專利名稱：雙環(huán)芳香氨基酸的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及式I化合物及其生理學上可接受的鹽
其中，R1是氫、具有1-6個碳原子的烷基或芐基，R2是R10、CO-R10、COOR6、COOR10、SO2R6或SO2R10，R3是氫、鹵素、OA、NHR10、N(R10)2、-NH-酰基、-O-?；N、NO2、OR10、SR10、R2或CONHR10，R4是氫、＝O、＝S、C1-C6烷基或?；琑5是NH2、H2N-C(＝NH)或H2N-(C＝NH)-NH，其中一級氨基也可用常規(guī)氨基保護基團提供或可由R10、CO-R10、COOR10或SO2R10單、雙或三取代，或R6，R7，R8各自獨立是氫或不存在，R7和R8一起也可是單鍵，X，Y各自獨立是＝N-、-N-、O、S、-CH2-或＝C-，條件是至少X、Y的兩個定義之一是＝N-、-N-、O或S，W，Z各自獨立是O、S、NR1、C(＝O)、CONH、NHCO、C(＝S)NH、NHC(＝S)、C(＝S)、SO2NH、NHSO2或CA＝CA’，或是不存在，R6是具有1-4個N、O和/或S原子的單或雙核雜環(huán)，且可以是未取代的，或由鹵素、A、-CO-A、OH、CN、COOH、COOA、CONH2、NO2、＝NH或＝O單、雙或三取代，R9是氫、鹵素、OA、NHA、NAA’、NH?；?、O?；N、NO2、SA、SOA、SO2A、SO2Ar或SO3H，R10是氫、A、Ar或具有7-14個碳原子的芳烷基，R11是氫或具有1-6個碳原子的烷基，A，A’各自獨立是氫或未取代的或單-、雙-或三-R9-取代的烷基或環(huán)烷基，各基團具有1-15個碳原子且其中一個、兩個或三個亞甲基可由N、O和/或S取代，Ar是未取代的或單-、雙-或三-A-和/或具有0、1、2、3或4個N、O和/或S原子的R9-取代的單-或雙-核芳環(huán)系統(tǒng)，鹵素是氟、氯、溴或碘及m，n各自獨立是0、1、2、3或4。
類似化合物在例如WO94/29273\WO96/00730和WO96/18602中披露。
本發(fā)明的目的是發(fā)現(xiàn)具有寶貴性質(zhì)的化合物，特別是發(fā)現(xiàn)可用于生產(chǎn)藥物的化合物。
已發(fā)現(xiàn)式I化合物及其鹽具有非常有價值的藥學性質(zhì)且具有很好的耐受性。特別是，它們起整合蛋白(integrin)抑制劑的作用，尤其在αv整合蛋白受體與配體間相互作用的抑制。所述化合物顯示在整合蛋白αvβ3和αvβ5情況下的特殊活性。該化合物作為對玻連蛋白受體αvβ3的粘連受體拮抗劑是非?；顫姷摹４朔N作用可以證實，例如，通過J.W.Smith等在J.Biol.Chem.265，11008-11013和12267-12271(1990)中所述的方法、B.Felding-Habermann和D.A.Cheresh在Curr.Opin.Cell.Biol.5，864(1993)中敘述證實，整合蛋白作為粘連受體，對于多種現(xiàn)象和病理學狀態(tài)，尤其是與玻連蛋白受體αvβ3有關的現(xiàn)象和病理學狀態(tài)有重要意義。
對于在血管整合蛋白和細胞外基質(zhì)蛋白之間相互作用的血管生成的激發(fā)的依賴性可見P.C.Brooks，R.A.Clark和D.A.Cheresh在Science264，569-71(1994)中所述。
抑制此種相互作用，及進而激發(fā)血管發(fā)生的血管細胞編程性細胞死亡(細胞程序死亡)的可能性見P.C.Brooks，A.M.Montgomery，M.Rosenfeld，R.A.Reisfeld，T.Hu，G.Klier和D.A.Cheresh在Cell 79，1157-64(1994)中所述。
實驗證明按照本發(fā)明的化合物也可防止活細胞對合適的基質(zhì)蛋白的粘連，并且類似的，也可防止腫瘤細胞對基質(zhì)蛋白的粘連，這可以由類似于F.Mitjans等在J.Cell Science 108，2825-2838(1995)中的方法的細胞粘連分析證實。
P.C.Brooks等在J.Clin.Invest.96，1815-1822(1995)中介紹αvβ3拮抗劑用于控制癌癥和治療腫瘤誘導的血管生成疾病。因而，按照本發(fā)明的式I化合物可以用作藥劑，尤其是用于治療腫瘤(oncoses)、骨質(zhì)疏松和溶骨性疾病，以及用于抑制血管生成。
阻礙整合蛋白受體和配體相互作用例如，在血纖維蛋白原受體上的血纖維蛋白原(糖蛋白IIb/IIIa)的相互作用的式I化合物，如GPIIb/IIIa拮抗劑一樣，阻止通過轉(zhuǎn)移的腫瘤細胞的擴散。這可通過下述觀察證明腫瘤細胞從局部腫瘤擴散至血管系統(tǒng)由腫瘤細胞與血小板相互作用的小顆粒聚集體(微血栓)的生成而發(fā)生。腫瘤細胞通過在小顆粒聚集體中保護而屏蔽，并且不為免疫系統(tǒng)的細胞所識別。此種小顆粒聚集體能夠連附于血管壁，進一步使腫瘤細胞進入組織變得容易。由于微血栓的生成是由血纖維蛋白原連接于活化的血小板上的血纖維蛋白原介導的，GPIIa/IIIb拮抗劑可以認作是有效的腫瘤轉(zhuǎn)移抑制劑。
式I化合物不僅抑制血纖維蛋白原、纖連蛋白和Willebrand因子對血小板纖維蛋白原受體的結合，也抑制其它貼附蛋白如玻連蛋白、膠原蛋白和層粘連蛋白對在各種類型的細胞表面上相應的受體的貼附。尤其是，它們防止血小板血栓的發(fā)展，并因而可用于治療血栓生成、中風、心肌梗塞、炎癥及動脈硬化。
所述化合物的性質(zhì)也可由在EP-A10462960所述的方法證明。血纖維蛋白原與血纖維蛋白原受體結合的抑制可由EP-A10381033所述的方法證實。
血小板聚集抑制作用可由Born(Nature 4832，927-929，1962)的方法在體外證明。
類似地，本發(fā)明涉及按照權利要求1的式I化合物和/或其生理學可接受的鹽，其可用于生產(chǎn)用作整合蛋白抑制劑的藥物。本發(fā)明特別涉及按照權利要求1的式I化合物和/或其可接受的鹽，其可用于生產(chǎn)控制病理學血管生成疾病、腫瘤、骨質(zhì)疏松、炎癥和感染的藥物，其中R2是樟腦-10-磺酰基。
式I化合物可用作人和獸醫(yī)的藥用試劑，用于預防和/或治療血栓形成、心肌梗塞、動脈硬化、炎癥、中風、心絞痛、腫瘤、溶骨性疾病如骨質(zhì)疏松、病理性血管生成疾病例如炎癥、眼科學疾病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、斑點變性、軸性近視、眼的網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞真菌病、類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、rubeotic青光眼、潰瘍性結腸炎、Crohn’s病、動脈粥樣硬化、牛皮癬、血管成型術后的再狹窄、病毒感染、細菌感染、真菌感染、急性腎衰竭及在傷口愈合中促進愈合。
式I化合物可用作具有抗微生物活性的物質(zhì)，用于使用生物材料、移植物、導管或心臟起搏器的手術中。在此種情況下，該物質(zhì)具有抗微生物的作用?？刮⑸锏幕钚钥梢酝ㄟ^P.Valentin-Weigund等在Infection and Immunity，2851-2855(1988)中所述的方法證明。
本發(fā)明還涉及制備按照權利要求1的式I化合物及其鹽的方法，其特征在于a)式I化合物是由其一個官能基衍生物經(jīng)溶劑分解或氫解劑處理而釋出的，或b)式II化合物與式III化合物反應，所述式II化合物為
其中，R1、R3、R4、R5、R7、R8、R11、W、X、Y、Z、m和n具有權利要求1所述的定義，所述式III化合物為R2-L III其中，R2具有權利要求1所述的定義，及L是氯、溴、碘、羥基或活性酯化的羥基，或c)式I化合物的酯水解，或d)基團R1和/或R5轉(zhuǎn)變成另一基團R1和/或R5，和/或e)式I的堿性或酸性化合物經(jīng)酸或堿處理轉(zhuǎn)變成它的一種鹽。
式I化合物具有至少一個手性中心，因而可以存在多個立體異構體形式。所有這些形式(例如D和L型)及其混合物(例如DL型)均包括在式I中。按照本發(fā)明的化合物也包括稱作前體藥物的衍生物，即指式I化合物已由例如烷基或酰基、糖或寡肽修飾并迅速在體內(nèi)離解成按照本發(fā)明的活性化合物。
先前及此后提及的縮略語表示為Ac 乙酰基BOC叔丁氧基羰基CBZ或Z 芐氧基羰基DCCI 二環(huán)己基碳二亞胺DMF二甲基甲酰胺DOPA (3，4-二氫苯基)丙氨酸DPFN 3，5-二甲基吡唑-1-甲咪鎓硝酸鹽EDCI N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺Et 乙基Fmoc 9-芴基甲氧基羰基HOBt1-羥基苯并三唑Me 甲基Mtr 4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基HONSu N-羥基琥珀酰亞胺OBn 芐基酯OBut叔丁基酯Oct 辛?；鵒Me 甲酯OEt 乙酯Orn 2，5-二氨基戊酸POA 苯氧基乙?；鵗BTUO-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基-糖醛酸(uronium)四氟硼酸鹽TFA 三氟乙酸Trt 三苯甲基(三苯基甲基)Z或CBZ 芐氧基羰基所有基團均可不只一次出現(xiàn)，例如A和A’可以相同或不同，即指它們是各自獨立的，并用于整個發(fā)明中。
在上述分子式中，烷基優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基、還有戊基、1-、2-、或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-、或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-、1，2，2-三甲基丙基、庚基、辛基、壬基或癸基。
環(huán)烷基優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或3-基。特別是，環(huán)烷基是雙環(huán)萜的基團，及樟腦-10-基是特別優(yōu)選的。
亞烷基優(yōu)選亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基、還有亞己基、亞庚基、亞辛基、亞壬基或亞癸基。芳烷基優(yōu)選苯基烷基，及例如，優(yōu)選芐基或苯乙基。
亞環(huán)烷基優(yōu)選亞環(huán)丙基、1，2-或1，3-亞環(huán)丁基、1，2-或1，3-亞環(huán)戊基、1，2-、1，3-或1，4-亞環(huán)己基、還有1，2-、1，3-或1，4-亞環(huán)庚基。
CO-A是鏈烷?；颦h(huán)烷?；?yōu)選甲?；?、乙?；⒈；?、丁?；⑽祯；?、己酰基、庚?；?、辛酰基、壬酰基、癸?；?、十一烷?；?、十二烷?；?、十三烷酰基、十四烷?；?、十五烷?；⑹轷；?、十七烷?；蚴送轷；?。
?；荂1-C7-?；途哂?、2、3、4、5、6或7個碳原子和優(yōu)選，例如，甲?；⒁阴；⒈；?、丁?；?、三氟乙?；虮郊柞；?。
優(yōu)選烷基、亞烷基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基、鏈烷?；颦h(huán)烷酰基的取代基為，例如，鹵代、OA、NHA、NAA’、CN、NO2、SA、SOA、SO2A、SO2Ar和/或SO3H，特別是，例如，F(xiàn)、Cl、羥基、甲氧基、乙氧基、氨基、二甲氨基、甲硫基、甲基亞硫?；⒓谆酋；虮交酋；?。
優(yōu)選Ar和亞芳基的取代基為，例如，A和/或鹵代、OA、NHA、NAA’、CN、NO2、SA、SOA、SO2A、SO2Ar和/或SO3H，特別是，例如，F(xiàn)、Cl、羥基、甲氧基、乙氧基、氨基、二甲氨基、甲硫基、甲基亞硫酰基、甲基磺酰基或苯磺酰基。
在各個烷基、亞烷基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基、鏈烷?；铜h(huán)烷?；鶊F中的一個、兩個或三個亞甲基可以由N、O和/或S取代。
Ar-CO是芳酰基并優(yōu)選是苯甲?；蜉良柞；?。
