專利名稱：泛喹酮在治療阿爾茨海默氏病中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及已知的化合物在生產(chǎn)用于治療或預(yù)防阿爾茨海默氏病的藥用組合物中的用途。本發(fā)明還涉及用于此治療或預(yù)防的藥用組合物。本發(fā)明也涉及治療或預(yù)防阿爾茨海默氏病的方法。
背景技術(shù)：
在工業(yè)化社會中為引起成人癡呆的一個主要原因的阿爾茨海默氏病(AD)為退行性腦疾病，其臨床特征在于記憶的進(jìn)行性喪失、意識模糊、癡呆并最終導(dǎo)致死亡。阿爾茨海默氏病的組織病理學(xué)特征為在新大腦皮質(zhì)特別是海馬中存在兩種腦損害即在神經(jīng)元中配對的螺旋絲(PHF)的神經(jīng)纖維纏結(jié)(NFTs)和細(xì)胞外間隙的神經(jīng)(老年)斑。老年斑的形成與癥狀的出現(xiàn)和疾病的征兆有關(guān)，包括記憶缺失。老年斑形成后，在神經(jīng)元體中產(chǎn)生神經(jīng)纖維纏結(jié)。神經(jīng)纖維纏結(jié)的形成與記憶缺失的惡化以及癡呆的其它癥狀的惡化有關(guān)。
老年斑的主要成分為淀粉狀蛋白沉積物。白內(nèi)障為常常與阿爾茨海默氏病同時發(fā)生的疾病。它可發(fā)生于眼中并且也是由淀粉狀蛋白沉積物所引起。因此，本說明書和權(quán)利要求書中公開的對患有阿爾茨海默氏病的患者的治療方法同樣可以用于治療白內(nèi)障。因此，如本說明書和權(quán)利要求書中所用，術(shù)語阿爾茨海默氏病也包括白內(nèi)障。
淀粉狀蛋白沉積物的主要成分為在此稱為Aβ(β淀粉狀蛋白)的多肽。正常情況下，Aβ為腦脊液的可溶性成分，其濃度約為3-5nm。在成熟狀態(tài)下，Aβ可具有39-43個氨基酸，一般為40個氨基酸，并且作為蛋白酶剪切產(chǎn)物由稱為淀粉樣前體蛋白(APP)的細(xì)胞表面蛋白衍生而來(Kang等，1987，Nature325733-736)。
許多研究表明當(dāng)將Aβ直接加至神經(jīng)元細(xì)胞培養(yǎng)物中時，它具有體外毒性(Yankner BA，Duffy LK，Kirschner DA，Science 1990，250(4978)279-282；Koh JY，Yang LL，Cotman CW，Brain Res 1990，533(2)315-320；和Pike CJ，Burdick D，Walencewicz AJ，Glabe CG，Cotman CW，J.Neurosci 1993，13(4)1676-1687)。
人們發(fā)現(xiàn)Aβ的神經(jīng)毒性位于氨基酸殘基25和35之間的肽序列(Aβ(25-35))中。Aβ(25-35)在誘導(dǎo)神經(jīng)元細(xì)胞死亡時與全長的Aβ(1-40)同樣有效(Yankner BA，Duffy LK，Kirschner DA，Science 1990，250(4978)279-282)。目前人們還不知道Aβ的正常功能，但是可能是形成跨細(xì)胞膜的陽離子選擇性通道(Kawahara M.等，1997，BiophysicalJoumal 73/1，67-75)。
已經(jīng)表明合成的Aβ的沉淀是由多種環(huán)境因素引起的，這些因素包括低的pH、高的鹽濃度以及存在金屬如鋅、銅和汞(Bush，A.I.等，1995，Science 2681921-1923)。人們報道Aβ本身在摩爾比為1∶1(Zn∶Aβ)下可以以高親和力(KD＝107nM)特異性并飽和地與鋅結(jié)合(Bush，A.I.等，1994，J.Biol.Chem.26912152-12158)。該結(jié)合在鋅的生理濃度下即可產(chǎn)生(Bush，A.I.等，1994，Science 2651464-1467)。
人們推想從患有阿爾茨海默氏病的患者中去除淀粉狀蛋白沉積物可以緩解阿爾茨海默氏病的癥狀。因此，人們進(jìn)行了多種努力來制備這類藥物，因?yàn)槿藗兗毙柚委煱柎暮Ｄ喜〉姆椒ā?br> 國際專利申請公布號WO93/10459公開了通過給予鋅結(jié)合劑治療阿爾茨海默氏病的方法。作為優(yōu)選的化合物，介紹了植酸、去鐵胺、檸檬酸鈉、EDTA、1，2-二乙基-3-羥基-吡啶-4-酮和1-羥乙基-3-羥基-2-甲基-吡啶-4-酮。
德國專利申請?zhí)朌E3932338公開了使用鋁螯合劑如8-羥基-喹啉治療阿爾茨海默氏病。
美國專利號5,373,021公開了雙硫侖及其鹽和類似物的用途。根據(jù)該專利，可以使用公開的化合物來減少由阿爾茨海默氏病引起的神經(jīng)損害。
國際專利申請公布號WO98/06403公開氯碘羥喹在生產(chǎn)用于治療阿爾茨海默氏病的藥用組合物中的用途。
目前已知的用于治療阿爾茨海默氏病的化合物具有數(shù)種缺點(diǎn)，由此阻礙了它們的廣泛使用。大多數(shù)此類化合物不能透過血腦屏障，因此不能容易地到達(dá)淀粉狀蛋白沉積的區(qū)域?？梢酝高^血腦屏障的雙硫侖具有這樣的缺點(diǎn)，即當(dāng)患者將其與乙醇混合時，它可以引起嚴(yán)重的副反應(yīng)，包括頭痛、惡心、嘔吐、出汗、渴感、虛弱及低血壓。氯碘羥喹(5-氯-7-碘代-8-羥基喹啉)也可以透過血腦屏障，具有受到指責(zé)的歷史，因?yàn)樗哂幸饋喖毙约顾枰暽窠?jīng)病(SMON)的副作用。
到目前為止，人們一直使用泛喹酮(4，7-菲咯啉-5，6-二酮)治療各種疾病，如阿米巴病。泛喹酮由CIBA-GEIGY以ENTOBEX的商標(biāo)出售。與氯碘羥喹相反，當(dāng)以正常的劑量范圍使用泛喹酮時沒有檢測到副作用。
過去，含有氯碘羥喹和泛喹酮的抗阿米巴藥的藥用制劑一直由CIBA-GEIGY以Mexafor的商標(biāo)出售。然而，當(dāng)人們意識到氯碘羥喹可以引起SMON時，停止將該制劑投放市場。
發(fā)明公開本發(fā)明的目的為提供用已知化合物治療或預(yù)防阿爾茨海默氏病的新用途。本發(fā)明的另一個目的為提供治療阿爾茨海默氏病的增強(qiáng)作用。另一個目的為避免阿爾茨海默氏病治療或預(yù)防中的任何有害的副作用。
