專利名稱：聯(lián)苯磺?；被琛⑵渲苽浞椒捌渥鳛樗幬锏挠猛镜闹谱鞣椒?br> 技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)化合物及其生理可耐受的鹽，
其中的符號具有如下含義R(1)是氫，具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基，1-萘基，2-萘基，-CaH2a-具有3、4、5、6或7個碳原子的環(huán)烷基或-CaH2a-苯基，其中的苯基部分是未取代的或被1-3個選自具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基、F、Cl、Br、I、CF3、SOnR(11)、OR(17)、NR(8)R(9)、-C≡N、-NO2或CO-R(22)的取代基所取代；R(11)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基或NR(20)R(21)；R(20)和R(21)彼此獨立地是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；R(17)是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；R(8)和R(9)彼此獨立地是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；R(22)是氫、具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基或OR(30)；R(30)是氫、具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基；a是0、1或2；n是0、1或2；或者R(1)和R(3)與連接它們的碳原子合在一起是具有3、4、5、6或7個碳原子的環(huán)烷基或芴基；R(2)、R(3)、R(4)和R(5)彼此獨立地是氫，F(xiàn),CF3,O-R(10)，具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基，具有3、4、5、6或7個碳原子的環(huán)烷基，-CgH2g-苯基，其中的苯基部分是未取代的或被1-3個選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(18)R(19)的取代基所取代；R(18)和R(19)彼此獨立地是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；g是0、1或2；R(10)是氫，具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基，苯基，所述苯基是未取代的或被1-3個選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(12)R(13)的取代基所取代；R(12)和R(13)彼此獨立地是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；或者R(10)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的雜芳基，所述雜芳基是未取代的或被1-3個選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(14)R(15)的取代基所取代；R(14)和R(15)彼此獨立地是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；或者R(2)和R(4)合在一起是帶有基團(tuán)R(3)和R(5)的碳原子之間的第二個鍵，其中R(1)、R(3)、R(5)如上所定義；R(6)和R(7)彼此獨立地是氫、F、Cl、Br、I、CF3、-C≡N、-NO2、
SOpR(16)、CO-R(23)或O-R(24)；R(23)是氫、具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基或OR(25)；R(25)是氫、具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基；R(24)是氫、具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基或苯基，所述苯基是未取代的或被1-3個選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(28)R(29)的取代基所取代；R(28)和R(29)是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；R(16)是具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基或苯基，所述苯基是未取代的或被1-3個選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(26)R(27)的取代基所取代；R(26)和R(27)是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；p是0、1或2。