Ar是未取代的或優(yōu)選如所指定的單取代的苯基，特別優(yōu)選苯基、鄰、間或?qū)妆交?、鄰、間或?qū)σ冶交?、鄰、間或?qū)Ρ交?、鄰、間或?qū)Ξ惐交?、鄰、間或?qū)κ宥』交?、鄰、間或?qū)η杌交?、鄰、間或?qū)籽趸交?、鄰、間或?qū)σ已趸交?、鄰、間或?qū)Ψ交?、鄰、間或?qū)︿宕交⑧?、間或?qū)β却交⑧?、間或?qū)琢蚧交?、鄰、間或?qū)谆鶃喠蝓；交?、鄰、間或?qū)谆酋；交?、鄰、間或?qū)Π被交?、鄰、間或?qū)装被交?、鄰、間或?qū)Χ装被交?、鄰、間或?qū)ο趸交硗?，?yōu)選2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基，2-氯-3-甲基-、2-氯-4-甲基-，2-氯-5-甲基-，2-氯-6-甲基-，2-甲基-3-氯-、2-甲基-4-氯-、2-甲基-5-氯-，2-甲基-6-氯、3-氯-4-甲基-、3-氯-5-甲基-或3-甲基-4-氯苯基、2-溴-3-甲基-、2-溴-4-甲基-、2-溴-5-甲基-、2-溴-6-甲基-、2-甲基-3-溴-、2-甲基-4-溴-、2-甲基-5-溴-、2-甲基-6-溴-、3-溴-4-甲基-、3-溴-5-甲基-或3-甲基-4-溴苯基、2，4-或2，5-二硝基苯基、2，5-或3，4-二甲氧基苯基、2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基、2，4，6-三-叔-丁基苯基、2，5-二甲基苯基、對-碘代苯基、4-氟-3-氯苯基、4-氟-3，5-二甲基苯基、2-氟-4-溴苯基、2，5-二氟-4-溴苯基、2，4-二氯-5-甲基苯基、3-溴-6-甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、2-甲氧基-5-甲基苯基、2，4，6-三異丙基苯基、奈基、1，3-苯并間二氧環(huán)戊烯-5-基、1，4-苯并二噁烷-6-基、苯并噻二唑-5-基、或苯并噁二唑-5-基。
Ar進一步優(yōu)選2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-異噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-異噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基、此外優(yōu)選1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-、-3-或-5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-噁二唑-4-或-5-基、1，2，4-噁二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、2-、3-、4-、5-或6-2H-硫代吡喃基、2-、3-或4-4-H-硫代吡喃基、3-或4-噠嗪基、吡嗪基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并呋喃基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并噻吩基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并異噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并異噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基。
亞芳基具有如對Ar相同的定義，條件是源自芳香系統(tǒng)的另外的鍵連接于最近的鄰接基團。
雜環(huán)烷基優(yōu)選1，2-、2，3-或1，3-吡咯烷基，1，2-、2，4-、4，5-、或1，5-咪唑烷基、1，2-、2，3-或1，3-吡唑烷基、2，3-、3，4-、4，5-或2，5-噁唑烷基、1，2-、2，3-、3，4-或1，4-異噁唑烷基、2，3-、3，4-、4，5-或2，5-噻唑烷基、2，3-、3，4-、4，5-或2，5-異噻唑烷基、1，2-、2，3-、3，4-或1，4-哌啶基、1，4-或1，2-哌嗪基，進一步優(yōu)選1，2，3-四氫三唑-1，2-或-1，4-基、1，2，4-四氫三唑-1，2-或3，5-基、1，2-或2，5-四氫四唑基、1，2，3-四氫噁二唑-2，3-、-3，4-、-4，5-或-1，5-基、1，2，4-四氫噁二唑-2，3-、-3，4-或-4，5-基、1，3，4-四氫噻二唑-2，3-、-3，4-、-4，5-或-1，5-基、1，2，4-四氫噻二唑-2，3-、-3，4-、-4，5-或-1，5-基、1，2，3-噻二唑-2，3-、-3，4-、-4，5-或-1，5-基、2，3-或3，4-嗎啉基、2，3-、3，4-或2，4-硫代嗎啉基。
R6是單或雙核雜環(huán)，優(yōu)選2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-異噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-異噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基，進一步優(yōu)選1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-、-3-或-5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-噁二唑-4-或-5-基、1，2，4-噁二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、2-、3-、4-、5-或6-2H-硫代吡喃基、2-、3-或4-4-H-硫代吡喃基、3-或4-噠嗪基、吡嗪基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并呋喃基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并噻吩基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并異噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并異噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基。
雜環(huán)基也可以是部分或全部氫化的。
R6也可以是，例如，2，3-二氫-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、2，5-二氫-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、四氫-2-或-3-呋喃基、1，3-二氧戊環(huán)-4-基、四氫-2-或-3-噻吩基、2，3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、2，5-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、1-、2-或3-吡咯烷基、四氫-1-、-2-或-4-咪唑基、2，3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基、四氫-1-、-3-或-4-吡唑基、1，4-二氫-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、1-、2-、3-或4-哌啶基、2-、3-或4-嗎啉基、四氫-2-、-3-或-4-吡喃基、1，4-二噁烷基、1，3-二噁烷-2-、-4-或-5-基、六氫-1-、-3-或-4-噠嗪基、六氫-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基、1-、2-或3-哌嗪基、1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基、1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-異喹啉基。
所述雜環(huán)基也可以由鹵代、A、-CO-A、OH、CN、COOH、COOA、CONH2、NO2、＝NH或＝O一次、兩次或三次取代。
特別是R6為1H-咪唑-2-基、噻唑-2-基、1H-苯并咪唑-2-基、2H-吡唑-2-基、1H-四唑-5-基、2-亞氨基咪唑啉-4-酮-5-基、1-烷基-1，5-二氫咪唑啉-4-酮-2-基、嘧啶-2-基或1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基。
R11是具有1-6個碳原子的烷基，優(yōu)選氫。
類似的，本發(fā)明特別涉及式I的化合物，其中至少一個所述基團具有一個上述優(yōu)選的定義。部分化合物的優(yōu)選基團可由下述相應于式I的式Ia至式Ig表示，其中，未確定的基團具有式I所述的定義，但是，在Ia)中， R1是氫或具有1-6個碳原子的烷基，R2是R10、CO-R10、COOR10或SO2R10，R3是氫，R4是H或＝O，R5是H2N-C-(＝NH)或H2N-C(＝NH)-NH，
W，Z各自獨立為無取代基、C(＝O)、NH、CONH或NHCO，X 是-NH-、O或 -CH2-，Y 是NH或O，R10是H、A或芐基，R11是H，A 是未取代的烷基或具有1-15碳原子的環(huán)烷基，及m，n各自獨立是0、1或2，在Ib)中， R1是氫或具有1-6個碳原子的烷基，R2是R10、CO-R10、COOR10或SO2R10，R3是氫，R4是H或＝O，R5是R6，W，Z 各自獨立為無取代基、C(＝O)、NH、CONH或NHCO，X 是-NH-、O或-CH2-，Y 是NH或O，R6是具有1-4個N、O和/或S原子的單-或雙核雜環(huán)，并可以未取代或由鹵代、A、-CO-A、OH、CN、COOH、COOA、CONH2、NO2、＝NH或＝O單-、雙-或三取代，R10是H、A或芐基，R11是H，A 是未取代的烷基或具有1-15碳原子的環(huán)烷基，及m，n各自獨立是0、1或2，在Ic)中， R1是氫或具有1-6個碳原子的烷基，R2是R10、CO-R10、COOR10或SO2R10，R3是氫，
R4是H或＝O，R5是H2N-C(＝NH)或H2N-C(＝NH)-NH，W，Z 各自獨立為無取代基、C(＝O)、NH、CONH或NHCO，X 是-NH-、O或-CH2-，Y 是NH或O，A 是具有1-6碳原子的烷基，R10是H、具有1-6碳原子的烷基，樟腦-10-基或芐基，R11是H，m，n各自獨立是0、1或2，在Id)中， R1是氫或具有1-6個碳原子的烷基，R2是R10、CO-R10、COOR10或SO2R10，R3是氫，R4是H或＝O，R5是R6，W，Z 各自獨立為無取代基、C(＝O)、NH、CONH或NHCO，X 是-NH-、O或-CH2-，Y 是NH或O，R6是具有1-4個N、O和/或S原子的單-或雙核雜環(huán)，并可以未取代或由鹵代、A、-CO-A、OH、CN、COOH、COOA、CONH2、NO2、＝NH或＝O單-、雙-或三取代，R10是H、具有1-4碳原子的烷基，樟腦-10-基或芐基，R11是H，A 是具有1-6碳原子的未取代的烷基，及m，n各自獨立是0、1或2，在Ie)中， R1是氫或具有1-6個碳原子的烷基，
R2是R10、CO-R10、COOR10或SO2R10，R3是氫，R4是H或＝O，R5是R6，W，Z 各自獨立為無取代基、C(＝O)、NH、CONH或NHCO，X 是-NH-、O或-CH2-，Y 是NH或O，R6是1H-咪唑-2-基、噻唑-2-基、1H-苯并咪唑-2-基、2H吡唑-2-基、1H-四唑-5-基、2-亞氨基咪唑啉-4-酮(imidazolidin-4-on)-5-基、1-A-1，5-二氫咪唑啉-4-酮(imidazol-4-on)-2-基、嘧啶-2-基或1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基，R10是H、具有1-4碳原子的烷基，樟腦-10-基或芐基，R11是H，A是具有1-6碳原子的未取代的烷基，及m，n各自獨立是0、1或2，在If)中， R1是氫或具有1-6個碳原子的烷基，R2是R10、CO-R10、COOR10或SO2R10，R3是氫，R4是H或＝O，R5是H2N-C(＝NH)或H2N-C(＝NH)-NH，W，Z 各自獨立為無取代基、C(＝O)、NH、CONH或NHCO，X是-NH-、O或-CH2-，Y是NH或O，R10是Ar，
R11是H，A 是未取代的烷基或具有1-15碳原子的環(huán)烷基，及m，n各自獨立是0、1或2，在Ig)中， R1是氫或具有1-6個碳原子的烷基，R2是R10、CO-R10、COOR10或SO2R10，R3是氫，R4是H或＝O，R5是R6，W，Z 各自獨立為無取代基、C(＝O)、NH、CONH或NHCO，X 是-NH-、O或-CH2-，Y 是NH或O，R6是具有1-4個N、O和/或S原子的單-或雙核雜環(huán)，并可以未取代或由鹵代、A、-CO-A、OH、CN、COOH、COOA、CONH2、NO2、＝NH或＝O單-、雙-或三取代，R10是Ar，R10是H，A 是未取代的烷基或具有1-15碳原子的環(huán)烷基，及m，n各自獨立是0、1或2，此外，式I化合物及其制備原料是由已知的方法，如文獻中所述的方法(例如，在如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有機化學方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart的標準著作)，特別是在已知并適于所述反應的條件下進行的。為此目的使用本領域已知的各變量(在此沒有詳細說明)也是可能的。
