專利名稱：局部鼻用抗炎組合物的制作方法
背景技術(shù)：
在鼻粘膜炎癥的治療領(lǐng)域，特別是在鼻和竇部疾病、如鼻炎的癥狀緩解中，局部鼻用抗炎制劑是已知的。不過(guò)，鼻和竇部疾病可以是以多變的癥狀為特征的，需要用復(fù)合治療劑進(jìn)行治療。例如，過(guò)敏性鼻炎可以是以鼻液溢、鼻癢、噴嚏、充血和后鼻滴注為特征，因此除了抗炎劑以外，還可需要抗組胺劑、減充血?jiǎng)?、抗變態(tài)反應(yīng)劑和麻醉劑的治療。
使用多種局部鼻用制劑給予多種治療劑具有明顯缺點(diǎn)。能夠有效地鼻部用藥的液體體積受到鼻孔表面積和液體的生物粘合性的限制。另外，需要局部制劑與鼻孔表面積之間的充分接觸，以確保足夠的治療劑給藥劑量。而且，噴霧劑需要閾表面張力來(lái)形成小滴。因此，每次操作的釋放體積僅限于保留在鼻孔中不被過(guò)早流出的體積。于是多種局部鼻用制劑不能有效地同時(shí)給藥。
多種局部鼻用制劑給藥的另一個(gè)缺點(diǎn)是使患者感到不便。多種噴霧產(chǎn)品或滴鼻劑在用藥上的不便可使患者的順應(yīng)性大打折扣。患者抱怨，過(guò)量的噴霧劑流入他們的咽喉，并能夠察覺(jué)出味道來(lái)，從而需要矯味劑來(lái)掩蓋苦味藥物。
因此，存在著對(duì)用于多種治療劑經(jīng)鼻給藥的便利方式的需要。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了可局部用藥的鼻用組合物，其包含治療有效量的局部抗炎劑和治療有效量的至少一種適用于局部經(jīng)鼻給藥的藥劑，它選自由血管收縮劑、神經(jīng)氨酸酶抑制劑、抗膽堿能劑、白三烯抑制劑、抗組胺劑、抗變態(tài)反應(yīng)劑、麻醉劑和粘液溶解劑組成的組。
發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明提供了可局部用藥的鼻用組合物，其包含局部抗炎劑和至少一種另外的治療劑。該組合物可用于治療鼻和竇部疾病，例如過(guò)敏性鼻炎或感冒。
本發(fā)明組合物中的局部抗炎劑是本領(lǐng)域已知抑制炎癥的皮質(zhì)類固醇。在一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，局部抗炎劑為倍氯米松二丙酸酯、布地奈德、地塞米松、糠酸莫米他松、丙酸氟地松或曲安奈德。組合物含有治療有效量的選擇的抗炎劑。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員能夠決定治療有效抑制炎癥的量。精確的量將取決于給藥方法和受治療者的年齡、體重和狀況。通常，抗炎劑的用量是本領(lǐng)域已知的，當(dāng)經(jīng)鼻給藥時(shí)為治療學(xué)上有效的。
本發(fā)明組合物進(jìn)一步包含至少一種另外的治療劑，從而使得抗炎劑和至少一種另外的治療劑在單一的局部鼻用組合物中便利地給藥。另外的治療劑適用于局部經(jīng)鼻給藥，選自由血管收縮劑、神經(jīng)氨酸酶抑制劑、白三烯抑制劑、抗膽堿能劑、抗組胺劑、抗變態(tài)反應(yīng)劑、局部麻醉劑和粘液溶解劑組成的組。另外的治療劑與抗炎劑的結(jié)合使用在鼻和竇部疾病的治療中提供了加合和協(xié)同作用。
本發(fā)明組合物中適用于局部經(jīng)鼻給藥的血管收縮劑為羥甲唑啉、萘唑啉、賽洛唑啉和苯福林。白三烯抑制劑包括扎弗侖斯特(zafirlukast)，它是三種白三烯C4、D4和E4的選擇性、競(jìng)爭(zhēng)性受體拮抗劑；普侖斯特，它是D4的選擇性、競(jìng)爭(zhēng)性受體拮抗劑；和棄白通，它是白三烯抑制劑。神經(jīng)氨酸酶抑制劑包括扎那米瓦(zanamivir)(GG-167)。適用的抗組胺劑包括苯海拉明、氯苯那敏、西替利嗪、特非那定、非諾芬丁(fenofexadine)、阿司咪唑、去甲阿司咪唑、氮斯丁和阿扎替丁(azatidine)。抗變態(tài)反應(yīng)劑包括色甘酸鈉、萘多羅米和左卡巴司汀?？捎糜诒景l(fā)明組合物的抗膽堿能劑為溴化異丙阿托品。局部麻醉劑包括達(dá)克羅寧、普莫卡因和苯佐卡因。適用于局部經(jīng)鼻給藥的粘液溶解劑為乙酰半胱氨酸、愈創(chuàng)甘油醚和羧甲半胱氨酸(mucocysteine)。根據(jù)這些藥劑的已知用途，并考慮給藥方法和受治療者的年齡、體重和狀況，治療有效量的上述藥劑可由普通技術(shù)人員決定。
將本發(fā)明組合物配制成水溶液，其中包含抗炎劑和至少一種另外的治療劑，進(jìn)一步包含藥學(xué)上可接受的鼻用載體。藥物組合物制劑通常是本領(lǐng)域已知的，并可方便地參考標(biāo)準(zhǔn)教科書，例如《Remington藥物科學(xué)》1985第17版，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania。
