，特別是心臟、腎、肝、神經(jīng)或其他已分化的組織。如在本說(shuō)明書(shū)的介紹部分中所闡明的，被直接損害的組織不在本發(fā)明的治療范圍內(nèi)。根據(jù)本發(fā)明治療的非增殖性組織特別是心肌或心臟組織。在治療此等組織時(shí)，創(chuàng)傷事件特別是局部缺血后的再灌注。除局部缺血導(dǎo)致的直接或原發(fā)性損傷外，也發(fā)生再灌注損傷，而且間接或繼發(fā)性損傷常常高于直接或原發(fā)性損傷，這些損傷的比例估計(jì)為70∶30。其結(jié)果是，防止例如由于局部缺血后的再灌注導(dǎo)致的繼發(fā)性損傷對(duì)于患有例如由于局部缺血導(dǎo)致的原發(fā)性損傷的患者具有更重要的意義。
根據(jù)本發(fā)明治療的另一個(gè)重要的創(chuàng)傷例子是表皮組織的燒傷。已知燒傷、特別是二度或三度燒傷可損害皮膚中的結(jié)構(gòu)，例如深處的血管叢、毛發(fā)附器(皮脂腺)和汗腺。以單劑量劑型靜脈給藥釩化合物、鹽和配合物可保護(hù)這些結(jié)構(gòu)免受間接或繼發(fā)性損傷。這些結(jié)構(gòu)是非增殖性組織，而表皮組織是增殖性組織。另外，疤痕收縮可降低至最小程度。令人感興趣的是，在傷口愈合效果之間觀察到了明顯的不同，該愈合效果一方面受生長(zhǎng)因子或生長(zhǎng)因子刺激劑的影響，另一方面防止燒傷誘發(fā)的間接或繼發(fā)性損傷也可影響該效果，而該防止作用不單獨(dú)受生長(zhǎng)因子或生長(zhǎng)因子刺激劑的影響。這再一次說(shuō)明了在介紹部分中對(duì)有關(guān)現(xiàn)有技術(shù)的陳述，即、在涉及刺激生長(zhǎng)因子活性的治療中使用釩。
根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)對(duì)燒傷的治療可產(chǎn)生快速治愈，但是沒(méi)有一個(gè)描述為或者事實(shí)上能夠防止諸如血管叢、毛發(fā)附器(皮脂腺)和汗腺的結(jié)構(gòu)的間接損傷，而且不能防止疤痕的嚴(yán)重收縮。然而，本發(fā)明提供的組合物可非常有效地防止此等間接或繼發(fā)性損傷。
根據(jù)本發(fā)明，釩化合物優(yōu)選經(jīng)靜脈或口服給藥。用釩化合物、鹽或配合物局部治療燒傷不能防止繼發(fā)性損傷，可能是由于燒傷組織對(duì)釩化合物的非滲透性。
合適的釩鹽原則上是所有生理學(xué)上可接受的釩鹽。此等鹽的例子例如是已用作糖尿病患者之胰島素替代品的鹽，包括原釩酸鈉和硫酸氧釩?？墒褂玫拟C配合物是已知的生理學(xué)上可接受的配合物。所述配合物包括氧釩基和釩配合物。可使用的配合物形成單元例如是麥芽醇和曲酸。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選麥芽醇，其產(chǎn)生二(maltolato)氧釩(IV)或相應(yīng)的二(maltolato)氧釩酸鹽。釩和氧釩鹽和上述配合物以及其他合適的釩和氧釩鹽和配合物描述于第5,583,242和5,620,967號(hào)美國(guó)專利中。
根據(jù)本發(fā)明，釩化合物、鹽或配合物優(yōu)選是有機(jī)釩化合物，特別是二(maltolato)氧釩(IV)或相應(yīng)的二(maltolato)氧釩酸鹽。