如果需要，原料也可以直接生成，因而，其可以不經(jīng)從反應混合物中分離，而直接再進行反應，以提供式I化合物。
式I化合物可以優(yōu)選由通過使用溶劑分解或氫解試劑處理式I化合物的官能性衍生物之一而釋放得到。
用于溶劑分解或氫解的優(yōu)選原料是相應于式I的另外的化合物，但是，該化合物包括替代一個或多個游離氨基和/或羥基的相應保護的氨基和/或羥基，優(yōu)選該化合物具有氨基保護基團團替代H原子鍵合于N原子，特別是具有R’-N基團替代NH基團，其中R’是氨基保護基團團，和/或具有羥基保護基團替代羥基上的H原子，例如相應于式I的化合物，但是，具有替代-COOH基團的-COOR”基團，其中，R”是羥基保護基團。
在原料分子中存在許多相同或不相同的保護的氨基和/或羥基也是可能的。如果存在的保護基團彼此不相同它們可在許多情況下選擇性消除。
術語“氨基保護基團”一般已知并認作是適于在反應中保護(封閉)氨基并且在分子中進行所需化學反應后易于除去。尤其是此類典型的基團為未取代或取代的?；?、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基。由于氨基保護基團在所需反應(或序列反應)后除去，它們的性質(zhì)和體積不是非常關鍵的；然而，優(yōu)選其具有1-20，特別是1-8個碳原子。術語“?；笨梢栽谏婕氨景l(fā)明方法的較廣的意義上解釋。它包括衍生自下述的?；鶊F脂肪族、芳香脂肪族、芳香或雜環(huán)羧酸或磺酸，尤其是烷氧基羰基、芳氧基羰基及，特別是芳烷氧基羰基。此種?；膶嵗擎溚轷；缫阴；?、丙酰基、丁?；?；芳烷?；绫交阴；?；芳?；绫郊柞；蚣妆郊柞；?；芳氧基鏈烷酰基如POA；烷氧基羰基如甲氧基羰基、乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、BOC、2-碘代乙氧基羰基；芳烷氧基羰基如CBZ(“羰基苯甲酰氧基”)、4-甲氧基芐氧基羰基、FMOC；芳基磺酰基如Mtr。優(yōu)選的氨基保護基團是BOC和Mtr，以及CBZ、FMOC、芐基和乙?；?。
根據(jù)所用的保護基團除去氨基保護基團，例如，用強酸，優(yōu)選用TFA或高氯酸，也用其它強無機酸如鹽酸或硫酸，強有機羧酸如三氯乙酸或磺酸如苯或?qū)妆交撬帷Ｔ诹硗獾亩栊匀軇┐嬖谙率强赡艿?，但并不總是必須的。合適的或優(yōu)選的惰性溶劑是有機的，例如羧酸如乙酸，醚如四氫呋喃或二噁烷，酰胺如DMF，鹵代烴如二氯甲烷，也有醇如甲醇、乙醇或異丙醇，以及水。上述溶劑的混合物也是合適的。優(yōu)選使用過量的TFA而不加入其它溶劑，高氯酸是以乙酸和70％高氯酸以9∶1比率的混合物形式使用。解離的反應溫度在約0℃和約50℃之間，優(yōu)選在15-30℃之間(室溫)。
BOC、Obut和Mtr基團可以除去，例如優(yōu)選使用在二氯甲烷中的TFA或于15-30℃使用大約3-5 N在二噁烷中的HCl，及可以于15-30℃使用大約5-50％在DMF中的二甲胺、二乙胺或哌啶除去FMOC基團。
可通過氫解(例如CBZ或芐基)除去的保護基團可以例如，在催化劑(例如貴金屬催化劑如鈀，優(yōu)選在碳載體上)的存在下用氫處理去除。在此情況下合適的溶劑是如上所指的，尤其是例如，醇如甲醇或乙醇或酰胺如DMF。一般來說，氫解是在溫度約0和100℃之間，在約1和200巴之間，優(yōu)選于20-30℃在1-10巴下進行。CBZ基團的氫解可滿意的在例如在甲醇中的5-10％Pd/C或用甲酸胺(代替氫)在甲醇/DMF的Pd/C下，于20-30℃進行。
式I化合物可以優(yōu)選由式II化合物與式III化合物反應得到。一般來說，式II和III原料化合物是新化合物。然而，它們可以通過已知的方法制得。
在式III化合物中，L優(yōu)選為Cl、Br、I或活潑性修飾的OH基團如具有1-6個碳原子的烷基磺酰氧基(優(yōu)選甲基磺酰氧基)或具有6-10個碳原子的芳基磺酰氧基(優(yōu)選苯基-或?qū)妆交酋Ｑ趸?。通常，式II化合物在惰性溶劑中，在酸結合劑優(yōu)選有機堿如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉存在下反應。加入堿金屬或堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽或碳氫酸鹽或堿金屬或堿土金屬，優(yōu)選鉀、鈉、鈣或銫的其它弱酸鹽是有益的。反應的時間取決于應用的條件，為幾分鐘至14天，并且反應溫度在約-30℃和140℃之間，一般在-10℃和90℃之間，特別是在約0℃和約70℃之間。
合適的惰性溶劑的實例是烴如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；鹵代烴如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚如乙醚、二異丙醚、四氫呋喃(THF)或二噁烷；甘油醚如乙二醇一甲醚或一乙醚(甲基乙二醇或乙基乙二醇)、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮如丙酮或丁酮；酰胺如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈類如乙腈，亞砜如二甲亞砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸如甲酸或乙酸；硝基化合物如硝基甲烷或硝基苯；酯如乙酸乙酯、水或上述溶劑的混合物。
進一步水解式I酯是可能的。此優(yōu)選經(jīng)過上述溶劑分解或氫解進行，例如，于溫度0-60℃之間，優(yōu)選于10-40℃之間，使用NaOH或KOH在二噁烷/水中進行。
有可能進一步將R1和/或R2基團轉(zhuǎn)化成另一R1和/或R5基團。特別是，可以將羧酸轉(zhuǎn)化成羧酸酯。氰基經(jīng)例如，與羥胺和隨后的N-羥基脒在催化劑如Pd/C存在下與氫的反應轉(zhuǎn)化成脒基。
有可能進一步經(jīng)如上所述的由溶劑分解或氫解去除保護基團使氫置換常規(guī)氨基保護基團，或經(jīng)溶劑分解或氫解釋放由常規(guī)保護基團保護的氨基。
式I的堿可以用酸轉(zhuǎn)化成相應的酸加成鹽，例如經(jīng)等量的堿和酸在惰性溶劑如乙醇中反應并接著蒸發(fā)。特別適用于此反應的酸是提供生理學可接受的鹽的酸。因而，使用無機酸是可能的，例如硫酸、硝酸、氫鹵酸如鹽酸或氫溴酸、磷酸如(正)磷酸、氨基磺酸，以及有機酸，特別是脂肪酸、脂環(huán)酸、芳脂肪酸、芳香酸或雜環(huán)的一或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸橡酸、葡萄糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲磺酸或乙磺酸乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、萘一和二磺酸、月桂基硫酸。使用與生理學不可接受的酸成的鹽，例如苦味酸鹽可以用于分離和/或純化式I化合物。
另一方面，式I的酸可以與堿反應轉(zhuǎn)化成其生理學可接受的金屬或銨鹽的一種。在此過程，合適的鹽尤其是鈉、鉀、鎂、鈣和銨鹽，也可以是取代的銨鹽，例如二甲基-、二乙基-或二異丙基銨鹽、一乙醇-、二乙醇-或二異丙醇銨鹽、環(huán)己基、二環(huán)己基銨鹽、二芐基乙二銨鹽、此外，例如與精氨酸或賴氨酸成的鹽。
式I化合物含有一個或多個手性中心，因而可以存在外消旋或旋光活性形式。所得外消旋體可以經(jīng)已知的機械或化學方法拆分成對映體。優(yōu)選非對映異構體由外消旋混合物經(jīng)與旋光活性的拆分劑反應生成。合適的拆分劑的例子是旋光活性酸如D和L型酒石酸，二乙?；剖?，二苯甲?；剖帷⒈馓宜?、蘋果酸、乳酸或各種旋光活性的樟腦磺酸如β-樟腦磺酸。有利的對映體拆分也使用裝填有旋光活性的拆分劑柱(例如二硝基苯甲?；交拾彼?；合適的流動相的實例是己烷/異丙醇/乙腈混合物，例如體積比82∶15∶3。
因此，使用已經(jīng)為旋光活性的原料經(jīng)上述方法得到旋光活性的式I化合物也是可能的。
本發(fā)明進一步涉及應用式I化合物和/或其生理學可接受的鹽制備藥用組合物，特別是經(jīng)非化學的方法制備。為此目的，所述化合物可以與至少一種固體、液體和/或半液體賦形劑或輔助物質(zhì)，及如果需要，與一種或多種活性成分一起轉(zhuǎn)化成合適的劑型。
本發(fā)明進一步涉及包含至少一種式I化合物和/或其一種生理學上可接受的鹽的藥用組合物。
這些組合物可以用作人用或獸用藥物。合適的賦形劑為適于腸道(例如口服)、非腸道、局部給藥或以吸入噴霧的給藥形式的有機或無機物質(zhì)，并且這些物質(zhì)不與新化合物反應，例如水、植物油、芐基醇、亞烷基乙二醇、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、明膠、碳水化合物如乳糖或淀粉、硬脂酸鎂、滑石粉、凡士林。尤其是，用于口服的為片劑、丸劑、包衣片、膠囊、粉劑、顆粒劑、糖漿劑、溶液劑或滴劑，用于直腸給藥的為栓劑，用于非腸道給藥的為溶液劑，優(yōu)選油性溶液或水溶液，也可以是懸浮液、乳液或植入劑，及用于局部給藥的為膏劑、霜劑或粉末劑。所述新化合物也可為凍干的并可以使用所得的凍干物，例如用于生產(chǎn)注射產(chǎn)物。所述組合物可以是滅菌的和/或包含輔助物質(zhì)如潤滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑和/或潤濕劑、乳化劑、影響滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、著色劑、調(diào)味劑和/或各種其它活性成分，例如一種或多種維生素。可以用于吸入噴霧給藥的噴霧劑包含既可溶于也可懸浮于推進劑氣體或推進劑氣體混合物(例如CO2或含氯氟烴)中的活性成分。在此種情況下，所述活性成分優(yōu)選以微?；男问绞褂茫⑶乙环N或多種另外的生理學耐受的溶劑例如乙醇的存在是可能的。用于吸入的溶液可以使用常規(guī)的吸入器給藥。
式I化合物及其生理學可接受的鹽可以用作控制疾病的整合蛋白抑制劑，特別是用于病理性血管源性疾病、血栓、心肌梗塞、冠心病、動脈硬化、腫瘤、炎癥及感染的治療。
按照權利要求1的式I化合物和/或其可接受的鹽優(yōu)選用于控制病理性血管生成疾病、腫瘤、骨質(zhì)疏松、炎癥及感染，其中R2是樟腦-10-基。
在本文中，通常按類似于其它已知的和商業(yè)可得到的肽給服本發(fā)明的物質(zhì)是可能的，尤其是類似于US-A4472305中所述的化合物，優(yōu)選劑量在約0.05和500mg之間，特別是每劑量單位在0.5和100mg之間。每日劑量優(yōu)選在約0.01和2mg/kg體重之間。然而對于每個患者的特定劑量取決于許多因素，例如取決于所用的特定化合物的活性、年齡、體重、一般健康狀態(tài)、性別，取決于飲食、給藥時間及給藥途徑，取決于排泄率、藥用物質(zhì)的聯(lián)合使用及適用于治療的特定病癥的嚴重程度。優(yōu)選非腸道給藥。
此前及此后所述的全部溫度以℃表示。在下述實施例中“常規(guī)處理”指如果需要，可以加入水，如果需要，根據(jù)最終產(chǎn)物的組成，pH調(diào)節(jié)至2和10之間，提取用乙酸乙酯或二氯甲烷進行，并分出有機相，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)并經(jīng)硅膠柱層析純化和/或結晶純化。質(zhì)譜(MS) EI(電子撞擊離子化)M+FAB(快速原子轟擊)(M+H)+實施例1于室溫常壓下，在1g阮尼鎳存在下，對在200ml THF中的12gBOC-3-硝基-L-酪氨酸芐酯(“1”)溶液氫化6小時。除去催化劑，常規(guī)處理后得到11.7gBOC-3-氨基-L-酪氨酸芐酯(“2”)，F(xiàn)AB387。將在150ml DMF中的9.3g“2”、2.36g馬來酸酐和3.3ml三乙胺的溶液加熱至80℃并攪拌12小時。除去溶劑，將殘留物經(jīng)硅膠層析，用二氯甲烷/甲醇20∶1-10∶1作洗脫劑。得到5.1g(2S)-2-叔丁氧基甲酰胺基-3-(3，4-二氫-2-羧甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)-丙酸芐酯，為非對映體混合物(“3”)，F(xiàn)AB485。