根據(jù)本發(fā)明，我們提供泛喹酮在生產(chǎn)用于治療或預(yù)防阿爾茨海默氏病的藥用組合物中的用途。
可以將泛喹酮以治療或預(yù)防阿爾茨海默氏病的有效量給藥。優(yōu)選將泛喹酮以5mg-250mg的量并最優(yōu)選以10mg-50mg的量每日給藥1-3次。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，將選自下列的一種化合物或幾種化合物的混合物在給予泛喹酮之前、與泛喹酮一起或在給予泛喹酮之后給予抗氧劑、乙酰膽堿增強(qiáng)劑、痕量金屬、輔基和氯碘羥喹。
本發(fā)明也涉及藥用組合物，它含有泛喹酮和選自下列的一種化合物或幾種化合物的混合物抗氧劑、乙酰膽堿增強(qiáng)劑、痕量金屬、輔基和氯碘羥喹，前提為當(dāng)選擇氯碘羥喹時，則至少再從上述化合物中選擇另一種化合物。
優(yōu)選所述抗氧劑為維生素C、維生素E、Q10或它們的組合。優(yōu)選乙酰膽堿增強(qiáng)劑為μl激動劑或抗膽堿酯酶抑制劑。優(yōu)選的抗膽堿酯酶抑制劑為他克林(商標(biāo)Cognex)和donepezil(商標(biāo)Aricept)。優(yōu)選所述輔基為維生素B12。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，使用泛喹酮和氯碘羥喹來生產(chǎn)用于治療或預(yù)防阿爾茨海默氏病的藥用組合物。優(yōu)選用泛喹酮、氯碘羥喹和維生素B12的組合來生產(chǎn)所述藥用組合物。
可以將所述藥用組合物配制為供口服、胃腸外或經(jīng)皮給藥的組合物。而且，可以將所述藥用制劑配制為單一的藥用組合物或配制為兩個或多個單獨(dú)的劑型用于順序或基本上同時給藥。
本發(fā)明也涉及治療患有或懷疑患有阿爾茨海默氏病的方法，該方法包括給予所述患者有效量的泛喹酮以治療或預(yù)防阿爾茨海默氏病。
附圖簡介

圖1描述泛喹酮對PC12細(xì)胞中的Aβ(25-35)劑量-反應(yīng)的作用。
圖2描述泛喹酮對PC12細(xì)胞中的Aβ(25-35)誘導(dǎo)的毒性的作用。
圖3描述泛喹酮和氯碘羥喹對Zn2+誘導(dǎo)的Aβ聚集的作用。
圖4描述氯碘羥喹和泛喹酮對Cu2+誘導(dǎo)的Aβ聚集的作用。
圖5描述三種溶液的NMR光譜。溶液a含有維生素B12(羥鈷氨素)，濃度為2.6mM。溶液b含有2.6mM維生素B12和10mM葡糖苷酸氯碘羥喹(摩爾比約為1∶4)。溶液c含有10mM葡糖苷酸氯碘羥喹。
圖6描述圖5擴(kuò)展的右半邊以易于比較共振的位置。
圖7描述圖5擴(kuò)展的左半邊以易于比較共振的位置。
發(fā)明詳述市場上需要引入有效的治療或預(yù)防阿爾茨海默氏病的藥物。根據(jù)本發(fā)明，我們提出已知的藥物泛喹酮。
在實(shí)施例中表明PC12細(xì)胞中的Aβ(25-35)對細(xì)胞的氧化還原活性具有顯著的作用。在實(shí)施例2使用的方法中，接觸1μM Aβ(25-35)的細(xì)胞的氧化還原活性減少至正常水平的60％(見圖2，空心圓)。然而，用不低于1μg/ml的泛喹酮處理經(jīng)Aβ(25-35)處理的細(xì)胞時，可以恢復(fù)正常的氧化還原活性。這表明當(dāng)將泛喹酮給予哺乳動物如人時，它可以緩解Aβ的不良作用。
盡管我們不想將本發(fā)明限制于任何特定的作用機(jī)制，但是我們目前認(rèn)為是泛喹酮的抗氧劑作用阻止了Aβ對細(xì)胞氧化還原活性的作用。
通過共同給予另外的抗氧劑如維生素C、維生素E、維生素Q10或它們的組合可以提高泛喹酮的抗氧劑作用。
細(xì)胞外間隙中老年斑的存在可以阻止或抑制膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)中脈沖的傳遞。神經(jīng)系統(tǒng)的功能依賴于乙酰膽堿遞質(zhì)。因此，可以將增強(qiáng)乙酰膽堿水平的化合物如通過乙酰膽堿酯酶阻止或抑制乙酰膽堿正常水解的化合物即所謂的抗膽堿酯酶抑制劑與泛喹酮一起給予，以提高作用。優(yōu)選的抗膽堿酯酶抑制劑為他克林和donepezil。
在實(shí)施例報道的研究中，已經(jīng)表明泛喹酮可以減少由Cu2+和Zn2+誘導(dǎo)的Aβ(1-40)的聚集。
下列提出的本發(fā)明的作用機(jī)制不用于將本發(fā)明局限于該機(jī)制。目前，申請者認(rèn)為泛喹酮和Aβ可以競爭性地與鋅、銅和其它的重金屬螯合。泛喹酮具有通過血腦屏障的能力。當(dāng)泛喹酮在細(xì)胞外間隙捕獲了重金屬離子時，它可以進(jìn)入血并從體內(nèi)清除。由于Aβ或其鹽的聚集，重金屬離子與游離的Aβ和重金屬離子處于平衡狀態(tài)，所以只要存在聚集的Aβ(即淀粉狀蛋白)，那么泛喹酮則可繼續(xù)捕獲游離的重金屬離子并將重金屬離子運(yùn)至血液中。游離的Aβ可以通過被動擴(kuò)散而不是通過正常存在于細(xì)胞外間隙的蛋白水解酶的降解作用透過血腦屏障。因此，游離的Aβ或其變性的部分在被消化為無毒性的程度前，它們可潛在地破壞神經(jīng)元細(xì)胞。同時，由于泛喹酮的對抗Aβ正常產(chǎn)生的氧化還原活性的還原作用的能力，因此它可以阻止或抑制Aβ的潛在的細(xì)胞毒作用。
泛喹酮引起的聚集的降低對Cu2+為50-60％，對Zn2+為10％。可以進(jìn)一步證明氯碘羥喹具有相反的趨向。氯碘羥喹可將Zn2+誘導(dǎo)的Aβ(1-40)的聚集降低60％以上，而將Cu2+誘導(dǎo)的聚集降低約30％。換句話說，泛喹酮降低Cu2+誘導(dǎo)的Aβ(1-40)聚集最好，而氯碘羥喹降低Zn2+誘導(dǎo)的聚集最好。
由于Cu2+和Zn2+天然存在于患有或懷疑患有阿爾茨海默氏病的患者體內(nèi)，因此需要減少或再溶解兩種離子誘導(dǎo)的聚集。所以，最好在給予泛喹酮前、與泛喹酮一起或在給予泛喹酮之后給予氯碘羥喹。
然而，由于氯碘羥喹引起SMON的副作用，所以氯碘羥喹的給藥也是個問題。先有的研究(見WO98/06403)表明氯碘羥喹可能對維生素B12具有影響。