優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物是如下化合物及其生理可耐受鹽，其中R(1)是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基，1-萘基，2-萘基，-CaH2a-具有3、4、5、6或7個碳原子的環(huán)烷基或-CaH2a-苯基，其中的苯基部分是未取代的或被1-2個選自具有1、2、3或4個碳原子的烷基、F、Cl、CF3、SOnR(11)、OR(17)、NR(8)R(9)、-C≡N或CO-R(22)的取代基所取代；R(11)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基或NR(20)R(21)；R(20)和R(21)彼此獨立地是氫、甲基或乙基；R(17)是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；R(8)和R(9)彼此獨立地是氫、甲基或乙基；R(22)是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或OR(30)；R(30)是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基；a是0或1；n是0或2；或者R(1)和R(3)與連接它們的碳原子合在一起是具有3、4、5、6或7個碳原子的環(huán)烷基或芴基；R(2)和R(4)彼此獨立地是氫或F；或者R(2)和R(4)合在一起是帶有基團(tuán)R(3)和R(5)的碳原子之間的第二個鍵；R(3)和R(5)彼此獨立地是氫，F(xiàn),CF3,O-R(10)，具有1、2、3或4個碳原子的烷基，具有3、4、5、6或7個碳原子的環(huán)烷基，-CgH2g-苯基，其中的苯基部分是未取代的或被1-2個選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(18)R(19)的取代基所取代；R(18)和R(19)彼此獨立地是氫、甲基或乙基；g是0或1；R(10)是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基，苯基，所述苯基是未取代的或被1-2個選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(12)R(13)的取代基所取代；R(12)和R(13)彼此獨立地是氫、甲基或乙基；或者R(10)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的雜芳基，所述雜芳基是未取代的或被1-2個選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(14)R(15)的取代基所取代；R(14)和R(15)彼此獨立地是氫、甲基或乙基；R(6)和R(7)彼此獨立地是氫、F、Cl、CF3、-C≡N、SOp-R(16)、CO-R(23)或O-R(24)；R(23)是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或OR(25)；R(25)是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基；R(24)是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或苯基，所述苯基是未取代的或被1-2個選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(28)R(29)的取代基所取代；R(28)和R(29)彼此獨立地是氫、甲基或乙基；R(16)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基或苯基，所述苯基是未取代的或被1-2個選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(26)R(27)的取代基所取代；R(26)和R(27)相互獨立地是氫、甲基或乙基；p是0或2。
更優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物是如下化合物及其生理可耐受鹽，其中R(1)是甲基，乙基，1-萘基，2-萘基，-CaH2a-具有3、4、5、6或7個碳原子的環(huán)烷基或-CaH2a-苯基，其中的苯基部分是未取代的或被1-2個選自具有1、2、3或4個碳原子的烷基、F、Cl、CF3、SO2R(11)、OR(17)、NR(8)R(9)、-C≡N或CO-R(22)的取代基所取代；R(11)是甲基或二甲氨基；R(17)是氫、甲基或乙基；R(8)和R(9)彼此獨立地是氫、甲基或乙基；R(22)是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；a是0或1；或者R(1)和R(3)與連接它們的碳原子合在一起是具有3、4、5、6或7個碳原子的環(huán)烷基或芴基；R(2)和R(4)彼此獨立地是氫或F；或者R(2)和R(4)合在一起是帶有基團(tuán)R(3)和R(5)的碳原子之間的第二個鍵；R(3)和R(5)彼此獨立地是氫，F(xiàn),CF3,O-R(10)，具有1、2、3或4個碳原子的烷基，-CgH2g-苯基，其是未取代的或被1-2個選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(18)R(19)的取代基所取代；R(18)和R(19)彼此獨立地是氫、甲基或乙基；g是0或1；R(10)是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基或苯基，所述苯基是未取代的或被1-2個選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(12)R(13)的取代基所取代；