將1gZ-胍和1.75ml乙基二異丙胺加至在20ml DMF中的1g“3”和0.79g 2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物溶液中，于室溫攪拌該混合物12小時。常規(guī)處理后所得物經(jīng)硅膠層析(甲苯/甲醇10∶1)，得0.2g(2S)-2-叔丁氧基甲酰胺基-3-[3，4-二氫-2-(2-芐氧基羰基胍基-2-氧乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)-丙酸芐酯(“4”)，F(xiàn)AB660。
于室溫常壓下，在100mg鈀(在10％活性碳上)存在下，對200mg“4”和3ml水/3ml二噁烷的溶液氫化。通過加入1N HCl以保持pH4-5。除去催化劑和溶劑。殘留物經(jīng)制備HPLC(RP-18，用乙腈/水+0.3％TFA，由1∶80-99∶1梯度洗脫1小時)純化得到40mg(2S)-2-叔丁氧基甲酰胺基-3-[3，4-二氫-2-(2-胍基-2-氧乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)-丙酸(“5”)，三氟乙酸鹽，F(xiàn)AB660。實施例2在保護氣體下，將2.3g碳酸鉀加至在25ml乙醇和25ml水中的6gZ-L-DOPA乙酯(“6”)溶液。將該混合物加熱至60℃，加入4.5ml環(huán)氧溴丙烷，將該混合物加熱至90℃。攪拌2小時后，常規(guī)處理。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析純化得到5.6g成對的，不分離的位置異構對映體“8”的混合物(2S)-2-芐氧基甲酰胺基-3-(3-(3R，3S)-羥基-甲基-1，4-苯并二噁烷-6-基)-丙酸乙酯(“7a”)及(2S)-2-芐氧基甲酰胺基-3-(2-(2R，2S)-羥基-甲基-1，4-苯并二噁烷-6-基)-丙酸乙酯(“7b”)，F(xiàn)AB416。
于0℃，將0.413ml甲磺酰氯加至在30ml吡啶中的2g“8”的溶液中，攪拌2小時后，進行常規(guī)處理。得到2.2g(2S)-2-芐氧基甲酰胺基-3-(2/3-甲基磺酰氧基甲基-1，4-苯并二噁烷-6-基)-丙酸乙酯(“9”)，F(xiàn)AB494。
于75℃，將1.6g“9”、1.6g疊氮化鈉和30ml DMF的溶液攪拌12小時。經(jīng)常規(guī)處理后得到(2S)-2-芐基-氧基甲酰胺基-3-(2/3-疊氮甲基-1，4-苯丙二噁烷-6-基)丙酸乙酯(“10”)，F(xiàn)AB441。
將3.4ml的1N氫氧化鈉溶液加至1.25g“10”和25ml甲醇的溶液中，并于室溫攪拌12小時。常規(guī)處理得到1.3g(2S)-2-芐氧基甲酰胺基-3-(2/3-疊氮甲基-1，4-苯并二噁烷-6-基)-丙酸(“11”)，F(xiàn)AB413。
于室溫，將硫化氫通入1.3g“11”在40ml吡啶和20ml水的溶液中30分鐘，放置12小時。除去溶劑得到1.5g(2S)-2-芐氧基甲酰胺基-3-(2/3-氨基-甲基-1，4-苯并二噁烷-6-基)-丙酸(“12”)，F(xiàn)AB387。
于60℃，將在10ml DMF中的0.3g“12”、0.23g 3，5-二甲基吡唑-1-甲脒鎓(formamidinium)硝酸鹽(DPEN)和0.22ml三乙胺的溶液攪拌12小時。用制備性HPLC(類似于實施例1純化“5”的方法)常規(guī)處理，由3-胍甲基化合物得到分離的2-胍甲基化合物。得率80mg(2S)-2-芐氧基甲酰胺基-3-(2-(2R，S)-胍甲基-1，4-苯并二噁烷-6-基)丙酸(“13”)，F(xiàn)AB429。實施例3將在20ml THF中的0.95g BOC-甘氨酸和0.96g羰基二咪唑的溶液攪拌2小時。然后加入0.7g“12”，并將該混合物攪拌12小時。常規(guī)處理得到0.66g(2S)-2-芐氧基甲酰胺基-3-(2/3-叔丁氧基甲酰胺基乙酰胺基甲基-1，4-苯并二噁烷-6-基)丙酸(“14”)，F(xiàn)AB544。
將0.5ml三氟乙酸加至在5ml二氯甲烷中的0.15g“14”的溶液中并攪拌8小時。除去溶劑后，加入10ml DMF，接著加入80mg DPFN和70μl三乙胺。將混合物加熱至80℃并攪拌12小時。通過制備性HPLC按類似于實施例1的方法進行2/3異構體的純化及分離。得到42mg(2S)-2-芐氧基甲酰胺基-3-(胍基乙酰胺基基甲基-1，4-苯并二噁烷-6-基)丙酸(“15”)，F(xiàn)AB486。實施例4在0.2g鈀(10％在活性炭上)存在下，將氫通過在10ml二噁烷和5ml水中0.45g“14”的溶液2小時。除去催化劑并經(jīng)常規(guī)處理得到0.28g(2S)-2-氨基-3-(2/3-叔丁氧甲酰胺基乙酰胺基甲基-1，4-苯并二噁烷-6-基)丙酸(“16”)，F(xiàn)AB410。
將430μlN，O-雙(三甲硅烷基)三氟乙酰胺(BSTFA)加至在5ml乙腈中的0.28g“16”的溶液中，然后，于回流下將該混合物沸騰3小時。然后加入66μl吡啶和0.188gR-樟腦-10-磺酰氯，于70℃，將該混合物攪拌3小時。常規(guī)處理后，得到0.26g(2S)-2-(R)-樟腦磺酰胺基-3-(2/3-叔丁氧基甲酰胺基乙酰胺基甲基-1，4-苯并二噁烷-6-基)丙酸(“17”)，F(xiàn)AB624。
由0.25g“17”中除去BOC基團，并以類似于制備“15”的方法胍基化，得到58mg(2S)-2-(R)-樟腦磺酰胺基-3-(2-胍基乙酰胺基基甲基-1，4-苯并二噁烷-6-基)丙酸(“18”)，F(xiàn)AB566。
類似于“16”的反應，使用丁基磺酰氯得到(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-(2/3-叔丁氧基甲酰胺基乙酰胺基甲基-1，4-苯并二噁烷-6-基)丙酸；使用4-甲苯磺酰氯得到(2S)-2-(4-甲苯磺酰胺基)-3-(2/3-叔丁氧基甲酰胺基乙酰胺基甲基-1，4-苯并二噁烷-6-基)丙酸；使用芐基磺酰氯得到(2S)-2-芐基磺酰胺基-3-(2/3-叔丁氧基甲酰胺基乙酰胺基甲基-1，4-苯并二噁烷-6-基)丙酸；使用苯基磺酰氯得到(2S)-2-苯基磺酰胺基-3-(2/3-叔丁氧基甲酰胺基乙酰胺基甲基-1，4-苯并二噁烷-6-基)丙酸；使用2-萘基磺酰氯得到(2S)-2-(2-萘基磺酰胺基)-3-(2/3-叔丁氧基甲酰胺基乙酰胺基甲基-1，4-苯并二噁烷-6-基)丙酸；使用環(huán)己基磺酰氯得到(2S)-2-環(huán)己基磺酰胺基-3-(2/3-叔丁氧甲酰胺基乙酰胺基甲基-1，4-苯并二噁烷-6-基)丙酸；因而除去BOC基團并脒基化得到(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-(2-胍基乙酰胺基甲基-1，4-苯并二噁烷-6-基)丙酸；(2S)-2-(4-甲苯磺酰胺基)-3-(2-胍基乙酰胺基甲基-1，4-苯并二噁烷-6-基)丙酸；(2S)-2-芐基磺酰胺基-3-(2-胍基乙酰胺基甲基-1，4-苯并二噁烷-6-基)丙酸；(2S)-2-苯基磺酰胺基-3-(2-胍基乙酰胺基甲基-1，4-苯并二噁烷-6-基)丙酸；(2S)-2-(2-萘基磺酰胺基)-3-(2-胍基乙酰胺基甲基-1，4-苯并二噁烷-6-基)丙酸；(2S)-2-環(huán)己基磺酰胺基-3-(2-胍基乙酰胺基甲基-1，4-苯并二噁烷-6-基)丙酸及實施例5將0.26gTBTU、26mgHOBT和0.34mlN-甲基嗎啉加至在10mlDMF中的0.3g“3”和0.248g的2-氨基苯并咪唑(“A”)的溶液中，并于室溫攪拌12小時。常規(guī)處理得到0.14g(2S)-2-叔丁氧甲酰胺基-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-苯并咪唑基)氨基甲酰基甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸芐酯(“19”)。按照類似于實施例1的方法，使“19”氫化得到60mg(2S)-2-叔丁氧甲酰胺基-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-苯并咪唑基)氨基甲?；谆鵠-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸(“22”)，F(xiàn)AB510。
類似于“3”的反應，使用2-氨基咪唑(“B”)得到(2S)-2-叔丁氧甲酰胺基-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲?；谆鵠-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸芐酯(“20”)及接著解離該芐酯得到(2S)-2-叔丁氧甲酰胺基-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲?；谆鵠-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸(“23”)，F(xiàn)AB640；以及，使用2-氨基甲基苯并咪唑(“C”)得到(2S)-2-叔丁氧甲酰胺基-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-苯并咪唑基甲基)氨基甲?；谆鵠-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸芐酯(“21”)及接著解離該芐酯得到(2S)-2-叔丁氧甲酰胺基-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-苯并咪唑基甲基)氨基甲?；谆鵠-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸(“24”)，F(xiàn)AB524。實施例6將5ml TFA加至在50ml二氯甲烷中的2g“3”的溶液中，并于室溫攪拌1小時。除去溶劑得到2g(2S)-氨基-3-(3，4-二氫-2-羧甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸芐酯，三氟乙酸鹽(“25”)，F(xiàn)AB385。
將1.2ml BSTFA加至在25ml乙腈中的1g“25”和0.3ml三乙胺中，然后于回流下沸騰2小時。然后，于40℃，加入0.19ml吡啶和0.55g(R)-樟腦-10-磺酰氯，于70℃攪拌12小時。常規(guī)處理后得到0.41g(2S)-2-[(R)-樟腦磺酰胺基]-3-(3，4-二氫-2-羧甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸芐酯(“26”)，F(xiàn)AB599。
類似于“25”的反應，使用丁基磺酰氯得到(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-(3，4-二氫-2-羧甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸芐酯；使用4-甲苯磺酰氯得到(2S)-2-(4-甲苯磺酰胺基)-3-(3，4-二氫-2-羧甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸芐酯；使用芐基磺酰氯得到(2S)-2-芐基磺酰胺基-3-(3，4-二氫-2-羧甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸芐酯；使用苯基磺酰氯得到(2S)-2-苯基磺酰胺基-3-(3，4-二氫-2-羧甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸芐酯；使用2-萘基磺酰氯得到(2S)-2-(2-萘基磺酰胺基)-3-(3，4-二氫-2-羧甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸芐酯及使用環(huán)己基磺酰氯得到(2S)-2-環(huán)己基磺酰胺基-3-(3，4-二氫-2-羧甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸芐酯。
類似于實施例5進行“26”的反應，使用“A”得到(2S)-2-[(R)-樟腦磺酰胺基]-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-苯并咪唑基)氨基甲?；谆鵠-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸芐酯(“27”)，F(xiàn)AB714。使用“B”得到(2S)-2-[(R)-樟腦磺酰胺基]-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲?；谆鵠-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸芐酯及使用“C”得到(2S)-2-[(R)-樟腦磺酰胺基]-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-苯并咪唑基甲基)氨基甲?；谆鵠-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸芐酯(“29”)。
