專利名稱：甲酰氨基－4－氮雜甾族化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及甲酰氨基-4-氮雜甾族化合物的制備方法，更具體地說，涉及從相應(yīng)的17β-羰基咪唑衍生物開始制備17β-甲酰氨基-4-氮雜甾族化合物的方法。
甲酰氨基-4-氮雜甾族化合物，諸如象17β-甲酰氨基-4-氮雜-5α-雄烷-3-酮，以及相關(guān)的不飽和雄烯酮或雄二烯酮衍生物，是本領(lǐng)域中熟知的具有藥理學(xué)活性的化合物，即，具有睪酮5α-還原酶抑制活性，因此可用于治療雄激素過多的疾病。
所述化合物的藥理學(xué)活性的一般參考資料參見，例如，EP-A-0271220，WO94/03475和現(xiàn)代藥物設(shè)計1996，2，59-84。在這些文獻中公開了數(shù)種制備甲酰氨基-4-氮雜甾族化合物的方法。
例如，在國際專利申請WO94/03475中，申請人報道利用適當活化的17β-羧基-4-氮雜甾族化合物與合適的胺反應(yīng)來制備17β-甲酰氨基-4-氮雜甾族化合物。
形成酰胺鍵的適當活化的羧基包括，例如，酰氯、硫代酸酯、羥基苯并三唑酯、混合酐和?；溥蜓苌?。
盡管適合形成酰胺鍵，但這些活化基中多數(shù)不能用于制備甲酰氨基-4-氮雜甾族化合物，因為它們會與氮雜甾族部分的N原子反應(yīng)，或者，如果存在的話，會與雄-5-烯或雄-1，5-二烯部分的5，6位上的雙鍵反應(yīng)，或者換句話說，是因為它們不與所選用的胺反應(yīng)。
因此，我們致力于尋找一種合成途徑，通過胺與活化17β-羧基-4-氮雜甾族化合物縮合來制備17β-甲酰氨基-4-氮雜甾族化合物，其中所述活化基不與該分子中存在的其他官能基反應(yīng)，我們注意到，?；溥?imidazolide)衍生物可以成功地用于該反應(yīng)。
但是，位阻或低親核性以及因此導(dǎo)致的幾乎沒有活性的胺根本不與17β-羰基咪唑-4-氮雜甾族化合物反應(yīng)，或者換句話說，能制得的預(yù)期酰胺的產(chǎn)率甚至低于20％。
例如，A.Bhattacharya等在合成通訊30(17)，2683-2690(1990)中報道，3-氧-4-氮雜-雄-1-烯-17β-?；溥蚺c叔丁胺直接縮合，即使在極端的反應(yīng)條件下，也不能成功地得到相應(yīng)的酰胺。
同樣，為了制備氟化酰胺，讓3-氧-4-氮雜-雄-5-烯-17β-羰基咪唑與氟化胺進行縮合，即使是在激烈的條件下操作，即在高壓釜中加壓的條件下，也不能使我們得到相應(yīng)的酰胺。
Merck有限公司的第EP-A-0367502號專利申請中，公開了制備3-氧-4-氮雜甾族化合物的方法，其中包括17β-甲酰氨基衍生物，是通過相應(yīng)的17β-羰基咪唑中間體與合適的胺在格利雅試劑的存在下進行反應(yīng)。
然而，對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說眾所周知的是，當使用格利雅試劑時，特別是在工業(yè)規(guī)模上，需要格外警惕，以避免發(fā)生危險的反應(yīng)。
因此，盡管上述方法能獲得高產(chǎn)率的預(yù)期酰胺，但其工業(yè)應(yīng)用可能存在某些顯著的缺點。
另外，該方法也不能獲得可接受的產(chǎn)率和純度的氟化17β-甲酰胺。
在這方面，我們已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，所述?；溥蜓苌镌跍睾偷臈l件下，在酸的存在下，可出乎意料地轉(zhuǎn)化為預(yù)期的酰胺。
因此，本發(fā)明的目的就是制備式(I)化合物的方法
其中虛線---是彼此獨立的，代表單鍵或雙鍵；