優(yōu)選的鼻用制劑是滴鼻劑或鼻用噴霧劑，含有用水緩沖的水溶液作為載體。組合物優(yōu)選為等滲的。等滲劑是本領(lǐng)域已知的，例如糖類和氯化鈉，可以包括在該組合物中。
本發(fā)明組合物也可以含有濕潤(rùn)劑，用來(lái)增加粘度，增加水分和纖毛活力。適用的濕潤(rùn)劑包括甘油、聚乙二醇、丙二醇及其混合物。
添加劑是本領(lǐng)域已知的，包括藥學(xué)上可接受的防腐劑、穩(wěn)定劑、矯味劑和pH調(diào)節(jié)劑，也可以包括在本發(fā)明組合物中。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方式提供了無(wú)防腐劑的組合物，包含抗炎劑和至少一種另外的治療劑。由于降低了敏感性，提高了患者的接受性，無(wú)防腐劑的組合物是優(yōu)選的。它們可以被制成單位劑量或系統(tǒng)，防止了溶液在儲(chǔ)藏中的污染。
本發(fā)明組合物可以方便地以劑量單位形式對(duì)人經(jīng)鼻給藥，以達(dá)到所需的上述抗炎劑和另外的治療劑的治療作用。組合物可以以鼻用噴霧劑或滴鼻劑的劑型給藥。鼻用噴霧劑可以以塑料擠瓶或計(jì)量給藥的手動(dòng)鼻噴霧泵的方式提供，例如將其設(shè)計(jì)為通過(guò)一次或兩次噴霧來(lái)釋放所需劑量。組合物也可以以氣溶膠噴霧劑的方式給藥，例如計(jì)量給藥的壓力氣溶膠，其中含有推進(jìn)劑，如鹵代烴類。
權(quán)利要求
1.可局部用藥的鼻用組合物，其包含治療有效量的局部抗炎劑和治療有效量的至少一種適用于局部經(jīng)鼻給藥的藥劑，它選自由血管收縮劑、神經(jīng)氨酸酶抑制劑、抗膽堿能劑、白三烯抑制劑、抗組胺劑、抗變態(tài)反應(yīng)劑、麻醉劑和粘液溶解劑組成的組。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述的局部抗炎劑選自由倍氯米松二丙酸酯、布地奈德、地塞米松、糠酸莫米他松、丙酸氟地松和曲安奈德組成的組。
3.權(quán)利要求1的組合物，其中所述的血管收縮劑選自由羥甲唑啉、萘唑啉、賽洛唑啉和苯福林組成的組。
4.權(quán)利要求1的組合物，其中所述的抗組胺劑選自由苯海拉明、氯苯那敏、特非那定、氮斯丁、去甲阿司咪唑、非諾芬丁(fexofenadine)、西替利嗪、阿司咪唑和阿扎替丁組成的組。
5.權(quán)利要求1的組合物，其中所述的抗變態(tài)反應(yīng)劑選自由色甘酸鈉、左卡巴司汀和萘多羅米組成的組。
6.權(quán)利要求1的組合物，其中所述的抗膽堿能劑為異丙阿托品。
7.權(quán)利要求1的組合物，其中所述的局部麻醉劑選自由達(dá)克羅寧、普莫卡因和苯佐卡因組成的組。
8.權(quán)利要求1的組合物，其中所述的粘液溶解劑選自由乙酰半胱氨酸、愈創(chuàng)甘油醚和羧甲半胱氨酸組成的組。
9.權(quán)利要求1的組合物，其中所述的白三烯抑制劑選自由扎弗侖斯特、普侖斯特和棄白通組成的組。
10.權(quán)利要求1的組合物，其中所述的神經(jīng)氨酸酶抑制劑為扎那米瓦。
11.可局部用藥的鼻用組合物，其包含治療有效量的局部抗炎劑，選自由倍氯米松二丙酸酯、布地奈德、地塞米松、糠酸莫米他松、丙酸氟地松和曲安奈德組成的組，還包含治療有效量的至少一種藥劑，它選自由羥甲唑啉、苯福林、苯海拉明、氯苯那敏、特非那定、阿司咪唑、阿扎替丁、色甘酸鈉、萘多羅米、溴化異丙阿托品、達(dá)克羅寧、苯佐卡因、乙酰半胱氨酸、愈創(chuàng)甘油醚和羧甲半胱氨酸組成的組。
12.權(quán)利要求1或11的組合物，進(jìn)一步包含至少一種濕潤(rùn)劑。
13.權(quán)利要求12的組合物，其中所述的濕潤(rùn)劑選自由甘油、聚乙二醇和丙二醇組成的組。
14.權(quán)利要求1或11的組合物，包含藥學(xué)上可接受的載體。
15.權(quán)利要求1或11的組合物，配制成鼻用噴霧劑用藥。
16.權(quán)利要求1或11的組合物，配制成滴鼻劑用藥。
全文摘要
本發(fā)明提供了可局部用藥的鼻用組合物,其包含治療有效量的抗炎劑和治療有效量的至少一種藥劑,它選自由血管收縮劑、神經(jīng)氨酸酶抑制劑、抗膽堿能劑、白三烯抑制劑、抗組胺劑、抗變態(tài)反應(yīng)劑、麻醉劑和粘液溶解劑組成的組。該組合物可用作鼻用噴霧劑和滴鼻劑,用于治療鼻和竇部疾病。
文檔編號(hào)A61K9/00GK1253508SQ98804579
公開(kāi)日2000年5月17日 申請(qǐng)日期1998年4月2日 優(yōu)先權(quán)日1997年4月30日
發(fā)明者C·A·斯加爾 申請(qǐng)人:沃尼爾－朗伯公司