人們已知氯碘羥喹由腎臟作為葡糖苷酸或磺酸酯衍生物排泄(Kotaki H.等Enterohepatic circulation of clioquinol in the rat，J.Pharmacobiodyn.1984年6月；7(6)420-5和Jurima M.等Metabolismof 14C-iodochlorhydroxyquinoline in the dog and the rat，J.Pharmacobiodyn.1984年3月；7(3)164-70)，如作為化合物(5-氯代-7-碘代-喹啉基-2’，3’，4’-三-O-乙?；?吡喃葡糖苷)糖醛酸甲酯。為簡化起見，在下文中將該化合物稱為氯碘羥喹葡糖苷酸。
疏水性物質(zhì)如氯碘羥喹的體內(nèi)解毒作用主要發(fā)生于肝臟。因此，人們認(rèn)為氯碘羥喹的清除按如下發(fā)生首先在肝臟中氯碘羥喹被轉(zhuǎn)化為氯碘羥喹葡糖苷酸。形成氯碘羥喹葡糖苷酸后，水溶性的氯碘羥喹葡糖苷酸被分泌于膽汁中。膽汁進(jìn)入腸，其中大部分的氯碘羥喹葡糖苷酸在糞便中被排泄。而一部分氯碘羥喹葡糖苷酸被從腸中再吸收進(jìn)入血液。在腎臟中對血液中的氯碘羥喹葡糖苷酸進(jìn)行過濾并在最終的尿中排出。
用氯碘羥喹對小鼠進(jìn)行治療并隨后給予帶有放射性同位素的維生素B12([57Co]-氰基鈷氨素)，在國際專利申請公布號WO98/06403中表明在氯碘羥喹治療的小鼠的腦和肝臟中維生素B12的濃度保持正常水平，而與正常水平相比這些小鼠腎臟中維生素B12同位素的濃度降低。而且，這些發(fā)現(xiàn)表明腎臟為靶器官，在腎臟中發(fā)生氯碘羥喹的依賴性代謝作用。
為研究氯碘羥喹葡糖苷酸和維生素B12之間的可能的相互作用，我們設(shè)計了一個試驗(yàn)，在該試驗(yàn)中將氯碘羥喹葡糖苷酸和維生素B12在水中混合。用1H NMR對該混合物進(jìn)行分析。1H NMR光譜(見附圖5-7)表明部分維生素B12的共振(相應(yīng)于苯并咪唑部分)發(fā)生了位移，在氯碘羥喹葡糖苷酸的兩個共振(相應(yīng)于喹啉部分)中也觀察到相同的現(xiàn)象。因此申請者認(rèn)為使用游離的氯碘羥喹預(yù)期可獲得相似的結(jié)果，但是不能將氯碘羥喹溶于水溶液中進(jìn)行NMR檢測。
結(jié)果表明氯碘羥喹葡糖苷酸和維生素B12之間的疏水相互作用可能是由于維生素B12的苯并咪唑部分和氯碘羥喹葡糖苷酸的喹啉部分之間的相互作用。
一般維生素B12是在過濾后從腎臟血漿中進(jìn)行主動再吸收。以此方式機(jī)體可以回收大部分的維生素B12，否則將在尿中丟失。最近已有人證明維生素B12的再吸收是由膜蛋白megalin的作用所介導(dǎo)(Moestrup S.K.等Proc.Natl.Acad.Sci.1996；93(16)8612-7)。已經(jīng)證明meglin對由維生素B12和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白鈷胺傳遞蛋白形成的復(fù)合物的結(jié)合具有強(qiáng)的親和力。
基于在此報道的新發(fā)現(xiàn)即維生素B12可以與氯碘羥喹葡糖苷酸結(jié)合，人們認(rèn)為當(dāng)維生素B12已經(jīng)與氯碘羥喹葡糖苷酸結(jié)合后，它不能與megalin蛋白和/或鈷胺傳遞蛋白結(jié)合。因此不能進(jìn)行維生素B12的再吸收，所以一段時間后如果不通過正常飲食途徑給機(jī)體提供足量的新維生素B12的話，則機(jī)體將患有維生素B12缺乏癥。
由于人不能合成維生素B12，所以人的維生素B12的唯一來源為食物。由此，很明顯低肉和/或微生物含量的飲食會引起維生素B12缺乏。如果給人提供過低維生素B12含量的飲食，那么由于氯碘羥喹與megalin的競爭性結(jié)合作用阻止了維生素B12的再吸收，給予氯碘羥喹將使該狀況更加惡化。SMON僅在日本觀察到而且日本人的飲食主要由蔬菜和谷類食物(特別是米飯)組成(KromhoutD等“Foodconsumption pattern in the 1960s in seven countries”，Am.J.Clin.Nutr.49889-894，1989)這一事實(shí)解釋了SMON疾病局限于日本的原因。
為了對抗泛喹酮和/或氯碘羥喹給藥的副作用，需要共同給予痕量金屬和/或輔基。優(yōu)選的輔基為維生素B12(氰基鈷氨素)。
通過下列非限定性實(shí)施例說明，本發(fā)明的組合物、組合物的用途以及本發(fā)明的方法適用于1)診斷為患有阿爾茨海默氏病的任何臨床階段的患者，2)在早期或前驅(qū)癥狀或跡象的患者中預(yù)防阿爾茨海默氏病，和3)延緩阿爾茨海默氏病癥狀和跡象的出現(xiàn)或發(fā)展或惡化。因此，本發(fā)明的方法和組合物可以用于如治療阿爾茨海默氏病、改善或緩解阿爾茨海默氏病的癥狀和跡象、改善阿爾茨海默氏病的任何病理或?qū)嶒?yàn)室結(jié)果、延緩阿爾茨海默氏病的發(fā)展、延緩任何阿爾茨海默氏病癥狀和跡象的出現(xiàn)、預(yù)防阿爾茨海默氏病的發(fā)生，以及預(yù)防阿爾茨海默氏病或帕金森病的任何癥狀和跡象的出現(xiàn)。
受試者或患者可以為動物，如哺乳動物，但優(yōu)選為人，可以為胎兒、兒重或成人。
可以由醫(yī)師根據(jù)常規(guī)試驗(yàn)來決定再溶解Aβ的泛喹酮的最佳體內(nèi)劑量。此類試驗(yàn)的一個實(shí)例為監(jiān)測腦脊液(CSF)中可溶性的Aβ的量(WO 93/10459,1993年5月27日，University of Melbourne)。由相對低的劑量(10-25mg/天)開始，醫(yī)師可以監(jiān)測患者CSF中溶解的Aβ的量。如果為鋅-Aβ聚集物再溶解指標(biāo)的溶解的Aβ沒有相應(yīng)于給予泛喹酮而增加，則可以提高泛喹酮的劑量至觀察到溶解的Aβ增加為止。另一個實(shí)例為通過臨床、行為以及心理測量觀察和測定來監(jiān)測疾病的臨床跡象和癥狀。
在給予人類藥物前，最好在動物模型中證明該藥物的效能?？梢允褂帽绢I(lǐng)域已知的任何阿爾茨海默氏病的動物模型。