R和R1是相同或不同的，代表氫原子或直鏈或分支的C1-C6烷基，苯烷基，烷基苯基或烷基苯基烷基，所述烷基被一個或多個氟原子取代；R2是氫原子或可選地被一個或多個氟原子取代的C1-C4烷基；R3，無論何時存在，為氫原子；條件是R和R1中至少有一個含有一個或多個氟原子，并且當5，6位的虛線代表雙鍵時，R3不存在；該方法包含式(II)的?；溥蜓苌锱c無水酸，在式(III)的胺的存在下進行反應(yīng)
其中虛線、R2和R3具有上述含義；HN(R)R1(III)其中R和R1具有上述含義；并且，如果需要的話，將所得其中兩條虛線中有一個代表雙鍵的式(I)化合物氫化。
本發(fā)明的方法允許在溫和的條件下制備式(I)化合物，更重要的是，它能用幾乎沒有活性的胺如低親核性和/或空間位阻胺，例如氟化胺和甚至是大體積的氟化胺制得式(I)化合物。
在本說明書中，除非另有指示，否則術(shù)語“直鏈或分支的C1-C4或C1-C6烷基”，意思是指甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、正己基等等。
術(shù)語“直鏈或分支的C1-C6苯烷基、烷基苯基或烷基苯基烷基”，意思是指與上述直鏈或分支的C1-C6烷基部分鍵合的苯基。
術(shù)語“無水酸”，照慣例是指水的含量非常低的酸，所述酸是無機酸、強有機酸或路易斯酸。
無機酸或強有機酸的實例是氯化氫、溴化氫、硫酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、三氟甲基磺酸、樟腦磺酸，或類似物質(zhì)。
路易斯酸的實例是，例如，氯化鋅、溴化鋅、氯化鋁、溴化鋁、氯化鐵、溴化鐵或類似物質(zhì)。
所述酸、特別是路易斯酸的一般參考資料參見，例如，J.March，高級有機化學(xué)，第四版，1992年，John Wiley & Sons公司出版，第8章，248至272頁。
在上述式(I-II)中，5位上的虛線
表示α構(gòu)型的取代基，即在環(huán)平面的下方，10、13和17位的楔形線
表示β構(gòu)型的取代基，即在環(huán)平面的上方。
按照本發(fā)明方法制備的優(yōu)選的化合物是式(I)化合物，其中R和R1之一是氫原子，而另一個是直鏈或分支的C1-C4烷基、苯基烷基或烷基苯基烷基，其中烷基部分被至少一個氟原子取代。
在這組化合物中，更優(yōu)選的是式(I)化合物，其中所述烷基是C1-C3全氟烷基，諸如象三氟甲基、1，1，1-三氟乙基、1，1，1，2，2-五氟乙基或1，1，1，3，3，3-六氟丙基。
優(yōu)選用按照本發(fā)明的方法制備以下17β-甲酰氨基-4-氮雜甾族化合物1)N-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-苯丙-2-基)-3-氧-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-甲酰胺；2)N-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-苯丙-2-基)-3-氧-4-氮雜-5α-雄烷-17β-甲酰胺；3)N-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-苯丙-2-基)-3-氧-4-氮雜雄-1，5-二烯-17β-甲酰胺；4)N-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-苯丙-2-基)-3-氧-4-氮雜雄-5-烯-17β-甲酰胺；5)N-[1，1，1，3，3，3-六氟-2-(對甲基苯基)丙-2-基]-3-氧-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-甲酰胺；
