專利名稱：一種治療青光眼的醋氮酰胺滴眼微乳及其生產(chǎn)工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗青光眼的眼藥，特別是一種治療青光眼的醋氮酰胺滴眼微乳。青光眼患者滴用該藥，既可發(fā)揮醋氮酰胺抑制房水的生成，降低眼壓，治療青光眼的作用，又減少了醋氮酰胺對(duì)全身產(chǎn)生的毒副作用，有非常大的臨床應(yīng)用價(jià)值。
青光眼是主要的致盲眼病，40歲以上的人群發(fā)病率高達(dá)1％。對(duì)青光眼進(jìn)行有效的藥物治療是防盲治盲的重要措施，遺憾的是臨床治療青光眼的有效藥物較少，且副作用大，患者不易耐受長(zhǎng)期治療。因此，尋找降眼壓作用強(qiáng)，副作用小的抗青光眼藥物迫在眉睫。醋氮酰胺口服應(yīng)用在抑制房水分泌，降低眼壓，治療各型青光眼方面確有顯著療效，是臨床不可缺少的藥物之一。但是服用該藥后可引起感覺異常，電解質(zhì)及酸堿平衡失調(diào)，中毒性骨髓抑制，腎結(jié)石等全身副作用，使其應(yīng)用受到一定限制，大約1/2至2/3的青光眼病人不能耐受長(zhǎng)期治療而不得不停藥。醋氮酰胺在眼局部的應(yīng)用，一直是人們向往的用藥途徑，期望在保持抑制房水分泌，降低眼壓的同時(shí)，大大減少因全身用藥而引起的不良反應(yīng)。但是醋氮酰胺穿透角膜的能力太弱，普通配方很難在眼內(nèi)達(dá)到有效的降眼壓濃度，故在眼局部應(yīng)用醋氮酰胺治療青光眼的問題長(zhǎng)期未得到解決。
本發(fā)明的目的是針對(duì)以上的不足而研制的一種治療青光眼的醋氮酰胺滴眼微乳及其生產(chǎn)工藝，它是把高效皮膚滲透促進(jìn)劑氮酮引入眼科配方，利用氮酮的促滲作用增強(qiáng)醋氮酰胺的角膜透性，使該藥在眼內(nèi)能達(dá)到有效的降眼壓濃度。本發(fā)明將醋氮酰胺這一口服碳酸酐酶抑制劑改變?yōu)槲⑷榈窝蹌鉀Q了眼科領(lǐng)域不能眼局部應(yīng)用醋氮酰胺治療青光眼的難題。改變劑型后即發(fā)揮了醋氮酰胺抑制房水的生成，降低眼壓，治療青光眼的作用，義使醋氮酰胺的全身毒副作用明顯減少，臨床應(yīng)用價(jià)值很大。
本發(fā)明是這樣實(shí)現(xiàn)的治療青光眼的醋氮酰胺滴眼微乳包括醋氮酰胺粉，其中，該產(chǎn)品是由加醋氮酰胺鈉鹽片和微乳溶媒二部分經(jīng)制備而成，這二部分的組分如下a．醋氮酰胺鈉鹽片的組分是蒸餾水49份，醋氮酰胺粉40份，氫氧化鈉8份，甘露醇2份，聚乙烯吡咯烷酮1份；b．微乳溶媒的組分是蒸餾水965～991份，氮酮1～8份，吐溫-80 2～16份，甘露醇1～6份，硼酸5份；c．該產(chǎn)品的原料處理過程微乳溶媒的處理過程是先將氮酮，吐溫-80，甘露醇，硼酸加蒸餾水用超聲乳化振蕩器乳化10分鐘，制得透明微乳溶媒；并將微乳溶媒抽濾滅菌，無菌罐封于眼藥瓶?jī)?nèi)；醋氮酰胺鈉鹽片的處理過程是用醋氮酰胺粉、氫氧化鈉和蒸餾水制備醋氮酰胺鈉鹽，再將醋氮酰胺鈉鹽加聚乙烯吡咯烷酮和甘露醇?jí)撼善瑒?，分裝于眼藥瓶蓋內(nèi)。