R(12)和R(13)彼此獨立地是氫、甲基或乙基；或者R(10)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的雜芳基，所述雜芳基是未取代的或被1-2個選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、羥基或二甲氨基的取代基所取代；R(6)和R(7)彼此獨立地是氫、F、Cl、CF3、-C≡N、SO2-R(16)、CO-R(23)或O-R(24)；R(23)是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；R(24)是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或苯基，所述苯基是未取代的或被1-2個選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(28)R(29)的取代基所取代；R(28)和R(29)彼此獨立地是氫、甲基或乙基；R(16)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基。
特別優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物是如下化合物及其生理可耐受鹽，其中R(1)是甲基，乙基，1-萘基，2-萘基，具有3、4、5、6或7個碳原子的環(huán)烷基或苯基，所述苯基是未取代的或被一個選自具有1、2、3或4個碳原子的烷基、F、Cl、CF3、SO2R(11)、OR(17)、NR(8)R(9)或CO-R(22)的取代基所取代；R(11)是甲基或二甲氨基；R(17)是氫、甲基或乙基；R(8)和R(9)彼此獨立地是氫、甲基或乙基；R(22)是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；或者R(1)和R(3)與連接它們的碳原子合在一起是具有3、4、5、6或7個碳原子的環(huán)烷基或芴基；R(2)和R(4)是氫；或者R(2)和R(4)合在一起是帶有基團(tuán)R(3)和R(5)的碳原子之間的第二個鍵；R(3)和R(5)彼此獨立地是氫，CF3,O-R(10)，具有1、2、3或4個碳原子的烷基或苯基，所述苯基是未取代的或被一個選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(18)R(19)的取代基所取代；R(18)和R(19)彼此獨立地是氫、甲基或乙基；R(10)是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基或苯基，所述苯基是未取代的或被一個選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(12)R(13)的取代基所取代；R(12)和R(13)彼此獨立地是氫、甲基或乙基；或者R(10)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的雜芳基，所述雜芳基是未取代的或被一個選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、羥基或二甲氨基的取代基所取代；R(6)和R(7)彼此獨立地是氫、F、Cl、CF3、SO2-CH3、CO-R(23)或O-R(24)；R(23)是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；R(24)是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或苯基，所述苯基是未取代的或被一個選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(28)R(29)的取代基所取代；R(28)和R(29)彼此獨立地是氫、甲基或乙基。
同樣優(yōu)選的式Ⅰ化合物是其中的聯(lián)苯基環(huán)的連接如下式化合物所示
并且磺?；被杌鶊F(tuán)位于2位的化合物。
優(yōu)選的式Ⅰ化合物還包括其中的R(3)和R(5)是氫并且R(2)和R(4)也是氫或合在一起是一個鍵的化合物。
此外，還優(yōu)選其中的R(1)和R(3)與連接它們的碳原子合在一起是具有3、4、5、6或7個碳原子的環(huán)烷基的化合物。
還優(yōu)選其中的R(1)是苯基的式Ⅰ化合物，其中，所述苯基是未取代的或被一個選自具有1、2、3或4個碳原子的烷基、F、Cl、CF3、SO2R(11)、OR(17)、NR(8)R(9)或CO-R(22)的取代基所取代；R(11)是甲基或二甲氨基；R(17)是氫、甲基或乙基；R(8)和R(9)彼此獨立地是氫、甲基或乙基；R(22)是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基。