根據(jù)本發(fā)明的藥用組合物最好含有一種或多種藥學(xué)上可接受的載體和活性組分。所述載體在與該組合物的其它組分相配伍并對接受者無害的意義上必須是“可接受的”。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，將藥用組合物中的泛喹酮和任選的另外的活性組分進(jìn)行純化。
可以理解所需的用于所述治療或預(yù)防的泛喹酮和任選的另外的活性組分的量隨下列因素而變化給藥途徑，所治療的疾病，受試者的身體狀況、年齡、病史以及所述藥用組合物的蓋侖制劑等。當(dāng)對診斷患有阿爾茨海默氏病的患者進(jìn)行治療時，泛喹酮的量最好為增加該患者腦脊液中Aβ-聚集物溶解性的有效量。
一般而言，所述藥用組合物中泛喹酮的適當(dāng)?shù)闹委熡行Я繛槿?-250mg、優(yōu)選10-50mg。選自抗氧劑、μl激動劑、抗膽堿酯酶抑制劑、痕量金屬、輔基和氯碘羥喹的化合物或這些化合物的混合物在所述藥用組合物中的適當(dāng)量為如5μg-250mg、優(yōu)選0.5-1mg。如果選擇氯碘羥喹和維生素B12，那么氯碘羥喹的量最好為治療或預(yù)防阿爾茨海默氏病的有效量，而維生素B12的量最好為抑制給予氯碘羥喹的有害負(fù)作用的有效量。氯碘羥喹和維生素B12的量分別為優(yōu)選5mg-250mg、最優(yōu)選10mg-50mg和5μg-2mg，最優(yōu)選0.5mg-1mg。
實(shí)際給予的泛喹酮和任選的另外的活性組分如氯碘羥喹和維生素B12的量可以由監(jiān)護(hù)醫(yī)師決定。如果除泛喹酮外該藥用組合物還含有另外的活性組分，那么它們可以在同一組合物中用于同時給藥，或者在不同的組合物中用于基本同時但單獨(dú)或順序給藥。
治療用制劑包括那些適于胃腸外(包括肌內(nèi)和靜脈)、經(jīng)口、直腸或透皮給藥的制劑，盡管經(jīng)口給藥為優(yōu)選的途徑。因此，可以將所述藥用組合物配制為片劑、丸劑、糖漿劑、膠囊劑、栓劑、透皮使用的制劑、粉劑(特別是用于靜脈注射的、用載體復(fù)制的凍干粉劑)等。
所述術(shù)語“載體”指與治療劑一起給予的稀釋劑、輔助劑、賦形劑或溶媒。所述藥用組合物中的載體可以包括粘合劑如微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮(polyvidone或povidone(聚維酮))、黃蓍樹膠、明膠、淀粉、乳糖或乳糖一水合物；崩解劑如藻酸、玉米淀粉等；潤滑劑或表面活性劑如硬脂酸鎂或十二烷基硫酸鈉；助流劑如膠體二氧化硅；甜味劑如蔗糖或糖精；和/或矯味劑如薄荷、水楊酸甲酯或橙矯味劑。
適合經(jīng)口給藥的治療用制劑如片劑和丸劑可以通過壓片或模塑獲得，任選含有一種或多種輔助組分。通過將組分混合并將該混合物在適當(dāng)?shù)脑O(shè)備上壓制為具有一定大小的片劑來制備壓制片劑。在混合前，可將泛喹酮與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑和/或崩解劑混合并將另外任選存在的其它組分與稀釋劑、潤滑劑和/或表面活性劑混合。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，將自由流動的泛喹酮粉與粘合劑(如微晶纖維素)和表面活性劑(如十二烷基硫酸鈉)混合至獲得均一的混合物。隨后，在攪拌下將另一種粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮轉(zhuǎn)移至該混合物中。達(dá)到均勻分布后，在恒定攪拌下加入維生素B12的水溶液。使該混合物通過制粒篩并脫水干燥，然后在標(biāo)準(zhǔn)的壓片設(shè)備上壓制為片劑。
在第二個優(yōu)選的實(shí)施方案中，將自由流動的泛喹酮粉與表面活性劑和/或乳化劑如Sapamine(N-(4’-硬脂酰氨基苯基)-三甲基銨甲基硫酸)和乳糖一水合物混合至達(dá)到各種組分均勻分布。將含有崩解劑如玉米淀粉的第二種制備物在連續(xù)攪拌下加至泛喹酮混合物中。通過將過量沸騰的水加至懸浮于冷水中的玉米淀粉中制備該第二種制備物。如上對最終混合物進(jìn)行制粒和干燥，并與玉米淀粉和硬脂酸鎂混合，最后在標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備上壓制為片劑。
可以對片劑進(jìn)行包衣或不進(jìn)行包衣。不包衣的片劑可以為刻痕片。包衣片劑可以用糖、紫膠、膜或其它腸包衣劑包衣。
適合胃腸外給藥的治療制劑包括所述活性組分的無菌溶液或懸浮液?？梢允褂盟曰蛴托暂d體。此類藥用載體可以為無菌液體如水和油，包括石油、動物、植物或合成來源的油，如花生油、豆油、礦物油、芝麻油等。胃腸外給藥的制劑也包括含有泛喹酮和任選的另外的活性組分的凍干粉劑，可以將該凍干粉劑溶于溶解所述活性組分的藥學(xué)上可接受的載體(如羧甲基纖維素和十二烷基硫酸鈉的水溶液)中進(jìn)行復(fù)制。
當(dāng)所述藥用組合物為膠囊劑時，它可以含有液體載體如脂肪油如可可脂。
適當(dāng)?shù)乃幱觅x形劑包括淀粉、葡葡糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、米、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石粉、氯化鈉、脫脂奶粉、甘油、丙二醇(propylene，glycol)、水、乙醇等。這些組合物可以為溶液、懸浮液、乳液、片劑、丸劑、膠囊劑、粉劑、延釋制劑等。用常規(guī)的粘合劑和載體如甘油三酯可以將所述組合物配制為栓劑。