本發(fā)明的治療青光眼的醋氮酰胺滴眼微乳的生產(chǎn)工藝是第一步先制備微乳溶媒取氮酮1毫升，吐溫-80 2毫升，甘露醇2克，硼酸5克；加蒸餾水至1000毫升，然后應(yīng)用乳化功率為6瓦的UR-200P型超聲乳化振蕩器，進(jìn)行乳化10分鐘，其乳化溫度為45～50℃，可制得透明的微乳溶媒；第二步將微乳溶媒抽濾滅菌；第三步將抽濾滅菌后的微乳溶媒無菌罐封于眼藥瓶?jī)?nèi)，每瓶3毫升；第四步制備醋氮酰胺鈉鹽在49毫升的蒸餾水中加氫氧化鈉8克，然后在溶解后的氫氧化鈉溶液中加入40克醋氮酰胺粉，攪拌使之完全溶解，再調(diào)整該溶液的pH值為11，隨后加入1克活性碳脫色，經(jīng)壓濾后，減壓濃縮至糖漿狀，加入50毫升乙醇，攪拌后冷卻結(jié)晶24小時(shí)，過濾，以200毫升乙醇洗滌，抽于后在50～60℃干燥，制得醋氮酰胺鈉鹽，密閉避光儲(chǔ)存；第五步將醋氮酰胺鈉鹽壓片將醋氮酰胺鈉鹽40克和10％聚乙烯吡咯烷酮乙醇液10毫升(將聚乙烯吡咯烷酮1克溶于乙醇9毫升中制得10％聚乙烯吡咯烷酮乙醇液10毫升)放于混合機(jī)內(nèi)混合2分鐘，過14目篩制濕粒，在85～90℃的溫度下干燥，再過10目篩整粒，加甘露醇2克混勻，壓片，每片含醋氮酰胺鈉鹽0.12克，甘露醇0.006克；第六步將醋氮酰胺鈉鹽片分裝于眼藥瓶蓋內(nèi)；第七步應(yīng)用時(shí)將醋氮酰胺鈉鹽片溶解于微乳溶媒中，搖晃溶解后即得醋氮酰胺滴眼微乳。
本發(fā)明也可以是這樣實(shí)現(xiàn)的將高效皮膚滲透促進(jìn)劑氮酮應(yīng)用于該眼藥配方，其濃度為0.1～0.8％。
本發(fā)明的積極效果是1．該產(chǎn)品是將口服的醋氮酰胺片劑改良為醋氮酰胺滴眼微乳，并把高效皮膚滲透促進(jìn)劑氮酮引入眼藥配方，利用氮酮的促滲作用增強(qiáng)醋氮酰胺的角膜透性，使該類藥在眼內(nèi)能達(dá)到可以有效降低眼壓的藥物濃度。
2．該產(chǎn)品經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明將氮酮加入醋氮酰胺的眼藥配方后，氮酮可明顯促進(jìn)水溶性醋氮酰胺對(duì)兔眼角膜的通透性，使醋氮酰胺的角膜滲透作用提高了39.7倍。醋氮酰胺對(duì)碳酸酐酶同功酶的IC50為3.4nmol/L,1.4μg/ml濃度的醋氮酰胺即可產(chǎn)生有效抑制碳酸酐酶的作用，應(yīng)用本發(fā)明的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示用加入氮酮的醋氮酰胺滴眼微乳給家兔滴眼后30分鐘，其前房藥物濃度可達(dá)9.9μg/ml，已明顯超出其抑制碳酸酐酶的藥物濃度。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究為醋氮酰胺滴眼微乳提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