優(yōu)選的式Ⅰ化合物還有其中的R(6)和R(7)是氫的化合物。
烷基可以是直鏈或支鏈的。
環(huán)烷基還包括烷基取代的環(huán)。
具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基的例子是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、異丙基、異丁基、異戊基、新戊基、異己基、3-甲基戊基、仲丁基、叔丁基、叔戊基。
環(huán)烷基尤其是，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基，所述環(huán)烷基還可以是取代的，例如被具有1、2、3或4個碳原子的烷基所取代。取代的環(huán)烷基的例子是，4-甲基環(huán)己基和2,3-二甲基環(huán)戊基。
具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的雜芳基尤其是指由苯基或萘基衍生的基團(tuán)，其中的一個或多個CH基團(tuán)被N代替和/或其中至少兩個鄰近的CH基團(tuán)被S、NH或O代替(形成五元芳環(huán))。此外，雙環(huán)基團(tuán)稠合部位的一個或兩個原子也可以是氮原子(例如中氮茚基)。
雜芳基尤其是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、2,3-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基。
可能存在的立構(gòu)中心可以是(R)或(S)構(gòu)型。
式(Ⅰ)化合物的生理可耐受鹽應(yīng)理解為是指該化合物的有機(jī)或無機(jī)鹽，例如雷明頓制藥科學(xué)(Remington’s Pharmaceutical Sciences)(17版，1418頁(1985))中所記載的鹽?？紤]到物理和化學(xué)穩(wěn)定性以及溶解度，對于酸性基團(tuán)，優(yōu)選鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽和銨鹽；對于堿性基團(tuán)，優(yōu)選鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽或羧酸鹽或磺酸鹽，例如乙酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽和對甲苯磺酸鹽。
本發(fā)明還涉及式(Ⅰ)的新化合物及其生理可耐受鹽的制備方法，所述方法包括，將式(Ⅱ)化合物與溴化氰反應(yīng)，
其中的基團(tuán)如上所定義。該反應(yīng)優(yōu)選用親核性不強(qiáng)的輔助強(qiáng)堿如碳酸鉀、碳酸銫等在對溴化氰穩(wěn)定的偶極非質(zhì)子傳遞溶劑如乙腈、DMA、TMU或NMP中進(jìn)行。適宜的反應(yīng)溫度為0℃至所用溶劑的沸點；優(yōu)選60℃-120℃之間的溫度。
式Ⅱ化合物可以通過將式Ⅲ化合物與含有基團(tuán)R(1)和/或R(2)和/或R(3)的正膦進(jìn)行Wittig反應(yīng)制得，
其中R(5)、R(6)和R(7)如上所定義，并且式Ⅲ化合物可以按照例如Liebigs Ann.1995 1253中的描述進(jìn)行制備。所述Wittig反應(yīng)是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，并記載于例如有機(jī)合成(Org.Synth.)1960,40,66；有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)1963,28,1128和有機(jī)合成匯編(Org,Synth.Coll.)Vol.5 1973,751。
本發(fā)明的式Ⅰ化合物適于用作鈉依賴型碳酸氫根/氯離子交換器(NCBE)或鈉/碳酸氫根同向轉(zhuǎn)運器(symporter)的抑制劑。
在EP-A855392中建議了使用具有聯(lián)苯磺酰基氨基氰側(cè)鏈的咪唑衍生物作為NCBE抑制劑。
此外，本發(fā)明還涉及式Ⅰ化合物在生產(chǎn)用于治療或預(yù)防由局部缺血狀態(tài)所引起之疾病的藥物中的用途；以及式Ⅰ化合物在生產(chǎn)用于治療或預(yù)防心肌梗塞的藥物中的用途；以及式Ⅰ化合物在生產(chǎn)用于治療或預(yù)防心絞痛的藥物中的用途；以及式Ⅰ化合物在生產(chǎn)用于治療或預(yù)防心臟局部缺血狀態(tài)的藥物中的用途；以及式Ⅰ化合物在生產(chǎn)用于治療或預(yù)防外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)局部缺血狀態(tài)以及中風(fēng)的藥物中的用途；以及式Ⅰ化合物在生產(chǎn)用于治療或預(yù)防外周器官和肢體局部缺血狀態(tài)的藥物中的用途；以及式Ⅰ化合物在生產(chǎn)用于治療休克狀態(tài)的藥物中的用途；以及式Ⅰ化合物在生產(chǎn)用于外科手術(shù)和器官移植的藥物中的用途；以及式Ⅰ化合物在生產(chǎn)用于在外科中保存和儲藏移植物的藥物中的用途；以及式Ⅰ化合物在生產(chǎn)用于治療以細(xì)胞增生為原發(fā)性和繼發(fā)性原因之疾病的藥物中的用途；因此，可將其用于生產(chǎn)抗動脈粥樣硬化的藥物，抗糖尿病晚期并發(fā)癥、癌癥、纖維化疾病如肺纖維化、肝纖維化或腎纖維化、前列腺增生的藥物；以及式Ⅰ化合物在生產(chǎn)用于治療呼吸動力受損的藥物中的用途；以及含有有效量的式Ⅰ化合物的藥物。