在另一個實(shí)施方案中，可以用控釋系統(tǒng)來傳遞治療用化合物。在一個實(shí)施方案中，可以使用泵(見Langer，上文； Sefton，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14201(1987)；Buchwald等，Surgery 88507(1980)；Saudek等N.Engl.J.Med.321574(1989))。在另一個實(shí)施方案中，可以使用聚合物材料(見Medical Applicatins of Controlled Release，Langer and Wise(編輯)，CRC Pres，Boca Raton，F(xiàn)lorida(1974)；Controlled Drug Bioavailability，Drug Product Design and Performance，Smolen and Ball(編輯)，Wiley，New York(1984)；Ranger and Peppas，J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.2361(1983)；也見Levy等，Science 228190(1985)；During等，Ann.neurol.25351(1989)；Howard等，J.Neurosurg.71105(1989))。在另一個實(shí)施方案中，可以將控釋系統(tǒng)置于治療劑靶即中樞神經(jīng)系統(tǒng)附近，如此僅需要全身給藥劑量的一部分(如見Goodson，Medical Applications of ControlledRelease，上文，第2卷，第115-138頁(1984))。
在Langer的綜述中討論了其它的控釋系統(tǒng)(Science 2491527-1533(1990))。
在本發(fā)明藥用組合物的一個實(shí)施方案中，將泛喹酮和另外的活性組分配制為獨(dú)立的藥用制劑。例如，一種制劑可以含有泛喹酮和氯碘羥喹，而另一種制劑可以含有維生素B12?？梢詫煞N制劑同時或順序給藥。如可以先給予含有泛喹酮和氯碘羥喹的制劑，然后在給予氯碘羥喹和泛喹酮一天、一周或一月內(nèi)給予維生素B12。如果將兩種制劑順序給予，那么最好將含有泛喹酮和氯碘羥喹的制劑給藥1-3周后有一個1-4周的清除期，在此期間給予含有維生素B12的制劑，但是不給予含有氯碘羥喹的制劑。清除期后，重復(fù)所述治療。
本發(fā)明也提供含有一個或多個容器的藥盒或試劑盒，所述容器內(nèi)含有一種或多種本發(fā)明藥用組合物的組分。此類容器內(nèi)任選帶有由調(diào)節(jié)生產(chǎn)、藥品或生物學(xué)產(chǎn)品的使用或銷售的管理機(jī)構(gòu)描述的通知，該通知反映了所述機(jī)構(gòu)對人類用藥的生產(chǎn)、使用或銷售的許可。
結(jié)合下面的實(shí)施例和通過實(shí)例說明本發(fā)明原理的附圖，本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點(diǎn)將變得顯而易見。
實(shí)施例實(shí)施例1泛喹酮對PC12細(xì)胞中Aβ(25-35)劑量-反應(yīng)的作用Aβ(25-35)由Bachem(CH)或Sigma(USA)提供，在使用前2小時，將其溶于pH為7.4的磷酸鹽緩沖液(PBS)中。Aβ的神經(jīng)毒性位于氨基酸的殘基25和35之間序列(Aβ(25-35))，含有該區(qū)域的十肽在誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞死亡方面與全長的Aβ(1-40)同樣有效(Yankner，DuffyLK，Kirschner DANeurotrophic and neurotoxic effects of amyloid βproteinreversal by tachykinin neuropeptides.Science 1990；250(4978)279-282)。
使大鼠PC12嗜鉻細(xì)胞瘤細(xì)胞在含有下列物質(zhì)的Dulbecco氏改良的Eagle氏培養(yǎng)基(DMEM)中于5％CO2調(diào)濕培養(yǎng)箱中生長1％青霉素-鏈霉素、5％胎牛血清和10％馬血清。
將PC12細(xì)胞接種于含有100μl合適培養(yǎng)基的96孔微量滴定板中。24小時后，單獨(dú)或與指定濃度的泛喹酮一起加入指定濃度的Aβ(25-35)肽。繼續(xù)孵育24小時。孵育后，根據(jù)生產(chǎn)商(BoehringerMannheim)的指示，用通用可行的測定方法測定MTT還原。將單獨(dú)使用溶媒獲得的測定值定義為100％。
MTT為細(xì)胞內(nèi)和漿膜(plasma membrane)氧化還原酶的作用底物，并被廣泛用于測定細(xì)胞氧化還原活性的還原作用。人們發(fā)現(xiàn)該細(xì)胞氧化還原活性的還原作用為Aβ介導(dǎo)的細(xì)胞死亡的早期指標(biāo)(Shearman MS，Ragan CI，Iversen LLInhibition of PC12 cell redoxactivity is a specific，early indicator of the mechanism of β-amyloid-mediated cell death，Proc.Naatl.Acad.Sci.USA 1994；91(4)1470-1474)。
為檢測泛喹酮對Aβ(25-35)誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞毒性的作用，使PC12細(xì)胞與濃度為0-10μM的Aβ(25-35)肽接觸。當(dāng)泛喹酮不存在(即僅加入溶媒)時，Aβ(25-35)對MTT還原產(chǎn)生劑量依賴性抑制作用(附圖1，實(shí)心圓)。低至0.01μM的Aβ(25-35)濃度即可產(chǎn)生顯著的降低作用，Aβ(25-35)濃度在0.1μM或以上時，MTT還原最大可減少約50％。
在每ml 10μg泛喹酮存在下，Aβ(25-35)的毒性作用實(shí)際上消除(圖1，空心圓)。即使在Aβ濃度高至1μM時，泛喹酮的存在也可完全對抗Aβ的毒性作用。只有在Aβ的最高濃度(10μM)下，Aβ才對MTT還原產(chǎn)生輕微的抑制作用。然而，該抑制作用為中等的，與不存在泛喹酮(約50％)相比僅為約10％。