3．該產(chǎn)品有明顯的降低眼壓作用，因此對(duì)各種類型的青光眼有明顯的治療作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示該滴眼微乳單次滴眼后，30分鐘兔眼壓開始下降，1小時(shí)達(dá)高峰，最大降眼壓值為6.3mmHg，眼壓下降率為32.5％，眼壓下降可持續(xù)6小時(shí)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示該滴眼微乳降低眼壓作用出現(xiàn)早，效果明顯，無明顯局部刺激，為臨床局部應(yīng)用此藥提供了可靠的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
4．該產(chǎn)品經(jīng)臨床初步研究顯示醋氮酰胺滴眼微乳對(duì)正常人和青光眼患者均有明顯的降低眼壓作用。對(duì)正常人單次滴用該滴眼微乳后1小時(shí)眼壓開始下降，2～4小時(shí)顯著下降，峰值為6mmHg,10小時(shí)后作用消失。對(duì)青光眼患者單次滴用該滴眼微乳1小時(shí)眼壓開始下降，2～6小時(shí)最低，峰值為8mmHg,10小時(shí)后效果明顯下降，降眼壓作用持續(xù)8小時(shí)。
5．患者滴用該產(chǎn)品后，血液中的醋氮酰胺水平與口服的相比明顯降低，故產(chǎn)生全身毒副作用的可能性極小，據(jù)目前臨床研究證明，將該產(chǎn)品滴眼后除個(gè)別患者有輕度灼熱感外，未見其它局部及全身毒副作用。
6．本發(fā)明是將口服醋氮酰胺改變?yōu)槲⑷榈窝蹌?，解決了眼科領(lǐng)域不能在眼局部應(yīng)用醋氮酰胺治療青光眼的難題。該產(chǎn)品既發(fā)揮了醋氮酰胺抑制房水的生成，降低眼壓，治療青光眼的作用，又使醋氮酰胺的全身毒副作用明顯減少，使該藥用于治療青光眼更安全有效。該滴眼微乳可明顯提高青光眼的治療指數(shù)，使青光眼患者免于失明，故該發(fā)明對(duì)防盲治盲，解放生產(chǎn)力具有現(xiàn)實(shí)意義，社會(huì)效益巨大。
以下結(jié)合實(shí)施例來對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。實(shí)施例1生產(chǎn)1000毫升的醋氮酰胺滴眼微乳的配方是氮酮1毫升，吐溫-80 2毫升，甘露醇3克，硼酸5克，醋氮酰胺粉40克，氫氧化鈉8克，聚乙烯吡咯烷酮1克。