6)N-[1，1，1，3，3，3-六氟-2-(對甲基苯基)丙-2-基]-3-氧-4-氮雜-5α-雄烷-17β-甲酰胺；7)N-[1，1，1，3，3，3-六氟-2-(對甲基苯基)丙-2-基]-3-氧-4-氮雜雄-1，5-二烯-17β-甲酰胺；8)N-[1，1，1，3，3，3-六氟-2-(對甲基苯基)丙-2-基]-3-氧-4-氮雜雄-5-烯-17β-甲酰胺；9)N-(1，1，1-三氟-2-苯丙-2-基)-3-氧-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-甲酰胺；10)N-(1，1，1-三氟-2-苯丙-2-基)-3-氧-4-氮雜-5α-雄烷-17β-甲酰胺；11)N-(1，1，1-三氟-2-苯丙-2-基)-3-氧-4-氮雜雄-1，5-二烯-17β-甲酰胺；12)N-(1，1，1-三氟-2-苯丙-2-基)-3-氧-4-氮雜雄-5-烯-17β-甲酰胺；13)N-[1，1，1-三氟-2-(對甲基苯基)丙-2-基]-3-氧-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-甲酰胺；14)N-[1，1，1-三氟-2-(對甲基苯基)丙-2-基]-3-氧-4-氮雜-5α-雄烷-17β-甲酰胺；15)N-[1，1，1-三氟-2-(對甲基苯基)丙-2-基]-3-氧-4-氮雜雄-1，5-二烯-17β-甲酰胺；16)N-[1，1，1-三氟-2-(對甲基苯基)丙-2-基]-3-氧-4-氮雜雄-5-烯-17β-甲酰胺。
按照本發(fā)明的方法是通過式(II)的17β-羰基咪唑衍生物與無水酸，在惰性氣氛下，在式(III)的胺的存在下進行反應(yīng)而實現(xiàn)的。
如上所述，酸的實例是，例如，氣態(tài)氯化氫或溴化氫以及硫酸、甲磺酸、三氟甲基磺酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸，或路易斯酸如氯化鋅、溴化鋅、氯化鋁、溴化鋁、氯化鐵和溴化鐵。
優(yōu)選的是，所述酸為氣態(tài)無機酸或強有機酸。
更優(yōu)選的酸是甲磺酸或氯化氫。
所述酸至少以化學(xué)計量的量，或者，優(yōu)選以?；溥蜓苌锼釣?∶2的摩爾比使用。
大大過量的酸產(chǎn)生的效果相同，因而沒什么價值。
該反應(yīng)是這樣進行的式(II)的?；溥蜓苌锖褪?III)的胺在合適的溶劑中形成溶液，將選定的酸加入該溶液中，在從室溫到該反應(yīng)混合物的回流溫度的溫度范圍內(nèi)，反應(yīng)進行1小時到12小時。
優(yōu)選反應(yīng)溫度在40℃到70℃之間。
合適的溶劑是氯化C1-C3烴，諸如象二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷，以及乙腈、四氫呋喃或可選取代的芳香烴，如甲苯、氟代苯或α，α，α-三氟甲苯等等。
優(yōu)選的是，本發(fā)明的方法是從含有在甾族部分的5，6位上的單一雙鍵的、式(II)的?；溥蜓苌镩_始進行的。
其中1，2位的虛線代表單鍵、而5，6位的虛線代表雙鍵的上述式(II)的?；溥蜓苌锸切碌模⒋砹吮景l(fā)明的另一個目的。
在該方法的另一個變體中，溶于前述溶劑的式(II)的?；溥蜓苌锸紫扰c所述無水酸反應(yīng)。然后式(II)的?；溥蜓苌锏募俣ǖ募映甥}就地、并因此不需要分離和進一步純化、而與合適的式(III)的胺反應(yīng)，由此得到預(yù)期的式(I)的17β-甲酰氨基-4-氮雜甾族化合物。
該反應(yīng)是通過將鹽與合適的胺在相同的反應(yīng)系統(tǒng)中、在從室溫到反應(yīng)混合物的回流溫度的溫度范圍內(nèi)、直接混合1小時到12小時而完成的。
反應(yīng)溫度優(yōu)選在40℃到70℃之間。
由此可以得到產(chǎn)率良好的式(I)化合物，并可按照常規(guī)方法容易地回收和純化。
式(II)的起始物可以按照常規(guī)方法制備相應(yīng)的羧酸，可選地以活化形式，與咪唑衍生物如羰基-二咪唑、草酰-二咪唑或磺酰-二咪唑反應(yīng)。
有關(guān)式(II)化合物的制備的一般參考資料參見，例如，前述WO94/03475和EP-A-0367502。
式(II)的4-氮雜雄-5-烯-17β-羰基咪唑衍生物是新的，是按照文獻中的報道，如上所示，通過式(IV)的3-氧-4-氮雜雄-5-烯-17β-羧酸