實(shí)施例2泛喹酮對Aβ(25-35)誘導(dǎo)的在PC12細(xì)胞中的毒性的作用在該研究中使用與實(shí)施例1相同的物質(zhì)和方法，但是使PC12細(xì)胞與1μM的固定濃度的Aβ接觸，而且泛喹酮的濃度在0-10μg/ml之間變化。不存在泛喹酮時，Aβ(25-35)對MTT還原產(chǎn)生約40％的抑制(圖，空心圓)。在每ml中含有高達(dá)0.1μg泛喹酮下仍維持該抑制作用。將泛喹酮的濃度增加至0.1μg/ml以上時對Aβ(25-35)的毒性作用產(chǎn)生顯著性降低。泛喹酮的濃度為0.1μg/ml和以上時，Aβ(25-35)的毒性作用完全消除。
實(shí)施例3泛喹酮和氯碘羥喹對Zn2+和Cu2+誘導(dǎo)的Aβ聚集的作用在每次試驗(yàn)前，將凍干的肽溶于0.01MHCl中，隨后用0.01MNaOH以1∶1稀釋得到中性pH來新制備5mg/ml的Aβ(1-40)(由Bachem(CH)提供)儲備液。將各等份Aβ(1-40)用PBS(pH7.4)稀釋為100μM并以總體積為30μl、于室溫下孵育24小時。共孵育試驗(yàn)時，加入指定濃度的金屬離子和/或各等份受試化合物。加入受試化合物至最終摩爾濃度為10μg/ml。
通過硫黃素T熒光測定對淀粉狀蛋白的形成進(jìn)行定量。硫黃素可以特異性地與淀粉狀蛋白結(jié)合，這使得其發(fā)射光譜產(chǎn)生位移，而熒光信號與淀粉狀蛋白形成的量成比例。孵育后，將Aβ(1-40)肽加至PBS(pH6.0)和3μM硫黃素T中，最終體積為1ml。用Fluoroscan II熒光計(Molecular devices，UK)于454nm激發(fā)和482nm發(fā)射下檢測熒光。進(jìn)行熒光時間掃描，在衰變達(dá)到平臺(約5分鐘)后減去3μM硫黃素T的背景熒光，計算三個值的平均值。共孵育試驗(yàn)時，測定單獨(dú)的受試化合物的熒光。樣品以一式三份進(jìn)行。在圖(圖3和4)中示出典型試驗(yàn)的平均值±SD。
測定泛喹酮和氯碘羥喹阻止Aβ(1-40)聚集為淀粉狀蛋白結(jié)構(gòu)的能力。已知氯碘羥喹為治療阿爾茨海默氏病的化合物(見國際公布號WO98/06403)，在該試驗(yàn)中對該化合物進(jìn)行原始測定以用于對比。
研究了所述兩種化合物是否對金屬離子催化的Aβ聚集，特別是由Zn2+和Cu2+引起的聚集具有作用。試驗(yàn)結(jié)果示于圖3和圖4中。
從圖3和圖4中可以看出，相對于自發(fā)聚集，Cu2+和Zn2+在較小程度上可以增加Aβ聚集為淀粉狀蛋白結(jié)構(gòu)。在10μg/ml濃度的泛喹酮和氯碘羥喹存在下，金屬離子誘導(dǎo)的Aβ聚集顯著降低。
在10μg/ml受試濃度的泛喹酮存在下，Cu2+誘導(dǎo)的聚集可降低50-60％，而Zn2+誘導(dǎo)的聚集僅適度地被抑制約10％。出人意料地是氯碘羥喹顯示相反的傾向。氯碘羥喹對Zn2+誘導(dǎo)的Aβ(1-40)聚集降低60％以上，而對Cu2+催化的聚集約降低30％。因此，含有泛喹酮和氯碘羥喹的藥用組合物比僅含有一種化合物的藥用組合物具有更廣泛的用途。
實(shí)施例4在該實(shí)施例中，合成氯碘羥喹代謝物。
人們已知氯碘羥喹可以作為氯碘羥喹的葡糖苷酸衍生物由腎臟排泄(Kotaki H.等“Enterohepatic circulation of clioquinolin the rat”，J.Pharmacobiodyn.1984年6月；7(6)420-5和Jurima M.等“Metabolism of 14C-iodochlorhydroxyquinoline in the dog and therat”，J.Pharmacobiodyn.1984年3月；7(3)164-70)。人們設(shè)想氯碘羥喹向相應(yīng)的葡糖苷酸的轉(zhuǎn)化在肝臟發(fā)生。氯碘羥喹葡糖苷酸在肝臟形成后，它最終被轉(zhuǎn)移至腎臟隨尿排泄。
根據(jù)下列反應(yīng)流程制備氯碘羥喹的葡糖苷酸衍生物(5-氯代-7-碘代-喹啉基-2’，3’，4’-三-O-乙?；?吡喃葡糖苷)糖醛酸甲酯

于室溫下，將5-氯代-8-羥基-7-碘代-喹啉(50mg，0.164mmol)、1-溴代-1-脫氧-2，3，4-三-O-乙?；?D-吡喃葡糖苷糖醛酸甲酯(65mg，0.164mmol)、硫酸鈣一水合物(35mg)和吡啶(1.5ml)攪拌20分鐘。向該反應(yīng)混合物中加入新制備的碳酸銀(35mg)，于室溫下將懸浮溶液在暗處攪拌20小時。隨后用1N氫氧化鈉水溶液對反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行脫乙?；?。
用二氯甲烷(10ml)稀釋該反應(yīng)混合物，過濾并減壓蒸發(fā)溶劑。將上述產(chǎn)物經(jīng)快速層析(TLC二氯甲烷/甲醇99/1，洗脫劑二氯甲烷/甲醇99.5/0.5)純化。
NMR(400MHz，CDCl3)2.04(s，3H，Ac)，2.09(s，3H，Ac)，2.13(s，3H，Ac)，3.68(s，3H，Me)，3.99(d，1H，5’-H)，5.40-5.52(m，3H，2’，3’，4’-H)，6.29(d，1H，1’-H)，7.56(m，1H，3-H)，7.99(s，1H，6-H)，8.52(d，1H，4-H)，8.93(s，1H，2-H)。
該化合物在下面稱為氯碘羥喹葡糖苷酸。
實(shí)施例5用核磁共振(NMR)光譜研究維生素B12與實(shí)施例4制備的氯碘羥喹葡糖苷酸的相互作用。
由于氯碘羥喹葡糖苷酸可溶于水，因此該研究在pH為6.5的緩沖水溶液中進(jìn)行。制備三種不同的溶液，于20℃，在DRX400MHz光譜儀上記錄它們的1HNMR光譜。溶液a)含有濃度為2.6mM的游離的維生素B12(羥基鈷氨素)。溶液b)含有2.6mM維生素B12和10mM氯碘羥喹葡糖苷酸混合物(摩爾比約為1∶4)。溶液c)含有10mM氯碘羥喹葡糖苷酸。
在圖5中，表示三種溶液光譜的芳族區(qū)域(5.5-9.8ppm)。它們之間的差異非常小，但是分別在擴(kuò)展的圖6和圖7中很明顯。維生素B12的部分共振(相應(yīng)于苯并咪唑部分)產(chǎn)生了位移(見圖6)，氯碘羥喹葡糖苷酸的兩個共振(相應(yīng)于喹啉部分)也觀察到相同的現(xiàn)象(見圖7)。