本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物具有非常好的抗心律失常活性，這對于例如治療其中出現(xiàn)缺氧癥狀的疾病是非常重要的。根據(jù)其藥理學(xué)特性，式(Ⅰ)化合物特別適于作為具有心臟保護(hù)作用的抗心律失常藥物用于預(yù)防和治療梗塞以及用于治療心絞痛，此外，它們還能夠以保護(hù)的方式抑制或大大降低局部缺血誘導(dǎo)的損傷形成的病理學(xué)進(jìn)程，特別是消除局部缺血誘導(dǎo)的心律失常。由于它們對病理性缺氧和局部缺血狀態(tài)的保護(hù)作用，根據(jù)對細(xì)胞Na+-依賴型Cl-/HCO3-交換機(jī)制的抑制作用(=NCBE抑制劑)或鈉/碳酸氫根同向轉(zhuǎn)運器的抑制作用，本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物可用作用于治療由局部缺血所引起的所有急性或慢性損傷以及局部缺血是原發(fā)性和繼發(fā)性原因的疾病的藥物。它們通過降低或防止局部缺血誘導(dǎo)的損傷來保護(hù)急性或慢性供氧不足的器官，因此適于作為藥物用于例如血栓形成、血管痙攣、動脈粥樣硬化或外科介入術(shù)(例如肝和腎器官移植，在此，該化合物可用于在取出前或取出過程中對供者的器官進(jìn)行保護(hù)；可以保護(hù)取出的器官，例如在用生理浴液處理或保存時；以及在向受者體內(nèi)轉(zhuǎn)移的過程中進(jìn)行保護(hù))或慢性或急性腎衰竭。
當(dāng)對例如心臟和外周血管進(jìn)行血管成形外科介入術(shù)如時，式(Ⅰ)化合物還是具有保護(hù)作用的有價值藥物。根據(jù)它們對局部缺血誘導(dǎo)的損傷的保護(hù)作用，這些化合物還適于用作治療神經(jīng)系統(tǒng)、特別是CNS局部缺血的藥物，它們適用于，例如治療中風(fēng)或腦水腫。此外，本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物還適用于治療各種形式的休克，例如過敏性休克、心源性休克、血容量減少性休克以及細(xì)菌性休克。
此外，本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物還對細(xì)胞增生、例如成纖維細(xì)胞增生和血管平滑肌細(xì)胞增生具有很強(qiáng)的抑制作用。因此，式(Ⅰ)化合物適用于治療細(xì)胞增生是原發(fā)性和繼發(fā)性原因的疾病，因此可用作抗動脈粥樣硬化的藥物，抗糖尿病晚期并發(fā)癥、癌癥、纖維化疾病如肺纖維化、肝纖維化或腎纖維化、器官肥大和增生、特別是前列腺增生或前列腺肥大的藥物。
已發(fā)現(xiàn)Na+-依賴型Cl-/HCO3-交換器抑制劑(=NCBE抑制劑)或鈉/碳酸氫根同向轉(zhuǎn)運器抑制劑可通過增加呼吸化學(xué)感受器(Atmungs-Chemorezeptoren)的化學(xué)敏感性來刺激呼吸。這些化學(xué)感受器對于維持有秩序的呼吸活動是非常重要的。在體內(nèi)，它們被缺氧、pH降低和CO2增加(血碳酸過多)所激活并導(dǎo)致呼吸分鐘容量的改變。在睡眠過程中，呼吸特別容易受到干擾并且在很大程度上依賴于化學(xué)感受器的活性。由可抑制Na+-依賴型Cl-/HCO3-交換的物質(zhì)刺激化學(xué)感受器所引起的呼吸動力的改善可引起下列臨床癥狀和疾病中呼吸的改善受損的中樞呼吸動力(例如中樞呼吸暫停、嬰兒猝死、術(shù)后缺氧)、肌肉相關(guān)性呼吸障礙、長期人工呼吸后的呼吸障礙、適應(yīng)高山環(huán)境過程中的呼吸障礙、阻塞和混合形式的睡眠呼吸暫停、伴有氧不足和血碳酸過多的急性和慢性肺病。
本發(fā)明的式Ⅰ化合物及其生理可耐受鹽可作為藥物本身，以混合物或以藥物制劑的形式用于動物，優(yōu)選哺乳動物、特別是人。本發(fā)明還涉及用作藥物的式Ⅰ化合物及其生理可耐受鹽，其在治療和預(yù)防上述癥狀以及生產(chǎn)所用藥物中的用途。本發(fā)明還涉及藥物制劑，該制劑含有有效量的至少一種式Ⅰ化合物和/或其生理可耐受鹽作為活性成分，以及常用的藥用無毒賦形劑和輔料。所述藥物制劑通常含有0.1-99％(重量)、優(yōu)選0.5-95％(重量)的式Ⅰ化合物和/或其生理可耐受鹽。所述藥物制劑可以通過已知的方法制備。為此，可將式Ⅰ化合物和/或其生理可耐受鹽與一種或多種固體或液體藥物賦形劑和/或輔料混合，如需要，可與其它藥物活性化合物聯(lián)用，并將其制成適宜的給藥形式或劑型，然后將其在人用藥或獸用藥中用作藥物。
含有式Ⅰ化合物和/或其生理可耐受鹽的藥物可通過口服、胃腸外、靜脈內(nèi)、直腸或吸入給藥，優(yōu)選的給藥方式取決于疾病的具體癥狀。對于獸藥和人用藥，式Ⅰ化合物可單獨使用或與藥物輔料混合后使用。