其中R2代表氫原子或可選地被一個或多個氟原子取代的C1-C4烷基；與羰基-二咪唑、磺酰-二咪唑或草酰-二咪唑反應(yīng)而制備的(參見，例如，應(yīng)用化學(xué)1962，74，407)。
有關(guān)式(IV)的羧酸衍生物的制備的參考資料參見，例如，Upjohn公司的WO90/15045號專利中公開的方法。
式(III)的胺也是已知的，或可按照例如前述WO94/03475中報道的已知方法容易地制得。
從在甾族部分具有一個、兩個或沒有雙鍵的、合適的式(II)衍生物開始，可得到相應(yīng)的式(I)的甲酰氨基-4-氮雜甾族化合物。
在這種程度上，對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說很清楚的是，通過將按照本發(fā)明的具有一個或兩個雙鍵的式(I)化合物氫化，可得到相應(yīng)的飽和式(I)化合物，其中兩個虛線都代表單鍵。
所述氫化步驟按照常規(guī)技術(shù)進行。
例如，氫化可以在合適的溶劑如甲醇、乙醇或乙酸中，在約10％到30％常用氫化催化劑如基于鈀-、鉑-或銠的催化劑的存在下，在約3到7個大氣壓的氫氣壓下，在從室溫到50℃的溫度下，進行半小時到18小時。
在本發(fā)明的優(yōu)選的實施方案中，用作治療劑的式(I)化合物，例如N-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-苯丙-2-基)-3-氧-4-氮雜-5α-雄烷-17β-甲酰胺，是通過式(IV)的3-氧-4-氮雜雄-5-烯-17β-羧酸衍生物，在適當?shù)娜軇┤缍谆柞０分?，與合適量的1，1’-羰基-二咪唑反應(yīng)而制備的。
該反應(yīng)混合物在60℃的溫度下攪拌4小時。
由此制得的式(II)的3-氧-4-氮雜雄-5-烯-17β-羰基咪唑，與合適量的式(III)的1，1，1，3，3，3-六氟-2-苯丙-2-基-胺混合，然后在氮氣氛下，在60℃和良好攪拌的條件下，用合適量的無水強酸如無水甲磺酸進行緩慢處理。該反應(yīng)混合物在60℃在攪拌條件下維持6小時。
由此得到的式(I)的N-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-苯丙-2-基)-3-氧-4-氮雜雄-5-烯-17β-甲酰胺，按照常規(guī)技術(shù)進行分離和純化，然后進行催化氫化，例如，加入到帕爾氏裝置或高壓釜中，在催化量的5％披鈀炭的存在下，氫化得到式(I)的N-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-苯丙-2-基)-3-氧-4-氮雜-5α-雄烷-17β-甲酰胺。
本發(fā)明的方法提供了一種非常有利的、制備17β-甲酰氨基-4-氮雜甾族衍生物的合成途徑，能獲得良好的產(chǎn)率，并且是在溫和的條件下操作，是從已知或容易制備的化合物開始的，甚至不需要分離反應(yīng)中間體。
另外，它允許從空間位阻和/或低親核性、并因此幾乎沒有活性的胺來制備酰胺。
為了更好地說明本發(fā)明，現(xiàn)在給出以下非限制性的實施例。實施例13-氧-4-氮雜雄-5-烯-17β-羰基-1-咪唑的制備將1，1-羰基二咪唑(70.5g；0.435mol)加入用力攪拌的、3-氧-4-氮雜雄-5-烯-17β-羧酸(115g；0.362mol)的N，N-二甲基甲酰胺懸液(1.44升)中。將該混合物加熱到60℃4小時，形成沉淀。
將該反應(yīng)混合物真空濃縮并用乙酸乙酯稀釋；將沉淀過濾，用乙酸乙酯洗滌并在40℃真空干燥，得到3-氧-4-氮雜雄-5-烯-17β-羰基-1-咪唑(116.7g)，為淺黃色固體。