通過氫解解離芐酯，自“27”得到(2S)-2-[(R)-樟腦磺酰胺基]-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-苯并咪唑基)氨基甲?；谆鵠-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸(“28”)，F(xiàn)AB624及自“29”得到(2S)-2-[(R)-樟腦磺酰胺基]-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-苯并咪唑基甲基)氨基甲酰基甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸(“30”)，F(xiàn)AB638。
(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-(3，4-二氫-2-羧基-甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸芐酯的類似的反應使用“A”得到(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-苯并咪唑基)氨基甲酰基甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸芐酯，使用“B”得到(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲?；谆鵠-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸芐酯，使用“C”得到(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-苯并咪唑基甲基)氨基甲?；谆鵠-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸芐酯；(2S)-2-(4-甲苯基磺酰胺基)-3-(3，4-二氫-2-羧甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸芐酯的類似的反應使用“A”得到(2S)-2-(4-甲苯基磺酰胺基)-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-苯并咪唑基)氨基甲?；谆鵠-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸芐酯，使用“B”得到(2S)-2-(4-甲苯基磺酰胺基)-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲?；谆鵠-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸芐酯，使用“C”得到(2S)-2-(4-甲苯基磺酰胺基)-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-苯并咪唑基甲基)氨基甲?；谆鵠-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸芐酯；(2S)-2-芐基磺酰胺基-3-(3，4-二氫-2-羧甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸芐酯的類似的反應使用“A”得到(2S)-2-芐基磺酰胺基-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-苯并咪唑基)氨基甲?；谆鵠-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸芐酯，使用“B”得到(2S)-2-芐基磺酰胺基-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲酰基甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸芐酯，使用“C”得到(2S)-2-芐基磺酰胺基-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-苯并咪唑基甲基)氨基甲?；谆鵠-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸芐酯；(2S)-2-苯基磺酰胺基-3-(3，4-二氫-2-羧甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸芐酯的類似的反應使用“A”得到(2S)-2-苯基磺酰胺基-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-苯并咪唑基)氨基甲?；谆鵠-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸芐酯，使用“B”得到(2S)-2-苯基磺酰胺基-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲酰基甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸芐酯，使用“C”得到(2S)-2-苯基磺酰胺基-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-苯并咪唑基甲基)氨基甲?；谆鵠-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸芐酯；(2S)-2-(2-萘基磺酰胺基)-(3，4-二氫-2-羧甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸芐酯的類似的反應使用“A”得到(2S)-2-(2-萘基磺酰胺基)-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-苯并咪唑基)氨基甲?；谆鵠-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸芐酯，使用“B”得到(2S)-2-(2-萘基磺酰胺基)-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲?；谆鵠-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸芐酯，使用“C”得到(2S)-2-(2-萘基磺酰胺基)-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-苯并咪唑基甲基)氨基甲?；谆鵠-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸芐酯；(2S)-2-環(huán)己基磺酰胺基-3-(3，4-二氫-2-羧甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸芐酯的類似的反應使用“A”得到
(2S)-2-環(huán)己基磺酰胺基-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-苯并咪唑基)氨基甲?；谆鵠-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸芐酯，使用“B”得到(2S)-2-環(huán)己基磺酰胺基-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲?；谆鵠-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸芐酯，使用“C”得到(2S)-2-環(huán)己基磺酰胺基-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-苯并咪唑基甲基)氨基甲?；谆鵠-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸芐酯。
通過氫解上述芐酯的類似解離得到下述化合物(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-苯并咪唑基)氨基甲?；谆鵠-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸；(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲?；谆鵠-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸；(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-苯并咪唑基甲基)氨基甲?；谆鵠-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸；(2S)-2-(4-甲苯基磺酰胺基)-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-苯并咪唑基)氨基甲酰基甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸；(2S)-2-(4-甲苯基磺酰胺基)-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲酰基甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸；(2S)-2-(4-甲苯基磺酰胺基)-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-苯并咪唑基甲基)氨基甲?；谆鵠-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸；(2S)-2-芐基磺酰胺基-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-苯并咪唑基)氨基甲?；谆鵠-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸；(2S)-2-芐基磺酰胺基-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲酰基甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸；(2S)-2-芐基磺酰胺基-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-苯并咪唑基甲基)氨基甲酰基甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸；(2S)-2-苯基磺酰胺基-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-苯并咪唑基)氨基甲酰基甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸；(2S)-2-苯基磺酰胺基-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲?；谆鵠-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸；(2S)-2-苯基磺酰胺基-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-苯并咪唑基甲基)氨基甲酰基甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸；(2S)-2-(2-萘基磺酰胺基)-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-苯并咪唑基)氨基甲酰基甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸；(2S)-2-(2-萘基磺酰胺基)-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲?；谆鵠-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸；(2S)-2-(2-萘基磺酰胺基)-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-苯并咪唑基甲基)氨基甲?；谆鵠-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸；(2S)-2-環(huán)己基磺酰胺基-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-苯并咪唑基)氨基甲酰基甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸；(2S)-2-環(huán)己基磺酰胺基-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲?；谆鵠-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸；(2S)-2-環(huán)己基磺酰胺基-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-苯并咪唑基甲基)氨基甲?；谆鵠-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸；實施例7使用在二氯甲烷中TFA消去BOC基團，由“19”得到(2S)-2-氨基-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-苯并咪唑基)氨基甲?；谆鵠-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸芐酯(“31a”)，F(xiàn)AB500；由“20”得到(2S)-2-氨基-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲?；谆鵠-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸芐酯(“31b”)及由“21”得到(2S)-2-氨基-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-苯并咪唑基甲基)氨基甲?；谆鵠-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸芐酯(“31c”)將22μl丁基磺酰氯(“D”)和71μl三乙胺加至在15ml二氯甲烷中的0.13g的“31a”的溶液中，并攪拌30小時。粗產(chǎn)物經(jīng)常規(guī)處理后按照類似于實施例1的方法氫化。經(jīng)制備性HPLC純化得到13mg(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-苯并咪唑基)氨基甲?；谆鵠-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸(“32a”)，F(xiàn)AB530；“D”的類似反應并隨后氫化，使用“31b”得到(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲?；谆鵠-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸(“32b”)使用“31c”得到(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-苯并咪唑基甲基)氨基甲?；谆鵠-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸(“32c”)實施例8于80℃，將在100ml甲苯中的2.1g“1”、3.7g的2，4-二溴代己二酸二乙酯、1.4g碳酸鉀和0.137g的18-冠醚-6的溶液攪拌2小時。常規(guī)處理后得到1.8g無色糖漿的(2S)-2-叔丁氧基甲酰胺基-3-[3-硝基-4-(1，4-雙(乙氧羰基)-4-溴代丁氧基)苯基]丙酸芐酯(“34”)，F(xiàn)AB696。
于60℃，將在60ml DMF中的1.5g“34”和0.7g疊氮化鈉的溶液攪拌12小時。常規(guī)處理得到1.3g的(2S)-2-叔丁氧基甲酰胺基-3-[3-硝基-4-(1，4-雙(乙氧羰基)-4-疊氮基丁氧基)苯基]丙酸芐酯(“35”)，F(xiàn)AB658。
將1.1g“35”溶于50ml甲醇中，并加入5.9ml的1NNaOH，攪拌5小時。常規(guī)處理得到0.85g的(2S)-2-叔丁氧基甲酰胺基-3-[3-硝基-4-(1，4-雙羧基-4-疊氮基丁氧基)苯基]丙酸(“36”)，F(xiàn)AB512。
在0.1g鈀(10％在活性炭上)存在下，將在10ml二噁烷和5ml水中的0.5g“36”的溶液氫化6小時。使用1N HCl保持pH在4-6之間。除去催化劑和溶劑，得到0.21g的(2S)-2-叔丁氧基甲酰胺基-3-[3，4-二氫-2-(3-氨基-3-羧丙基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸(“37”)，F(xiàn)AB456。
將粗產(chǎn)品“37”(0.2g)溶于10ml DMF、2ml乙醇和1ml水中，于60℃，在0.5ml三乙胺存在下，使用0.354g DPFN脒基化24小時。常規(guī)處理得到0.1g的(2S)-2-叔丁氧基甲酰胺基-3-[3，4-二氫-2-(3-胍基-3-羧丙基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}-丙酸(“38”)，F(xiàn)AB480。
將32mg的2-氯代-1-甲基吡啶鎓碘化物和60μl乙基二異丙胺加至在2ml DMF中的50mg“38”(三氟乙酸鹽)的溶液中并攪拌12小時。常規(guī)處理得到22mg(2S)-2-叔丁氧基甲酰胺基-3-{3，4-二氫-2-[3-(2-亞胺基-4-氧代咪唑啉-5-基)丙基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸(“39”)。實施例9將等摩爾量的溴乙酸叔丁酯和氫化鈉加至(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-(3-羥甲基-1，4-苯并二噁烷-6-基)丙酸芐酯的DMF溶液中。將該混合物攪拌2小時，常規(guī)處理得到2-丁基磺酰胺基-3-(2-叔丁氧羰基甲氧基甲基-1，4-苯并二噁烷-6-基)丙酸芐酯。
類似地，接著使用TFA消去BOC基團，與2-氨基苯并咪唑反應，并通過氫解除去芐酯得到化合物(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-{2-[(1H-咪唑-2-基氨基甲?；?甲氧基甲基]-1，4-苯并二噁烷-6-基}丙酸。
類似的得到2-(4-甲苯基磺酰胺基)-3-{2-[(1H-咪唑-2-基氨基甲酰基)甲氧基甲基]-1，4-苯并二噁烷-6-基}丙酸。實施例10使“25”與2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙基氯代甲酸酯反應，接著經(jīng)氫解進行芐酯的解離得到化合物(2S)-2-{[(2，2，2-三氯-1，1-二甲基)乙基]-甲酰胺基}-3-(3，4-二氫-2-羰甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸(“40”)。
類似于實施例5，使“40”與“A”反應得到化合物(2S)-2-{[(2，2，2-三氯-1，1-二甲基)乙氧基]-甲酰胺基}-3-(3，4-二氫-2-[N-(2-苯并咪唑基)氨基甲?；谆鵠-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸，三氟乙酸鹽，F(xiàn)AB726
類似的得到化合物(2S)-2-{[(新戊氧基)乙基]甲酰胺基}-3-(3，4-二氫-2-[N-(2-苯并咪唑基)氨基甲酰基甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸，F(xiàn)AB524。實施例11使BOC-3-氨基-L-酪氨酸乙酯與(2S)-溴代戊二酸5-芐基酯[通過L-谷氨酸的γ-芐酯與NaNO2和KBr在硫酸中反應得到]及在二氯甲烷中的EDCl，于室溫反應，攪拌12小時后，并經(jīng)常規(guī)處理后得到化合物(4S)-4-溴-4-[5-((2S)-2-叔丁氧基羰基氨基-2-乙氧羰基乙基-2-羥基苯基氨基甲?；?丁酸芐酯，F(xiàn)AB608。
于100℃，加熱在甲苯中的DBU(二氮雜雙環(huán)十一碳-7-烯)12小時，常規(guī)處理后得到化合物(2S)-3-[(2R)-2-(2-芐氧基-羰乙基)-3-氧代3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基]-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸乙酯，F(xiàn)AB524。用Pd/C氫解得到(2S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-[(2R)-2-(2-羧乙基)-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基]-丙酸乙酯(“41”)，F(xiàn)AB437。
類似于實施例5，“41”與“A”反應得到(2S)-2-叔丁氧基甲酰胺基-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-苯并咪唑基)氨基甲酰基乙基]-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸乙酯(“42”)，及與“B”反應得到(2S)-2-叔丁氧基甲酰胺基-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲酰基乙基]-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸乙酯(“43”)，F(xiàn)AB502。
使用NaOH水溶液解離“42”與“43”的乙酯得到化合物(2S)-2-叔丁氧基甲酰胺基-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-苯并咪唑基)氨基甲?；一鵠-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸，F(xiàn)AB524及(2S)-2-叔丁氧基甲酰胺基-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲?；一鵠-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸，F(xiàn)AB474。
類似地，得到下述化合物(2S)-2-叔丁氧基甲酰胺基-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲?；一鵠-(2S)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸，F(xiàn)AB474。實施例12使用在二氯甲烷中的TFA由“42”和“43”中消除BOC基團，得到下述化合物(2S)-2-氨基-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-苯并咪唑基)氨基甲?；一鵠-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸乙酯(“44”)及(2S)-2-氨基-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲酰基乙基]-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸乙酯(“45”)，F(xiàn)AB402。
類似于實施例6，“44”與2，3，5，6-四甲基磺酰氯反應得到(2S)-2-(2，3，5，6-四甲基苯基磺酰胺基)-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-苯并咪唑基)氨基甲?；一鵠-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸乙酯及其酯的解離得到(2S)-2-(2，3，5，6-四甲基苯基磺酰胺基)-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-苯并咪唑基)氨基甲?；一鵠-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸，F(xiàn)AB620。