結(jié)果顯示氯碘羥喹葡糖苷酸和維生素B12之間產(chǎn)生了相互作用，可能是由于維生素B12的苯并咪唑部分和氯碘羥喹葡糖苷酸的喹啉部分之間的疏水性質(zhì)。
人們認(rèn)為維生素B12與氯碘羥喹葡糖苷酸的疏水性結(jié)合是引起維生素B12與氯碘羥喹葡糖苷酸一起從體內(nèi)排泄的原因，因此阻止了維生素B12的再吸收，最終導(dǎo)致維生素B12缺乏。所以，人們認(rèn)為維生素B12缺乏至少在一定程度上是引起SMON的原因。從而，當(dāng)給予氯碘羥喹時，應(yīng)該保證所治療的受試者中存在一定水平的維生素B12以避免其缺乏。這可以通過將氯碘羥喹與維生素B12共同給予完成。
實(shí)施例6制備含有泛喹酮的藥用組合物將250g泛喹酮與200g sapamine(N-(4’-硬脂酰氨基-苯基)-三甲基銨甲基硫酸)以及1025g乳糖一水合物混合5分鐘。向100g玉米淀粉和100g冷水的混合物中一次性加入300g沸騰的水。在連續(xù)攪拌下，將冷卻至40℃的玉米懸浮液加至含有泛喹酮的粉末混合物中。用2.5mm篩對該混合物進(jìn)行制粒并于40℃干燥18小時。將干燥的顆粒與400g玉米淀粉和20g硬脂酸鎂混合。將最終的混合物配制為直徑為8.0mm、重量為200mg的片劑。
實(shí)施例7制備含有泛喹酮、氯碘羥喹和維生素B12的藥用組合物將250g泛喹酮和250g氯碘羥喹與200g sapamine(N-(4’-硬脂酰氨基-苯基)-三甲基銨甲基硫酸)以及1025g乳糖一水合物混合5分鐘。向100g玉米淀粉和100g冷水的混合物中一次性加入300g沸騰的水。在連續(xù)攪拌下，將冷卻至40℃的玉米懸浮液加至含有泛喹酮和氯碘羥喹的粉末混合物中。接著加入5g維生素B12的水溶液。用2.5mm篩對該混合物進(jìn)行制粒并于40℃干燥18小時。將干燥的顆粒與400g玉米淀粉和20g硬脂酸鎂混合。將最終的混合物配制為直徑為8.0mm、重量為200mg的片劑。
在此引用的各種公開物，其公開內(nèi)容通過引用作參考。
由此描述了本發(fā)明，很明顯可以以各種方式對其進(jìn)行改變。我們認(rèn)為此類改變不偏離本發(fā)明的宗旨和范圍，所有對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言顯而易見的修改均包括在下列權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.泛喹酮在生產(chǎn)治療或預(yù)防阿爾茨海默氏病的藥用組合物中的用途。
2.權(quán)利要求1的用途，其中將泛喹酮以5mg-250mg的量每日給藥1-3次。
3.權(quán)利要求1或2中任何一項(xiàng)的用途，其中將泛喹酮以10mg-50mg的量每日給藥1-3次。
4.權(quán)利要求1-3中任何一項(xiàng)的用途，其中將選自下列的一種化合物或幾種化合物的混合物在給予泛喹酮之前、與泛喹酮一起或在給予泛喹酮之后給予抗氧劑、乙酰膽堿增強(qiáng)劑、痕量金屬、輔基和氯碘羥喹。
5.泛喹酮和選自下列的一種化合物或幾種化合物的混合物在生產(chǎn)治療或預(yù)防阿爾茨海默氏病的藥用組合物中的用途抗氧劑、乙酰膽堿增強(qiáng)劑、痕量金屬、輔基和氯碘羥喹。
6.含有泛喹酮和選自下列的一種化合物或幾種化合物的混合物的藥用組合物抗氧劑、乙酰膽堿增強(qiáng)劑、痕量金屬、輔基和氯碘羥喹，前提為當(dāng)選擇氯碘羥喹時，則至少再從上述化合物中選擇另一種化合物。
7.權(quán)利要求4或5的用途或權(quán)利要求6的藥用組合物，其中所述抗氧劑為維生素C、維生素E、Q10或它們的組合。
8.權(quán)利要求4、5或7的用途或權(quán)利要求6或7的藥用組合物，其中所述乙酰膽堿增強(qiáng)劑為donepezil。
9.權(quán)利要求4、5、7或8的用途或權(quán)利要求6-8中任何一項(xiàng)的藥用組合物，其中所述乙酰膽堿增強(qiáng)劑為他克林。
10.權(quán)利要求4、5、7、8或9的用途或權(quán)利要求6-9中任何一項(xiàng)的藥用組合物，其中所述乙酰膽堿增強(qiáng)劑為維生素B12。
11.權(quán)利要求4或5，或權(quán)利要求7-10中任何一項(xiàng)的用途，其中使用泛喹酮和氯碘羥喹來生產(chǎn)藥用組合物。
12.權(quán)利要求4或5，或權(quán)利要求7-11中任何一項(xiàng)的用途，其中使用泛喹酮、氯碘羥喹和維生素B12來生產(chǎn)藥用組合物。
13.權(quán)利要求6-10中任何一項(xiàng)的藥用組合物，它含有泛喹酮、氯碘羥喹和維生素B12。
14.權(quán)利要求1-5和權(quán)利要求7-13中任何一項(xiàng)的用途或權(quán)利要求6-10中任何一項(xiàng)或權(quán)利要求13的藥用組合物，其中將所述藥用組合物配制為經(jīng)口、胃腸外或經(jīng)皮給藥的組合物。
15.權(quán)利要求1-5和權(quán)利要求7-13中任何一項(xiàng)的用途或權(quán)利要求6-10中任何一項(xiàng)或權(quán)利要求13的藥用組合物，其中將所述藥用組合物配制為單一藥用組合物。
16.權(quán)利要求4或5或權(quán)利要求7-11中任何一項(xiàng)的用途或權(quán)利要求6-11中任何一項(xiàng)或權(quán)利要求13的藥用組合物，其中將所述藥用組合物配制為兩個或多個獨(dú)立的藥用劑型供順序給藥或基本上同時給藥。
17.治療患有或懷疑患有阿爾茨海默氏病的方法，該方法包括給予所述患者有效量的泛喹酮以治療或預(yù)防阿爾茨海默氏病。
18.治療患有或懷疑患有阿爾茨海默氏病的方法，該方法包括給予所述患者有效量的泛喹酮以增加β-淀粉狀蛋白(Aβ)在所述患者的腦脊液中的溶解性。
19.治療患有或懷疑患有阿爾茨海默氏病的方法，該方法包括給予所述患者(a)有效量的泛喹酮以治療或預(yù)防阿爾茨海默氏病，和(b)一定量的選自下列的一種化合物或幾種化合物的混合物抗氧劑、乙酰膽堿增強(qiáng)劑、痕量金屬、輔基和氯碘羥喹。
20.權(quán)利要求19的方法，其中(b)中的化合物的總量足以增加預(yù)防或治療阿爾茨海默氏病的作用或抑制任何有害的負(fù)作用。