用相同方法重復(fù)處理母液，得到第2批化合物(7.23g)?？偖a(chǎn)率為93.07％(m.p.284-8℃，分解；HPLC分析，純度＞98％)。NMR(CDCl3)δ(ppm)8.18(s，1H，H(2′))，8.10(bs，1H，NH(4))，7.60(s，1H，H(5′))，7.10(s，1H，H(4′))，4.81(m，1H，H(6))，1.11(s，3H，Me(19))，0.78(s，3H，Me(18)).實施例2N-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-苯丙-2-基)-3-氧-4-氮雜雄-5-烯-17β-甲酰胺的制備在氮氣氛下，在室溫下，將3-氧-4-氮雜雄-5-烯-17β-羰基-1-咪唑(29.05g；79.05mmol)溶于氯仿(174ml)。
一次性向其中加入1，1，1，3，3，3-六氟-2-苯丙-2-基胺(38.45g；158.11mol)。
使該反應(yīng)混合物的溫度升至60℃，在用力攪拌條件下，滴加甲磺酸(0.26ml；58.11mmol)。該混合物在氮氣氛下，在60℃攪拌6小時，然后冷卻至室溫，用0.5N NaOH(300ml+250m)、鹽水充分洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。真空蒸除溶劑后，得到淡黃色固體(51.56g)。
將該粗產(chǎn)物如下純化，用乙酸乙酯回流處理，濃縮并通過加入叔丁基甲基醚使之沉淀，經(jīng)過吸濾并在40℃真空干燥后，得到N-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-苯丙-2-基)-3-氧-4-氮雜雄-5-烯-17β-甲酰胺(20.38g；m.p.251-3℃，分解；用HPLC分析，純度為99.11％)。
利用類似的處理，從母液獲得第2批化合物(9.20g；用HPLC分析，純度98％)，使總產(chǎn)率提高到69％。NMR(CDCl3)δ(ppm)7.60-7.37(m，6H，Ph+NH(4))，5.83(s，1H，NH(21))，4.81(m，1H，H(6))，1，11(s，3H，Me(19))，0.76(s，3H，Me(18)).實施例3N-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-苯丙-2-基)-3-氧-4-氮雜-5α-雄烷-17β-甲酰胺的制備在7巴氫氣壓力和50℃的條件下，N-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-苯丙-2-基)-3-氧-4-氮雜雄-5-烯-17β-甲酰胺(23.04g；42.46mmol)的冰醋酸溶液(460ml)在高壓釜中，在5％披鈀炭(23.0g)的存在下進行氫化。
將該混合物冷卻至室溫，濾除催化劑，濾液倒入水(3升)中。用15％NaOH中和后，通過吸濾收集固體，用水充分洗滌并在50℃真空干燥。
由此得到N-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-苯丙-2-基)-3-氧-4-氮雜-5α-雄烷-17β-甲酰胺(21.36g；產(chǎn)率91.95％)，為白色固體(m.p.254-8℃，分解)。NMR(CDCl3)δ7.50-7.30(m，5H，Ph)，5.88(bs，1H，NH(21))，5.42(bs，1H，NH(4))，3.08(dd，1H，H(5a))，2.42(m，2H，CH2(2))，0.90(s，3H，Me(19))，0.76(s，3H，Me(18)).實施例43-氧-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-羰基-1-咪唑的制備在氬氣下，將1，1’-羰基二咪唑(2.00g；12.36mmol)和3-氧-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-羧酸(3.14g；9.89mmol)懸浮于N，N’-二甲基甲酰胺(37mL)中。該混合物加熱到65℃4小時。起先溶解的固體形成新的沉淀。