本領(lǐng)域技術(shù)人員在其經(jīng)驗的基礎(chǔ)上，對適于所需藥物制劑的輔料是熟知的。除溶劑、膠凝劑、栓劑基質(zhì)、片劑輔料和其它活性化合物賦形劑外，還可使用例如抗氧化劑、分散劑、乳化劑、消泡劑、矯味劑、防腐劑、增溶劑或著色劑。
對于口服給藥劑型，可將活性化合物與適宜的添加劑如賦形劑、穩(wěn)定劑或惰性稀釋劑混合，并通過常規(guī)方法制成適宜的給藥劑型，例如片劑、包衣片劑、硬膠囊、水性、醇或油溶液?？墒褂玫亩栊再x形劑是，例如阿拉伯膠、氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖、蔗糖或淀粉，特別是玉米淀粉。配制可以干顆粒也可以濕顆粒形式進(jìn)行。適宜的油性賦形劑或溶劑是，例如植物或動物油，例如葵花油或魚肝油。
對于皮下或靜脈內(nèi)給藥，可將活性化合物制成溶液、混懸液或乳液，如需要，可加入制備該制劑時常用的物質(zhì)如增溶劑、乳化劑或其它輔料。適宜的溶劑是，例如水、生理鹽水或醇如乙醇、丙醇、甘油，以及糖溶液如葡萄糖或甘露醇溶液，或上述各種溶劑的混合物。
適于以氣霧劑或噴霧形式給藥的藥物制劑是，例如式Ⅰ活性化合物在可藥用溶劑如乙醇或水或這些溶劑的混合物中形成的溶液、混懸液或乳液。
如需要，所述制劑還可含有其它藥物輔料如表面活性劑、乳化劑和穩(wěn)定劑，以及拋射氣體。該制劑通常含有濃度為約0.1-10％、特別是0.3-3％(重量)的活性化合物。
式(Ⅰ)活性化合物的給藥劑量和給藥頻率取決于所用化合物的效力和作用持續(xù)時間；待治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度，待治療的哺乳動物的性別、年齡、體重和個體反應(yīng)性。
通常，對于體重約75kg的患者，式Ⅰ化合物的每日劑量至少為0.001mg/kg體重、優(yōu)選0.01mg/kg體重至最多10mg/kg體重、優(yōu)選1mg/kg體重。在疾病的急性發(fā)作中，例如心肌梗塞剛剛發(fā)作后，可能需要使用更高、特別是更頻繁的劑量，例如高達(dá)每天4次單獨劑量。特別是當(dāng)靜脈內(nèi)給藥時，例如對于重癥監(jiān)護(hù)病房中的梗塞患者，可能需要高達(dá)200mg/天的劑量。
還可將式Ⅰ化合物和/或其生理可耐受鹽與用于治療或預(yù)防上述疾病、特別是治療心血管疾病的其它藥物活性化合物聯(lián)用以達(dá)到更好的治療作用。優(yōu)選與鈉/氫交換器(NHE)抑制劑和/或選自其它類型心血管活性化合物的活性物質(zhì)聯(lián)用。
本發(fā)明還涉及a)NCBE抑制劑和/或其生理可耐受鹽與NHE抑制劑和/或其生理可耐受鹽聯(lián)用；b)NCBE抑制劑和/或其生理可耐受鹽與選自其它類型心血管活性化合物的活性物質(zhì)和/或其生理可耐受鹽聯(lián)用；c)NCBE抑制劑和/或其生理可耐受鹽與NHE抑制劑和/或其生理可耐受鹽以及選自其它類型心血管活性化合物的活性物質(zhì)和/或其生理可耐受鹽聯(lián)用。這些聯(lián)用中，優(yōu)選使用式Ⅰ的NCBE抑制劑和/或其生理可耐受鹽。
已知并被稱為NHE抑制劑的活性化合物是胍衍生物，優(yōu)選?；遥@些化合物記載于Edward J.Cragoe,Jr.,“利尿劑，化學(xué)、藥理學(xué)和醫(yī)學(xué)”(“DIURETICS,Chemistry,Pharmcology and Medicine”),J.WILEY&Sons(1983),303-341或是DE19737224.4中提到的NHE抑制劑。
適宜的NHE抑制劑是，例如苯甲酰基胍類化合物，例如US5292755、US5373024、US5364868、US5591754、US5516805、US5559153、US5571842、US5641792、US5631293、EP-A577024、EP-A602522、EP-A602523、EP-A603650、EP-A604852、EP-A612723、EP-A627413、EP-A628543、EP-A640593、EP-A640588、EP-A702001、EP-A713864、EP-A723956、EP-A754680、EP-A765868、EP-A774459、EP-A794171、DE19624178.2、DE19713427.0中所記載的化合物；鄰位取代的苯甲?；翌惢衔铮鏓P-A556673、EP-A791577、EP-A794172、DE19624178.2中記載的化合物；鄰位氨基取代的苯甲?；翌惢衔?，例如EP-A690048中記載的化合物；異喹啉類化合物，例如EP-A5900455中記載的化合物；苯并稠合的5元雜環(huán)類化合物，例如EP-A639573中記載的化合物；二酰基取代的胍類化合物，例如EP-A640587中記載的化合物；?；翌惢衔?，例如US5547953中記載的化合物；帶有全氟烷基的苯基取代的烷基或鏈烯基羰基胍類化合物，例如US5567734、EP-A688766中記載的化合物；雜芳?；翌惢衔铮鏓P-A676395中記載的化合物；二環(huán)雜芳酰基胍類化合物，例如EP-A682017中記載的化合物；茚?；翌惢衔?