實(shí)施例1在60分鐘冠狀動(dòng)脈閉塞(CAO)和180分鐘的再灌注之后，在苯巴比妥麻醉的大鼠的心臟中測(cè)量危險(xiǎn)面積(AR)和阻塞面積(IA)。在正常溫度(36.5-37.5℃體溫)下，在對(duì)照組中IA/AR比值為69±2％(平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差，n＝6)，而在CAO前25分鐘用3.3mg/kg體重(i.v.團(tuán)塊，10分鐘)的二(maltolato)氧釩(IV)預(yù)先治療的大鼠中為45±3％(n＝6，P＜0.001)。以左心室百分?jǐn)?shù)表示的平均AR在對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組(分別為42±2％和42±3％)之間沒(méi)有差異。本實(shí)驗(yàn)表明，對(duì)照組比實(shí)驗(yàn)組形成更多的間接或繼發(fā)性損傷(IA代表直接和間接損傷，而直接損傷的比例對(duì)于兩個(gè)組都是相同的)，而且二(maltolato)氧釩(IV)可較大程度地防止心肌組織的間接損傷(參見(jiàn)

圖1和2)。實(shí)施例2選擇Yorkshire豬作為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，這是因?yàn)樵谒袆?dòng)物種類中該家養(yǎng)豬似乎是具有與人皮膚最接近的皮膚特征的一種動(dòng)物，并因此最適合作為人皮膚的模型。在基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)中，其在以下方面與人皮膚類似表皮和真皮的相對(duì)厚度，存在表皮嵴，明顯的乳頭狀真皮層和深層的皮下脂肪。與人相比，豬真皮中的彈性纖維含量相對(duì)較低，但高于任何其他種類的動(dòng)物。人和豬表皮及其附器的比較也表明具有共性。對(duì)豬表皮增殖速度的研究表明類似于人的速度。角質(zhì)蛋白是類似的。與嚙齒類動(dòng)物的皮膚不同，豬和人的毛囊形式較為稀疏，其方式為單個(gè)毛囊或者兩個(gè)或三個(gè)毛囊為一組。豬不出汗。通過(guò)皮膚調(diào)節(jié)體溫在人中較之于豬中更為明顯。在豬的皮膚中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)汗腺。它沒(méi)有頂漿分泌腺，但其在體溫調(diào)節(jié)中的作用尚有爭(zhēng)論。豬皮膚的血管由三層網(wǎng)絡(luò)構(gòu)成低、中真皮和下表皮的血管。血管的尺寸、取向和分布都驚人地與人皮膚類似，但與人皮膚的不同之處在于，下表皮網(wǎng)絡(luò)不是非常密。毛囊下部區(qū)域中的血管化與人皮膚中的一致。深度皮膚燒傷的愈合根據(jù)上述現(xiàn)象也有可能是類似的。通過(guò)測(cè)量組織含水量，還對(duì)豬皮膚的熱性質(zhì)隨深度的變化進(jìn)行了研究。在使用數(shù)學(xué)模型時(shí)，可計(jì)算熱容量和熱傳導(dǎo)率，并發(fā)現(xiàn)豬皮膚的結(jié)果與人皮膚的一致。
豬的上皮形成速度取決于幾個(gè)因素。在完全厚度的傷口中，上皮形成僅從傷口邊緣開(kāi)始。
在裂開(kāi)厚度的傷口中，各存活的毛囊對(duì)于再表皮化是一個(gè)小島。在6月齡的Yucatan微型豬中，2.2×2.2cm且厚度為0.04cm的傷口在完全再表皮化之前經(jīng)過(guò)了約96小時(shí)。表皮化的平均度的SD為±10％。這表明了個(gè)體之間的變化性。表皮化的速度取決于年齡，而且相對(duì)于體重40kg的豬，體重7kg的豬的表皮化速度更快。
與裂開(kāi)厚度的傷口的邊緣相比，傷口中心的表皮化進(jìn)程沒(méi)有差異。