冷卻后，真空蒸除溶劑，所得濃厚懸液用甲基·叔丁基醚稀釋。在+4℃下存放48小時后，固體通過吸濾過濾，用甲基·叔丁基醚洗滌并在50℃真空干燥。得到2.97g(81.8％)淺棕色固體。NMR(CDCl3)δ(ppm)8.43(s，1H，H(2′))，7.71(s，1H，H(5′))，7.40(bs，1H，NH(4))，7.05(s，1H，H(4′))，6.77(d，1H，H(1))，5.57(dd，1H，H(2))，3.42(t，1H，H(17))，3.17(dd，1H，H(5α))，0.82(s，3H，Me(19))，0.63(s，3H，Me(18)).實施例5N-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-苯丙-2-基)-3-氧-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-甲酰胺的制備在氬氣下，向3-氧-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-羰基-1-咪唑(2.97g；8.08mmol)的氯仿懸液(17.8mL)中加入1，1，1，3，3，3-六氟-2-苯丙-2-基胺(六氟枯基胺)(3.93g；16.16mmol)。使溫度升至50℃，并滴加甲磺酸(1.05mL；16.16mmol)；然后該微棕色混合物在60℃下攪拌7.5小時。冷卻至室溫后，該懸液用古氏漏斗過濾，嵌板用二氯甲烷(10mL)洗滌；將澄清的濾液真空蒸發(fā)至干，溶于四氫呋喃(16mL)并在良好攪拌條件下用2M NaOH處理1小時。然后，該混合物用水(50mL)稀釋，并用乙酸乙酯萃取(3×25mL)。收集成的有機萃取液用0.5M NaOH(20mL)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，并真空蒸除溶劑，得到5.63g粗產(chǎn)物。
該粗產(chǎn)物通過從乙酸乙酯和甲基·叔丁基醚中結(jié)晶而純化，在烘箱中在50℃干燥數(shù)小時，得到2.69g(61.4％)純的白色固體化合物(m.p.218-222℃)。NMR(CDCl3)δ(ppm)7.38-7.54(m，5H，Ph)，6.79(d，1H，H(1))，5.89(s，1H，NH(21))，5.82(dd，2H，H(2))，5.39(s，1H，NH(4))，3.33(dd，1H，H(5α))，0.98(s，3H，Me(19))，0.76(s，3H，Me(18)).MS(FAB-)(m/z)541[M-H]-，471[M-CHF3]-.
權(quán)利要求
1.式(I)化合物的制備方法
其中虛線---是彼此獨立的，代表單鍵或雙鍵；R和R1是相同或不同的，代表氫原子或直鏈或分支的C1-C6烷基，苯烷基，烷基苯基或烷基苯基烷基，所述烷基被一個或多個氟原子取代；R2是氫原子或可選地被一個或多個氟原子取代的C1-C4烷基；R3，無論何時存在，為氫原子；條件是R和R1中至少有一個含有一個或多個氟原子，并且當5，6位的虛線代表雙鍵時，R3不存在；該方法包含式(II)的?；溥蜓苌锱c無水酸，在式(III)的胺的存在下進行反應(yīng)
其中虛線、R2和R3如上所定義；HN(R)R1(III)其中R和R1如上所定義；并且，如果需要的話，將所得其中有一條虛線或兩條虛線都代表雙鍵的式(I)化合物氫化。
2.按照權(quán)利要求1的方法，其中無水酸選自無機酸、強有機酸和路易斯酸。
3.按照權(quán)利要求1或2的方法，其中無水酸是甲磺酸或氯化氫。
4.按照權(quán)利要求1的方法，其中在式(I)中，R和R1之一是氫，而另一個是直鏈或分支的C1-C4烷基、苯烷基或烷基苯基烷基，烷基部分被至少一個氟原子取代。
5.按照權(quán)利要求1的方法，其中在式(II)中，1，2位的虛線代表單鍵，而5，6位的虛線代表雙鍵。