生產(chǎn)1000毫升的醋氮酰胺滴眼微乳的生產(chǎn)工藝是第一步先制備微乳溶媒取氮酮1毫升，吐溫-80 2毫升，甘露醇1克，硼酸5克；加蒸餾水至1000毫升。然后應(yīng)用乳化功率為6瓦的UR-200P型超聲乳化振蕩器，超聲乳化10分鐘，其乳化溫度為45～50℃，可制得透明的微乳溶媒；第二步將微乳溶媒抽濾滅菌；第三步將抽濾滅菌后的微乳溶媒無菌罐封于眼藥瓶?jī)?nèi)，每瓶3毫升。第四步制備醋氮酰胺鈉鹽在49毫升的蒸餾水中加氫氧化鈉8克，然后在溶解后的氫氧化鈉溶液中加入40克醋氮酰胺粉，攪拌使之完全溶解，再調(diào)整溶液的pH值為11。加1克活性碳脫色，經(jīng)壓濾后，減壓濃縮至糖漿狀，加入乙醇50毫升，攪拌后冷卻結(jié)晶24小時(shí)，過濾，以乙醇200毫升洗滌，抽干后在50～60℃干燥，得醋氮酰胺鈉鹽，密閉避光儲(chǔ)存；第五步將醋氮酰胺鈉鹽壓片將醋氮酰胺鈉鹽40克和10％聚乙烯吡咯烷酮乙醇液10毫升(將聚乙烯吡咯烷酮1克溶于乙醇9毫升中制得10％聚乙烯吡咯烷酮乙醇液10毫升)放于混合機(jī)內(nèi)混合2分鐘，過14目篩制濕粒，在85～90℃的溫度下干燥，再過10目篩整粒，加甘露醇2克混勻，壓片，每片含醋氮酰胺鈉鹽0.12克，甘露醇0.006克；第六步將醋氮酰胺鈉鹽片分裝于眼藥瓶蓋內(nèi)；第七步應(yīng)用時(shí)將醋氮酰胺鈉鹽片溶解于微乳溶媒中，搖晃溶解后得醋氮酰胺滴眼微乳。實(shí)施例2生產(chǎn)1000毫升的醋氮酰胺滴眼微乳的配方是氮酮8毫升，吐溫-80 16毫升，甘露醇8克，硼酸5克，醋氮酰胺粉40克，氫氧化鈉8克，聚乙烯吡咯烷酮1克。
生產(chǎn)1000毫升的醋氮酰胺滴眼微乳的生產(chǎn)工藝是第一步先制備微乳溶媒取氮酮8毫升，吐溫-80 16毫升，甘露醇6克，硼酸5克；加蒸餾水至1000毫升。然后應(yīng)用乳化功率為6瓦的UR-200P型超聲乳化振蕩器，超聲乳化10分鐘，其乳化溫度45～50℃，可制得透明的微乳溶媒；第二步將微乳溶媒抽濾滅菌；第三步將抽濾滅菌后的微乳溶媒無菌罐封于眼藥瓶?jī)?nèi)，每瓶3毫升。第四步制備醋氮酰胺鈉鹽在49毫升的蒸餾水中加氫氧化鈉8克，然后在溶解后的氫氧化鈉溶液中加入40克醋氮酰胺粉，攪拌使之完全溶解，再調(diào)整溶液的pH值為11。加1克活性碳脫色，經(jīng)壓濾后，減壓濃縮至糖漿狀，加入乙醇50毫升，攪拌后冷卻結(jié)晶24小時(shí)，過濾，以乙醇200毫升洗滌，抽干后在50～60℃以下干燥，得醋氮酰胺鈉鹽，密閉避光儲(chǔ)存；第五步將醋氮酰胺鈉鹽壓片將醋氮酰胺鈉鹽40克和10％聚乙烯吡咯烷酮乙醇液10毫升(將聚乙烯吡咯烷酮1克溶于乙醇9毫升中制得10％聚乙烯吡咯烷酮乙醇液10毫升)放于混合機(jī)內(nèi)混合2分鐘，過14目篩制濕粒，在85～90℃的溫度下干燥，再過10目篩整粒，加甘露醇2克混勻，壓片，每片含醋氮酰胺鈉鹽0.12克，甘露醇0.006克；第六步將醋氮酰胺鈉鹽片分裝于眼藥瓶蓋內(nèi)；第七步應(yīng)用時(shí)將醋氮酰胺鈉鹽片溶解于微乳溶媒中，搖晃溶解后得醋氮酰胺滴眼微乳，即可用于患眼。
權(quán)利要求