，例如EP-A738712中記載的化合物；芐氧羰基胍類化合物，例如EP-A748795中記載的化合物；帶有氟苯基的苯基取代的鏈烯基羰基胍類化合物，例如EP-A744397中記載的化合物；取代的肉桂?；翌惢衔?，例如EP-A755919中記載的化合物；磺酰亞胺酰胺類化合物，例如EP-A771788中記載的化合物；苯二羰基二胍類化合物，例如EP-A774458、EP-A774457中記載的化合物；二芳基羰基二胍類化合物，例如EP-A787717中記載的化合物；取代的噻吩基鏈烯基羰基胍類化合物，例如EP-A790245中記載的化合物；二-鄰位取代的苯甲酰基胍類化合物，例如DE19621319.3中記載的化合物；取代的1-或2-萘基胍類化合物，例如DE19621482.3和DE19621483.1中記載的化合物；indanylidine乙?；翌惢衔铮鏓P96112275.1中記載的化合物；苯基取代的鏈烯基羰基胍類化合物，例如DE19633966.9中記載的化合物；氨基哌啶基苯甲酰基胍類化合物，例如EP667341中記載的化合物；雜環(huán)氧基芐基胍類化合物，例如EP-A694537中記載的化合物；鄰位取代的苯甲?；一衔?，例如EP704431中記載的化合物；鄰位取代的烷基芐基胍類化合物，例如EP-A699660中記載的化合物；鄰位取代的雜環(huán)基苯甲?；翌惢衔?，例如EP-A699666中記載的化合物；鄰位取代的5-甲基磺?；郊柞；翌惢衔铮鏓P-A708088中記載的化合物；帶有4-氨基取代基的鄰位取代的5-烷基磺?；郊柞；翌惢衔?，例如EP-A723963中記載的化合物；帶有4-巰基取代基的鄰位取代的5-烷基磺?；郊柞；翌惢衔?，例如EP-A743301中記載的化合物；4-磺?；?或4-亞磺?；S基胍類化合物，例如EP-A758644中記載的化合物；鏈烯基苯甲?；翌惢衔铮鏓P-A760365中記載的化合物；帶有稠合環(huán)狀砜的苯甲酰基胍類化合物，例如DE19548708中記載的化合物；苯甲酰基-、多環(huán)芳?；?和雜芳?；翌惢衔?，例如WO9426709中記載的化合物；3-芳基/雜芳基苯甲酰基胍類化合物，例如WO9604241中記載的化合物；在5-位帶有堿性酰胺的3-苯基苯甲?；翌惢衔?，例如WO9725310中記載的化合物；在5-位帶有堿性取代基的3-二鹵代噻吩基或3-二鹵代苯基-苯甲?；翌惢衔?，例如WO9727183中記載的化合物；在4-位帶有特定的氨基取代基的3-甲磺?；郊柞；翌惢衔?，例如WO9512584中記載的化合物；阿米洛利衍生物，例如WO9512592中記載的化合物；在4-位帶有特定的氨基取代基的3-甲磺?；郊柞；翌惢衔铮鏦O9726253中記載的化合物；吲哚酰基胍類化合物，例如EP-A622356和EP-A708091中記載的化合物；帶有稠合的附加環(huán)系統(tǒng)的吲哚?；翌惢衔铮鏓P787728中記載的化合物；甲基胍衍生物，例如WO9504052中記載的化合物；1,4-苯并噁嗪?；翌惢衔?，例如EP-A719766中記載的化合物；5-溴-2-萘酰基胍類化合物，例如JP8225513中記載的化合物；在2位帶有苯基的喹啉-4-羰基胍類化合物，例如EP-A726254中記載的化合物；肉桂?；翌惢衔铮鏙P09059245中記載的化合物；帶有萘取代基的丙烯?；翌惢衔?，例如JP9067332中記載的化合物；帶有吲哚取代基的丙烯酰基胍類化合物，例如JP9067340中記載的化合物；或雜芳基取代基的acroyl胍類化合物，例如WO9711055中記載的化合物，以及上述化合物的生理可耐受鹽。
優(yōu)選的NHE抑制劑是上述文獻(xiàn)中強(qiáng)調(diào)的優(yōu)選化合物。特別優(yōu)選的化合物是cariporid(HOE642)、HOE694、EMD96785、FR168888、FR183998、SM-20550、KBR-9032以及它們的生理可耐受鹽。首選cariporid或N-(4-異丙基-3-甲磺?；郊柞；?胍的另一種生理可耐受鹽。
可與NCBE抑制劑聯(lián)用或可另外與NCBE抑制劑和NHE抑制劑的聯(lián)合聯(lián)用的具有心血管活性的活性化合物的種類是，例如β受體阻滯劑、鈣拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑、袢利尿藥(Schleifendiuretika)、噻嗪類利尿藥、保鉀利尿藥、醛固酮拮抗劑例如在降低血壓時所采用的藥物、強(qiáng)心甙(Herzglykoside)或其它用于治療心機(jī)能不全和充血性心衰的增加收縮力藥物、以及Ⅰ-Ⅳ型抗心律失常藥、硝酸酯、KATP啟開劑、KATP阻滯劑、可被藜蘆定激活的鈉通道抑制劑等。因此，以下藥物是適宜的；β阻滯劑萘心安、阿替洛爾、美托洛爾；鈣拮抗劑地爾硫鹽酸鹽、維拉帕米鹽酸鹽、硝苯地平；ACE抑制劑卡托普利、依那普利、雷米普利、群多普利、喹那普利、螺普利，優(yōu)選雷米普利或群多普利；血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑losartan,valsartan,telmisartan,eprosartan,tasosartan,candesartan,irbesartan；袢利尿藥呋喃苯胺酸、吡咯他尼、托拉塞米；噻嗪類利尿藥氫氯噻嗪、美扎拉宗、吲達(dá)帕胺；保鉀利尿藥阿米洛利、氨苯蝶啶、螺內(nèi)酯；強(qiáng)心甙地高辛、洋地黃毒甙、毒毛旋花甙K；抗心律失常藥胺碘酮、索他洛爾、溴芐銨、氟卡尼；硝酸酯硝酸甘油、K+(ATP)啟開劑色滿卡林、利馬卡林(Lemakalim)、nocorandil、吡那地爾、米諾地爾；可被藜蘆定激活的鈉通道抑制劑。