6.按照權(quán)利要求1的方法，其中式(I)化合物選自N-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-苯丙-2-基)-3-氧-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-甲酰胺；N-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-苯丙-2-基)-3-氧-4-氮雜-5α-雄烷-17β-甲酰胺；N-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-苯丙-2-基)-3-氧-4-氮雜雄-1，5-二烯-17β-甲酰胺；N-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-苯丙-2-基)-3-氧-4-氮雜雄-5-烯-17β-甲酰胺；N-[1，1，1，3，3，3-六氟-2-(對甲基苯基)丙-2-基]-3-氧-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-甲酰胺；N-[1，1，1，3，3，3-六氟-2-(對甲基苯基)丙-2-基]-3-氧-4-氮雜-5α-雄烷-17β-甲酰胺；N-[1，1，1，3，3，3-六氟-2-(對甲基苯基)丙-2-基]-3-氧-4-氮雜雄-1，5-二烯-17β-甲酰胺；N-[1，1，1，3，3，3-六氟-2-(對甲基苯基)丙-2-基]-3-氧-4-氮雜雄-5-烯-17β-甲酰胺；N-(1，1，1-三氟-2-苯丙-2-基)-3-氧-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-甲酰胺；N-(1，1，1-三氟-2-苯丙-2-基)-3-氧-4-氮雜-5α-雄烷-17β-甲酰胺；N-(1，1，1-三氟-2-苯丙-2-基)-3-氧-4-氮雜雄-1，5-二烯-17β-甲酰胺；N-(1，1，1-三氟-2-苯丙-2-基)-3-氧-4-氮雜雄-5-烯-17β-甲酰胺；N-[1，1，1-三氟-2-(對甲基苯基)丙-2-基]-3-氧-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-甲酰胺；N-[1，1，1-三氟-2-(對甲基苯基)丙-2-基]-3-氧-4-氮雜-5α-雄烷-17β-甲酰胺；N-[1，1，1-三氟-2-(對甲基苯基)丙-2-基]-3-氧-4-氮雜雄-1，5-二烯-17β-甲酰胺；和N-[1，1，1-三氟-2-(對甲基苯基)丙-2-基]-3-氧-4-氮雜雄-5-烯-17β-甲酰胺。
7.式(II)化合物
其中R2是氫或可選地被一個或多個氟原子取代的C1-C4烷基。
8.如權(quán)利要求7中定義的化合物的制備方法，該方法包含式(IV)化合物
其中R2如權(quán)利要求7中所定義，與羰基-二咪唑、草酰-二咪唑或磺酰-二咪唑反應(yīng)。
9.式(I)化合物的制備方法
其中R和R1之一代表氫，而另一個是被一個或多個氟原子取代的C1-C4苯烷基；和R2是氫或可選地被一個或多個氟原子取代的C1-C4烷基；該方法包含(i)式(IV)化合物
其中R2如上定義，與羰基-二咪唑、草酰-二咪唑或磺酰-二咪唑反應(yīng)，得到式(II)的?；溥蜓苌?br> 其中R2如上定義；(ii)所述式(II)化合物與無水甲磺酸或氯化氫在式(III)的胺的存在下反應(yīng)HN(R)R1(III)其中R和R1之一代表氫原子，而另一個是被一個或多個氟原子取代的C1-C4苯烷基；和(iii)將所得式(I)化合物氫化
其中R、R1和R2如上定義。
全文摘要
式(Ⅰ)化合物的制備方法,式中虛線——獨立地代表單鍵或雙鍵,而R、R
文檔編號A61P5/00GK1248263SQ98802795
公開日2000年3月22日 申請日期1998年12月17日 優(yōu)先權(quán)日1997年12月31日
發(fā)明者A·潘澤里, M·德內(nèi)爾, A·朗格, M·納西 申請人:法瑪西雅厄普約翰公司