1．一種用于治療青光眼的醋氮酰胺滴眼微乳，它包括醋氮酰胺粉，其特征在于該產(chǎn)品的原料是由醋氮酰胺鈉鹽片和微乳溶媒二部分經(jīng)制備而成，這二部分的組分如下a．醋氮酰胺鈉鹽片的組分是蒸餾水49份，醋氮酰胺粉40份，氫氧化鈉8份，甘露醇2份，聚乙烯吡咯烷酮1份；b．微乳溶媒的組分是蒸餾水965～991份，氮酮1～8份，吐溫-80 2～16份，甘露醇1～6份，硼酸5份；c．該產(chǎn)品的原料處理過程微乳溶媒的處理過程是先將氮酮，吐溫-80，甘露醇，硼酸加蒸餾水用超聲乳化振蕩器乳化10分鐘，制得透明微乳溶媒，并將微乳溶媒抽濾滅菌，無菌罐封于眼藥瓶?jī)?nèi)；醋氮酰胺鈉鹽片的處理過程是用醋氮酰胺粉、氫氧化鈉和蒸餾水制備醋氮酰胺鈉鹽，并將醋氮酰胺鈉鹽加聚乙烯吡咯烷酮和甘露醇?jí)撼善瑒?，分裝于眼藥瓶蓋內(nèi)。
2．根據(jù)權(quán)利要求1所述的醋氮酰胺滴眼微乳，其特征在于氮酮的濃度為0.1～0.8％。
3．一種醋氮酰胺滴眼微乳的生產(chǎn)工藝是第一步先制備微乳溶媒取氮酮1毫升，吐溫-80 2毫升，甘露醇2克，硼酸5克；加蒸餾水至1000毫升，然后應(yīng)用乳化功率為6瓦的UR-200P型超聲乳化振蕩器，進(jìn)行乳化10分鐘，其乳化溫度45～50℃，可制得透明的微乳溶媒；第二步將微乳溶媒抽濾滅菌；第三步將抽濾滅菌后的微乳溶媒無菌罐封于眼藥瓶?jī)?nèi)，每瓶3毫升；第四步制備醋氮酰胺鈉鹽在49毫升的蒸餾水中加氫氧化鈉8克，然后在溶解后的氫氧化鈉溶液中加入40克醋氮酰胺粉，攪拌使之完全溶解，再調(diào)整溶液的pH值為11，加1克活性碳脫色，經(jīng)壓濾后，減壓濃縮至糖漿狀，加入乙醇50毫升，攪拌后冷卻結(jié)晶24小時(shí)，過濾，以乙醇200毫升洗滌，抽干后在50～60℃以下干燥，得醋氮酰胺鈉鹽，密閉避光儲(chǔ)存；第五步將醋氮酰胺鈉鹽壓片將醋氮酰胺鈉鹽40克和10％聚乙烯吡咯烷酮乙醇液10毫升(將聚乙烯吡咯烷酮1克溶于乙醇9毫升中制得10％聚乙烯吡咯烷酮乙醇液10毫升)放于混合機(jī)內(nèi)混合2分鐘，過14目篩制濕粒，在85～90℃的溫度下干燥，再過10目篩整粒，加甘露醇2克混勻，壓片，每片含醋氮酰胺鈉鹽0.12克，甘露醇0.006克；第六步將醋氮酰胺鈉鹽片分裝于眼藥瓶蓋內(nèi)；第七步應(yīng)用時(shí)將醋氮酰胺鈉鹽片溶解于微乳溶媒中，搖晃溶解后得醋氮酰胺滴眼微乳，即可用于患眼。
全文摘要
一種治療青光眼的醋氮酰胺滴眼微乳,由醋氮酰胺、氮酮、吐溫－80、甘露醇、硼酸、聚乙烯吡咯烷酮組成,其工藝是:將氮酮,吐溫－80,甘露醇,硼酸加蒸餾水超聲乳化成微乳溶媒,滅菌罐封;再用醋氮酰胺粉、氫氧化鈉及蒸餾水制備醋氮酰胺鈉鹽,再加聚乙烯吡咯烷酮及甘露醇?jí)撼善瑒?封于瓶蓋內(nèi),用時(shí)將片劑溶于微乳溶媒即可。本品加入氮酮使醋氮酰胺對(duì)角膜的透性增加了39.7倍,滴眼一次降眼壓8mmHg,又避免了口服醋氮酰胺的毒副作用。
文檔編號(hào)A61K9/107GK1236614SQ9812169
公開日1999年12月1日 申請(qǐng)日期1998年12月4日 優(yōu)先權(quán)日1998年12月4日
發(fā)明者徐巖, 陳祖基, 王天祥, 宋潔貞, 張俊杰, 謝雷克, 呂雪芳 申請(qǐng)人:河南省眼科研究所