“45”與3-氯代-6-甲氧基苯基磺酰氯的類似反應得到(2S)-2-(3-氯代-6-甲氧基苯基磺酰胺基)-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲酰基乙基]-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸乙酯，與1-萘基磺酰氯反應得到(2S)-2-(1-萘基磺酰胺基)-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲?；一鵠-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸乙酯，與2，3，5，6-四甲基苯基磺酰氯反應得到(2S)-2-(2，3，5，6-四甲基苯基磺酰胺基)-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲酰基乙基]-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸乙酯，與(R)-樟腦-10-磺酰氯反應得到(2S)-2-[(R)-樟腦-10-磺酰胺基]-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲酰基乙基]-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸乙酯，與丁基磺酰氯反應得到(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲酰基乙基]-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸乙酯，與氯代甲酸異丙酯反應得到(2S)-2-異丙氧基甲酰胺基-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲?；一鵠-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸乙酯，與氯代甲酸異丁酯反應得到(2S)-2-異丁氧基甲酰胺基-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲?；一鵠-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸乙酯，與氯代甲酸新戊酯反應得到(2S)-2-新戊氧基甲酰胺基-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲?；一鵠-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸乙酯，與氯代甲酸芐酯反應得到(2S)-2-芐氧基甲酰胺基-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲?；一鵠-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸乙酯，與芐基磺酰氯反應得到(2S)-2-芐基磺酰胺基-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲酰基乙基]-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸乙酯，及其酯解得到下述丙酸衍生物
(2S)-2-(3-氯代-6-甲氧基苯基磺酰胺基)-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲酰基乙基]-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸，F(xiàn)AB578；(2S)-2-(1-萘基磺酰胺基)-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲?；一鵠-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸，F(xiàn)AB564；(2S)-2-(2，3，5，6-四甲基苯基磺酰胺基)-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲酰基乙基]-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸，F(xiàn)AB570；(2S)-2-[(R)-樟腦-10-磺酰胺基]-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲?；一鵠-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸，F(xiàn)AB588；(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲?；一鵠-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸，F(xiàn)AB494；(2S)-2-異丙氧基甲酰胺基-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲酰基乙基]-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸，F(xiàn)AB460；(2S)-2-異丁氧基甲酰胺基-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲?；一鵠-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸，F(xiàn)AB474；(2S)-2-新戊氧基甲酰胺基-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲?；一鵠-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸，F(xiàn)AB488；(2S)-2-芐氧基甲酰胺基-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲?；一鵠-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸，F(xiàn)AB508；(2S)-2-芐基磺酰胺基-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲酰基乙基]-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸，F(xiàn)AB528；(2S)-2-苯基磺酰胺基-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲?；一鵠-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸，F(xiàn)AB514。
類似地，得到化合物(2S)-2-(1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙氧基甲酰胺基)-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲?；一鵠-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸，F(xiàn)AB578。實施例13
于0℃，將25gL-Orn(Nδ-Z)與37g溴化鉀一起溶于300L的2.5N硫酸中，加入9.7g亞硝酸鈉。允許該混合物溫熱至室溫，然后攪拌12小時。常規(guī)處理得到11g油狀的(2S)-2-溴-4-芐氧基羰基氨基丁酸，EI330。
接著，與BOC-3-氨基-L-酪氨酸乙基酯及在二氯甲烷中的EDCl于室溫反應，攪拌12小時后，常規(guī)處理并接著于100℃，使產(chǎn)物與在甲苯中的DBU(二氮雜雙環(huán)十一碳-7-烯)反應得到化合物(2S)-3-[(2R)-2-(3-芐氧基羰基氨基丙基)-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基]-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸乙酯(“46”)，F(xiàn)AB556。
使用氫氧化鈉水溶液進行酯水解，接著通過在二噁烷/水中的氫(Pd/C)解，除去Z基團，得到化合物(2S)-3-[(2R)-2-(3-氨基丙基)-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基]-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸，F(xiàn)AB394。
類似于實施例3，與DPFN反應得到化合物(2S)-3-[(2R)-2-(3-胍基丙基)-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基]-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸，F(xiàn)AB436。
使用在二氯甲烷中的TFA，由“46”中消除BOC基團，得到化合物(2S)-2-氨基-3-[(2R)-2-(3-芐氧基羰基氨基丙基)-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基]丙酸乙酯(“47”)，三氟乙酸鹽，F(xiàn)AB456。
類似于實施例6，“47”與2，3，5，6-四甲基苯基磺酰氯反應得到(2S)-2-(2，3，5，6-四甲基苯基磺酰胺基)-3-{3，4-二氫-2-(3-芐氧羰基氨基丙基)-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸乙酯與3-氯代-6-甲氧基苯基磺酰氯反應得到(2S)-2-(3-氯代-6-甲氧基苯基磺酰胺基)-3-{3，4-二氫-2-(3-芐氧羰基氨基丙基)-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸乙酯，與1-萘基磺酰氯反應得到(2S)-2-(1-萘基磺酰胺基)-3-{3，4-二氫-2-(3-芐氧羰基氨基丙基)-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸乙酯，與2，3，5，6-四甲基苯基磺酰氯反應得到(2S)-2-(2，3，5，6-四甲基苯基磺酰胺基)-3-{3，4-二氫-2-(3-芐氧羰基氨基丙基)-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸乙酯，與(R)-樟腦-10-磺酰氯反應得到(2S)-2-[(R)-樟腦-10-磺酰胺基]-3-{3，4-二氫-2-(3-芐氧羰基氨基丙基)-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸乙酯，與丁基磺酰氯反應得到(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-{3，4-二氫-2-(3-芐氧羰基氨基丙基)-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸乙酯，F(xiàn)AB576；與氯代甲酸異丙酯反應得到(2S)-2-異丙氧基甲酰胺基-3-{3，4-二氫-2-(3-芐氧羰基氨基丙基)-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸乙酯，與氯代甲酸異丁酯反應得到(2S)-2-異丁氧基甲酰胺基-3-{3，4-二氫-2-(3-芐氧羰基氨基丙基)-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸乙酯，與氯代甲酸新戊酯反應得到(2S)-2-新戊氧基甲酰胺基-3-{3，4-二氫-2-(3-芐氧羰基氨基丙基)-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸乙酯，F(xiàn)AB570；與氯代甲酸芐酯反應得到(2S)-2-芐氧基甲酰胺基-3-{3，4-二氫-2-(3-芐氧羰基氨基丙基)-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸乙酯，與芐基磺酰氯反應得到(2S)-2-芐基磺酰胺基-3-{3，4-二氫-2-(3-芐氧羰基氨基丙基)-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸乙酯，與苯基磺酰氯反應得到
(2S)-2-苯基磺酰胺基-3-{3，4-二氫-2-(3-芐氧羰基氨基丙基)-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸乙酯。