21.權(quán)利要求19的方法，其中所述(b)中的化合物的量為5μg-250mg。
22.權(quán)利要求19的方法，其中所述抗氧劑選自維生素C、維生素E、Q10或它們的組合。
23.權(quán)利要求19的方法，其中所述乙酰膽堿增強(qiáng)劑為他克林。
24.權(quán)利要求19的方法，其中所述乙酰膽堿增強(qiáng)劑為donepezil。
25.權(quán)利要求19的方法，其中所述輔基為維生素B12。
26.治療患有或懷疑患有阿爾茨海默氏病的方法，包括給予所述患者(a)有效量的泛喹酮以治療或預(yù)防阿爾茨海默氏病，和(b)氯碘羥喹和維生素B12的混合物，有效量的氯碘羥喹以治療或預(yù)防阿爾茨海默氏病和有效量的維生素B12以抑制給予氯碘羥喹的有害的負(fù)作用。
27.權(quán)利要求26的方法，其中氯碘羥喹的量為5mg-250mg。
28.權(quán)利要求26的方法，其中氯碘羥喹的量為10mg-50mg。
29.權(quán)利要求26的方法，其中維生素B12的量為5μg-2mg。
30.權(quán)利要求26的方法，其中維生素B12的量為0.5mg-1mg。
31.權(quán)利要求19或26的方法，其中(a)泛喹酮和(b)所述化合物包含于單一藥用組合物中。
32.權(quán)利要求19的方法，其中將(a)泛喹酮和(b)所述化合物基本上同時給予。
33.權(quán)利要求19的方法，其中將(a)泛喹酮和(b)所述化合物順序給予。
34.權(quán)利要求26的方法，其中將氯碘羥喹和維生素B12順序給予，將泛喹酮與氯碘羥喹、維生素B12一起給予或單獨(dú)給予。
35.權(quán)利要求26的方法，其中將氯碘羥喹在第一階段給予、隨后在第二階段給予維生素B12，將泛喹酮與氯碘羥喹、維生素B12一起給予或單獨(dú)給予。
36.權(quán)利要求35的方法，其中所述第一階段為1-3周，第二階段為1-4周。
37.權(quán)利要求17-36中任何一項(xiàng)的方法，其中所述患者為人。
38.權(quán)利要求17的方法，其中給予泛喹酮多至10年。
39.權(quán)利要求17、19或26的方法，其中將泛喹酮配制為經(jīng)口給藥。
40.權(quán)利要求17、19或26的方法，其中將泛喹酮配制為胃腸外給藥。
41.權(quán)利要求17、19或26的方法，其中將泛喹酮配制為經(jīng)皮給藥。
42.藥用組合物，包括(a)治療或預(yù)防阿爾茨海默氏病有效量的泛喹酮和(b)選自下列的一種化合物或幾種化合物的混合物抗氧劑、乙酰膽堿增強(qiáng)劑、痕量金屬、輔基和氯碘羥喹，前提是當(dāng)選擇氯碘羥喹時，則至少再從上述化合物中選擇另一種化合物。
43.權(quán)利要求42的藥用組合物，其中(b)中的化合物的總量足以增加治療阿爾茨海默氏病的作用或抑制任何有害的負(fù)作用。
44.權(quán)利要求42的藥用組合物，其中所述(b)化合物的量為5μg-250mg。
45.權(quán)利要求42的藥用組合物，其中所述抗氧劑選自維生素C、維生素E、Q10或它們的組合。
46.權(quán)利要求42的藥用組合物，其中所述乙酰膽堿增強(qiáng)劑為他克林。
47.權(quán)利要求42的藥用組合物，其中所述乙酰膽堿增強(qiáng)劑為donepezil。
48.權(quán)利要求42的藥用組合物，其中所述輔基為維生素B12。
49.藥用組合物，它包括(a)治療或預(yù)防阿爾茨海默氏病的有效量的泛喹酮和(b)氯碘羥喹和維生素B12的混合物。
50.權(quán)利要求42或49中任何一項(xiàng)的藥用組合物，它還包括藥學(xué)上可接受的載體。
51.權(quán)利要求42、49或50中任何一項(xiàng)的藥用組合物，其中泛喹酮的量為5-250mg。
52.權(quán)利要求42、49或50中任何一項(xiàng)的藥用組合物，其中泛喹酮的量為10mg-50mg。
53.權(quán)利要求42、49或50中任何一項(xiàng)的藥用組合物，它包括提高對阿爾茨海默氏病治療或預(yù)防有效量的氯碘羥喹。
54.權(quán)利要求42、49或50中任何一項(xiàng)的藥用組合物，它包括抑制給予氯碘羥喹有害的負(fù)作用的有效量的維生素B12。
55.權(quán)利要求42、49或50中任何一項(xiàng)的藥用組合物，其中氯碘羥喹的量為5mg-250mg。
56.權(quán)利要求42、49或50中任何一項(xiàng)的藥用組合物，其中氯碘羥喹的量為10mg-50mg。
57.權(quán)利要求49或50的藥用組合物，其中維生素B12的量為5μg-2mg。
58.權(quán)利要求49或50的藥用組合物，其中維生素B12的量為0.5mg-1mg。
59.權(quán)利要求42、49或50的藥用組合物，其中將所述組合物配制為胃腸外給藥的組合物。
60.權(quán)利要求42、49或50的藥用組合物，其中將所述組合物配制為經(jīng)皮給藥的組合物。
61.權(quán)利要求42、49或50的藥用組合物，其中將所述組合物配制為經(jīng)口給藥的組合物。
62.權(quán)利要求42、49或50的藥用組合物，其中將所述組合物配制為片劑。
63.權(quán)利要求42、49或50的藥用組合物，其中將氯碘羥喹和維生素B12配制為單獨(dú)的藥物劑型，將泛喹酮與氯碘羥喹、維生素B12一起配制或單獨(dú)配制。
64.試劑盒，它在一個或多個容器中含有治療或預(yù)防阿爾茨海默氏病有效量的泛喹酮和氯碘羥喹以及抑制給予氯碘羥喹的有害的負(fù)作用的有效量的維生素B12。
全文摘要
公開泛喹酮在生產(chǎn)預(yù)防或治療阿爾茨海默氏病的藥用組合物中的用途。也公開治療或預(yù)防阿爾茨海默氏病的方法。
文檔編號A61K31/714GK1267218SQ98808292
公開日2000年9月20日 申請日期1998年7月17日 優(yōu)先權(quán)日1997年8月21日
發(fā)明者M·希利納斯, P·N·格羅利馬托斯 申請人:P·N·杰羅里馬托斯有限公司