方案1a在每只動(dòng)物上形成12個(gè)相同的深度燒傷傷口。所使用的動(dòng)物模型是the Burn Research Institute(Beverwijk，The Netherlands)研制的，并作為所有實(shí)驗(yàn)性燒傷傷口研究的標(biāo)準(zhǔn)。該模型已被theUniversity of Amsterdam的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)委員會(huì)接受。
方案1b從每頭豬上取下6個(gè)6mm的燒傷區(qū)域作為活體檢查，并轉(zhuǎn)移至非燒傷區(qū)域上。從每頭豬上取下6個(gè)6mm的非燒傷區(qū)域作為活體檢查，并轉(zhuǎn)移至燒傷區(qū)域上。(測(cè)定間接損傷)動(dòng)物豬，Yorkshire白，雌性，+/-30kg在該研究中，我們觀察到在以單劑量靜脈給藥二(maltolato)氧釩(IV)時(shí)，可保護(hù)真皮中的結(jié)構(gòu)，如深的血管叢、毛發(fā)附器(皮脂腺)和汗腺。疤痕的收縮也明顯降低，并觀察到快速治愈。
權(quán)利要求
1.生理學(xué)上可接受的釩化合物、鹽或配合物在制備用于預(yù)防性治療組織的繼發(fā)性損傷的藥物組合物中作為活性成分的用途，所述繼發(fā)性損傷是由主要周圍組織的原發(fā)性損傷所誘發(fā)的，而且是創(chuàng)傷事件的結(jié)果。
2.如權(quán)利要求1所述的用途，其中，所述藥物組合物是以單劑量劑型給藥。
3.如權(quán)利要求1或2所述的用途，其中，所述藥物組合物是在所述創(chuàng)傷事件之前或者其后立即和較短的時(shí)間內(nèi)給藥。
4.如權(quán)利要求3所述的用途，其中，所述藥物組合物是在所述創(chuàng)傷事件后1周內(nèi)給藥。
5.如任一前述權(quán)利要求所述的用途，其中，所述藥物組合物是經(jīng)靜脈或口服給藥。
6.如任一前述權(quán)利要求所述的用途，其中，所述組織是移植物。
7.如任一前述權(quán)利要求所述的用途，其中，所述創(chuàng)傷事件是外科手術(shù)。
8.如任一前述權(quán)利要求所述的用途，其中，所述組織是非增殖性的組織。
9.如權(quán)利要求8所述的用途，其中，所述非增殖性組織是心臟、腎、肝、神經(jīng)或其他分化組織。
10.如權(quán)利要求8或9所述的用途，其中，所述創(chuàng)傷事件是局部缺血。
11.如權(quán)利要求1-7之一所述的用途，其中，原發(fā)性損傷發(fā)生在表皮組織上。
12.如權(quán)利要求1-5和11之一所述的用途，其中，所述創(chuàng)傷事件是燒傷。
13.如權(quán)利要求12所述的用途，其中，所述組織包括深的血管叢、毛發(fā)附器和/或汗腺。
14.如任一前述權(quán)利要求所述的用途，其中，所述釩化合物是有機(jī)釩化合物。
15.如權(quán)利要求14所述的用途，其中，所述釩化合物是二(maltolato)氧釩(IV)或相應(yīng)的二(maltolato)氧釩酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及生理學(xué)上可接受的釩化合物、鹽或配合物在制備用于預(yù)防性治療組織的繼發(fā)性損傷的藥物組合物中作為活性成分的用途,所述繼發(fā)性損傷是由主要周圍組織、特別是周圍組織的原發(fā)性損傷所誘發(fā)的,而且是創(chuàng)傷作用的結(jié)果。
文檔編號(hào)A61K33/24GK1270525SQ98809293
公開(kāi)日2000年10月18日 申請(qǐng)日期1998年7月29日 優(yōu)先權(quán)日1997年7月29日
發(fā)明者孔拉德斯·戈沙爾·古 申請(qǐng)人:古斯特控股公司