上述Z-保護的丙酸酯的酯解離和氫解得到下述化合物(2S)-2-(2，3，5，6-四甲基苯基磺酰胺基)-3-{3，4-二氫-2-(3-氨基丙基)-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸，(2S)-2-(3-氯代-6-甲氧基苯基磺酰胺基)-3-{3，4-二氫-2-(3-氨基丙基)-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸，(2S)-2-(1-萘基磺酰胺基)-3-{3，4-二氫-2-(3-氨基丙基)-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸，(2S)-2-(2，3，5，6-四甲基苯基磺酰胺基)-3-{3，4-二氫-2-(3-氨基丙基)-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸，(2S)-2-[(R)-樟腦-10-磺酰胺基]-3-{3，4-二氫-2-(3-氨基丙基)-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸，(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-{3，4-二氫-2-(3-氨基丙基)-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸，(2S)-2-異丙氧基甲酰胺基-3-{3，4-二氫-2-(3-氨基丙基)-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸，(2S)-2-異丁氧基甲酰胺基-3-{3，4-二氫-2-(3-氨基丙基)-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸，(2S)-2-新戊氧基甲酰胺基-3-{3，4-二氫-2-(3-氨基丙基)-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸，F(xiàn)AB408；(2S)-2-芐氧基甲酰胺基-3-{3，4-二氫-2-(3-氨基丙基)-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸，(2S)-2-芐基磺酰胺基-3-{3，4-二氫-2-(3-氨基丙基)-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸，(2S)-2-苯基磺酰胺基-3-{3，4-二氫-2-(3-氨基丙基)-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸。
類似于實施例3，上述丙酸與DPFN反應得到下述化合物
(2S)-2-(2，3，5，6-四甲基苯基磺酰胺基)-3-{3，4-二氫-2-(3-胍基丙基)-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸，(2S)-2-(3-氯代-6-甲氧基苯基磺酰胺基)-3-{3，4-二氫-2-(3-胍基丙基)-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸，(2S)-2-(1-萘基磺酰胺基)-3-{3，4-二氫-2-(3-胍基丙基)-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸，(2S)-2-(2，3，5，6-四甲基苯基磺酰胺基)-3-{3，4-二氫-2-(3-胍基丙基)-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸，(2S)-2-[(R)-樟腦-10-磺酰胺基]-3-{3，4-二氫-2-(3-胍基丙基)-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸，(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-{3，4-二氫-2-(3-胍基丙基)-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸，F(xiàn)AB456；(2S)-2-異丙氧基甲酰胺基-3-{3，4-二氫-2-(3-胍基丙基)-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸，(2S)-2-異丁氧基甲酰胺基-3-{3，4-二氫-2-(3-胍基丙基)-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸，(2S)-2-新戊氧基甲酰胺基-3-{3，4-二氫-2-(3-胍基丙基)-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸，F(xiàn)AB450；(2S)-2-芐氧基甲酰胺基-3-{3，4-二氫-2-(3-胍基丙基)-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸，(2S)-2-芐基磺酰胺基-3-{3，4-二氫-2-(3-胍基丙基)-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸，(2S)-2-苯基磺酰胺基-3-{3，4-二氫-2-(3-胍基丙基)-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸。
下述實施例涉及藥用組合物實施例A小藥囊將在3L雙蒸水中的100g式I活性物質(zhì)和5g磷酸氫二鈉的溶液，用2N鹽酸調(diào)節(jié)至pH6.5，過濾滅菌，分散在小藥瓶中，在無菌條件下凍干，并滅菌密封。每個小藥瓶中含有5mg活性物質(zhì)。實施例B栓劑將20g式I活性物質(zhì)與100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔融，注入塑模中并放冷。每個栓劑含有20mg活性物質(zhì)。實施例C溶液劑由在940ml雙蒸水中的1g式I活性物質(zhì)、9.38g NaH2PO4.2H2O、28.48gNa2HPO4.12H2O和0.1g氯化benzalkonium制備溶液。調(diào)節(jié)pH至6.8，體積至1L，將該溶液放射滅菌。該溶液可用作滴眼液的形式。實施例D軟膏劑在無菌條件下，將500mg式I活性物質(zhì)與99.5g凡士林混合。實施例E片劑以常規(guī)方法，將1kg式I活性物質(zhì)、4kg乳糖、1.2kg馬鈴薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸鎂的混合物壓制成片劑，每片含有10mg活性物質(zhì)。實施例F包衣片以類似于實施例E的方法壓片，然后以常規(guī)方法用蔗糖、馬鈴薯淀粉、滑石粉、黃芪膠和染料進行包衣。實施例G膠囊以常規(guī)方法，將2kg式I活性物質(zhì)裝進硬明膠膠囊中，這樣每粒膠囊含有20mg活性物質(zhì)。實施例H安瓿將在60L雙蒸水中的1kg式I活性物質(zhì)的溶液，通過過濾滅菌，分散進安瓿中，在無菌條件下凍干并無菌密封。每個安瓶中含有10mg活性物質(zhì)。實施例I吸入噴霧劑將14g式I活性物質(zhì)溶于10L等滲NaCl溶液中，將該溶液分散于可以從商業(yè)購得的帶有泵機制的噴霧器具中。該溶液可以噴霧進入口或鼻內(nèi)。一次噴霧(約0.1ml)相當于約O.14mg的劑量。
權利要求
1.式(I)化合物及其生理學上可接受的鹽
其中，R1是氫、具有1-6個碳原子的烷基或芐基，R2是R10、CO-R10、COOR6、COOR10、SO2R6或SO2R10，R3是氫、鹵素、OA、NHR10、N(R10)2、-NH-?；?O-?；?、CN、NO2、OR10、SR10、R2或CONHR10，R4是氫、＝O、＝S、C1-C6烷基或?；?，R5是NH2、H2N-C(＝NH)或H2N-(C＝NH)-NH，其中一級氨基也可用常規(guī)氨基保護基團提供或可由R10、CO-R10、COOR10或SO2R10單、雙或三取代，或R6，R7，R8各自獨立是氫或不存在，R7和R8一起也可是單鍵，X，Y各自獨立是＝N-、-N-、O、S、-CH2-或＝C-，條件是至少X、Y的兩個定義之一是＝N-、-N-、O或S，W，Z各自獨立是O、S、NR1、C(＝O)、CONH、NHCO、C(＝S)NH、NHC(＝S)、C(＝S)、SO2NH、NHSO2或CA＝CA’，或是不存在，R6是具有1-4個N、O和/或S原子的單或雙核雜環(huán)，且可以是未取代的，或由鹵素、A、-CO-A、OH、CN、COOH、COOA、CONH2、NO2、＝NH或＝O單、雙或三取代，R9是氫、鹵素、OA、NHA、NAA’、NH酰基、O?；?、CN、NO2、SA、SOA、SO2A、SO2Ar或SO3H，R10是氫、A、Ar或具有7-14個碳原子的芳烷基，R11是氫或具有1-6個碳原子的烷基，A，A’各自獨立是氫或未取代的或單-、雙-或三-R9-取代的烷基或環(huán)烷基，各基團具有1-15個碳原子且其中一個、兩個或三個亞甲基可由N、O和/或S取代，Ar是未取代的或單-、雙-或三-A-和/或具有0、1、2、3或4個N、O和/或S原子的R9-取代的單-或雙-核芳環(huán)系統(tǒng)，鹵素是氟、氯、溴或碘及m，n各自獨立是0、1、2、3或4。
2.權利要求1的式I化合物的對映體或非對映異構體。
3.權利要求1的式I化合物及其生理學上可接受的鹽a)(2S)-2-芐氧甲酰胺基-3-(2-胍基甲基-1，4-苯并二噁烷-6-基)丙酸；b)(2S)-2-叔丁氧甲酰胺基-3-[3，4-二氫-2-(2-胍基-2-氧代乙基)-2H-1，4-苯并二噁嗪-3-酮-6-基)丙酸；c)(2S)-2-芐氧甲酰胺基-3-(2-胍基乙酰胺基基甲基-1，4-苯并二噁烷-6-基)丙酸；d)(2S)-2-叔丁氧甲酰胺基-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲?；谆鵠-2H-1，4-苯并二噁嗪-3-酮-6-基}丙酸；e)(2S)-2-叔丁氧甲酰胺基-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-苯并咪唑基)氨基甲?；谆鵠-2H-1，4-苯并二噁嗪-3-酮-6-基}丙酸；f)(2S)-2-叔丁氧甲酰胺基-3-{3，4-二氫-2-[2-(2-亞氨基-4-氧代咪唑烷-5-基)乙基]-2H-1，4-苯并二噁嗪-3-酮-6-基}丙酸。
4.權利要求1的式I化合物及其鹽的制備方法，其特征在于a)式I化合物是通過使用溶劑分解或氫解試劑處理其官能衍生物之一而釋出的，或b)式II化合物與式III化合物反應，所述式II化合物為
其中，R1、R3、R4、R5、R7、R8、R11、W、X、Y、Z、m和n具有權利要求1所述的定義，所述式III化合物為R2-L III其中，R2具有權利要求1所述的定義，及L是氯、溴、碘、羥基或活性酯化的羥基，或c)式I的酯水解，或d)基團R1和/或R5轉(zhuǎn)變成另一基團R1和/或R5，和/或e)式I的堿性或酸性化合物用酸或堿處理轉(zhuǎn)變成它的一種鹽。
5.生產(chǎn)藥用組合物的方法，其特征為權利要求1的式I化合物和/或其生理學上可接受的鹽之一與至少一種固體、液體或半液體賦形劑或輔助物質(zhì)一起轉(zhuǎn)變成合適的劑型。
6.藥用組合物，其特征為含有至少一種權利要求1的式I化合物和/或其一種生理學上可接受的鹽。
7.權利要求1的式I化合物及其生理學上可接受的鹽作為GPIIb/IIIa拮抗劑，用于控制血栓、心肌梗塞、冠心病和動脈硬化。
8.權利要求1的式I化合物及其生理學上可接受的鹽作為αv整合蛋白抑制劑，用于控制病理學血管源性疾病、血栓、心肌梗塞、冠心病、動脈硬化、腫瘤、骨質(zhì)疏松、炎癥和感染。
9.權利要求1的式I化合物及其生理學上可接受的鹽作為αv整合蛋白抑制劑，用于控制病理學血管源性疾病、血栓、心肌梗塞、冠心病、動脈硬化、腫瘤、骨質(zhì)疏松、炎癥和感染等疾病，其中，R2是樟腦-10-基。
10.權利要求1的式I化合物和/或其生理學上可接受的鹽在生產(chǎn)藥物中的用途。
11.權利要求1的式I化合物和/或其生理學上可接受的鹽用于生產(chǎn)用作αv整合蛋白抑制劑的藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)化合物及其生理學上可接的鹽,其中X、Y、Z、R
文檔編號A61P35/00GK1252064SQ98803959
公開日2000年5月3日 申請日期1998年2月6日 優(yōu)先權日1997年2月13日
發(fā)明者B·迪芬巴赫, S·古德曼, J·邁爾茲, P·拉達茨, F·里普曼, M·維斯納 申請人:默克專利股份公司