非失活的鈉通道(noninactivating sodium channel)(可被藜蘆定激活的鈉通道)阻滯劑是與NCBE抑制劑聯(lián)用的特別有利的成分的例子之一。NCBE抑制劑與非失活的鈉通道(可被藜蘆定激活的鈉通道)阻滯劑聯(lián)用適用于梗塞和再梗塞的預(yù)防和梗塞的治療，以及用于治療心絞痛和抑制局部缺血誘導(dǎo)的心律失常、心動過速和抑制心室纖顫的發(fā)生和持續(xù)，NCBE抑制劑與非失活的鈉通道阻滯劑聯(lián)用還能夠以保護(hù)的方式抑制或大大降低局部缺血誘導(dǎo)的損傷形成的病理學(xué)進(jìn)程。由于它們對病理性缺氧和局部缺血狀態(tài)的增強(qiáng)的保護(hù)作用，作為對Na+流入細(xì)胞的抑制作用增加的結(jié)果，NCBE抑制劑與非失活的鈉通道阻滯劑的聯(lián)用還可作為藥物用來治療由局部缺血所引起的所有急性或慢性損傷以及局部缺血是原發(fā)性和繼發(fā)性原因的疾病。本發(fā)明還涉及它們作為藥物用于外科介入術(shù)如器官移植的用途，其中，NCBE抑制劑與非失活的鈉通道阻滯劑的聯(lián)用可用于在取出前或取出過程中對供者的器官進(jìn)行保護(hù)；用于保護(hù)取出的器官，例如在生理浴液中保存時；以及在向受者體內(nèi)轉(zhuǎn)移的過程中進(jìn)行保護(hù)。當(dāng)對例如心臟和外周血管進(jìn)行血管成形外科介入術(shù)時，NCBE抑制劑與非失活的鈉通道阻滯劑聯(lián)用是具有保護(hù)作用的有價值藥物。根據(jù)它們對局部缺血誘導(dǎo)的損傷的保護(hù)作用，NCBE抑制劑與非失活的鈉通道阻滯劑聯(lián)用還適于用作治療神經(jīng)系統(tǒng)、特別是CNS局部缺血的藥物，它們適用于，例如治療中風(fēng)或腦水腫。此外，NCBE抑制劑與非失活的鈉通道阻滯劑的新型組合還適用于治療各種形式的休克，例如過敏性休克、心源性休克、血容量減少性休克以及細(xì)菌性休克。
除以固定的組合給藥外，本發(fā)明還涉及同時、分別或依次施用NCBE抑制劑和NHE抑制劑和/或選自其它類型心血管活性化合物的活性物質(zhì)用于治療上述疾病。
本發(fā)明還涉及含有如下成分的藥物制劑a)NCBE抑制劑和NHE抑制劑和/或它們的生理可耐受鹽；或b)NCBE抑制劑和選自其它類型心血管活性化合物的活性物質(zhì)和/或它們的生理可耐受鹽；或c)NCBE抑制劑、NHE抑制劑和選自其它類型心血管活性化合物的活性物質(zhì)和/或它們的生理可耐受鹽。
優(yōu)選含有式Ⅰ化合物和/或其生理可耐受鹽作為NCBE抑制劑的藥物制劑。
通過聯(lián)合給藥，一種成分的作用可被另一種成分增強(qiáng)，即與單獨的各個成分的作用和/或作用的持續(xù)時間相比，新型組合和制劑的作用和/或作用的持續(xù)時間更強(qiáng)或時間更長(增效作用)。從而與單獨給藥相比，聯(lián)合給藥可減少各成分的劑量。因此，新型組合和制劑的優(yōu)點在于所施用的活性化合物的量可以明顯減少，從而不利的副作用可以消除或大大減少。
本發(fā)明還涉及含有如下藥物活性化合物的商品包裝a)NCBE抑制劑和NHE抑制劑和/或它們的生理可耐受鹽；或b)NCBE抑制劑和選自其它類型心血管活性化合物的活性物質(zhì)和/或它們的生理可耐受鹽；或c)NCBE抑制劑、NHE抑制劑和選自其它類型心血管活性化合物的活性物質(zhì)和/或它們的生理可耐受鹽，在每種情況下，還同時帶有通過同時、分別或依次給藥來聯(lián)合使用這些活性化合物治療或預(yù)防上述疾病、特別是治療心血管疾病的說明書。
優(yōu)選含有式Ⅰ化合物作為NCBE抑制劑的商品包裝。
本發(fā)明的藥物制劑可以通過，例如將粉末狀的各成分充分混合，或?qū)⒏鞒煞秩苡谶m宜的溶劑如低級醇中然后去除溶劑進(jìn)行制備。
在新型組合和制劑中，NCBE抑制劑與NHE抑制劑或具有心血管活性的物質(zhì)的比例優(yōu)選為1∶0.01至1∶100，優(yōu)選1∶0.1至1∶10。
新型組合和制劑優(yōu)選總共含有0.5-99.5％(重量)、特別是4-99％(重量)的這些活性化合物。
當(dāng)根據(jù)本發(fā)明用于哺乳動物、優(yōu)選人時，各種活性化合物成分的劑量可以在例如0.001-100mg/kg/天的范圍內(nèi)改變。縮寫表BCECF2′,7′-雙(2-羧乙基)-5,6-羧基熒光素Bn 芐基CH2Cl2二氯甲烷DCl 解析化學(xué)電離DIP 二異丙基醚DMA 二甲基乙酰胺DME 二甲氧基乙烷DMF N,N-二甲基甲酰胺EA 乙酸乙酯(EtOAc)EI 電子碰撞eq 當(dāng)量ES 電子噴霧電離ESneg電子噴霧，負(fù)電離Et 乙基EtOH 乙醇FAB 快原子轟擊HEP 正庚烷HOAc 乙酸KOtBu叔丁醇鉀Me 甲基MeOH 甲醇mp 熔點MTB 甲基叔丁基醚NCBE 鈉依賴型氯離子/碳酸氫根交換器NHE 鈉/氫交換器NMP N-甲基吡咯烷酮RT 室溫THF 四氫呋喃TMU N,N,N’N’-四甲基脲Tol 甲苯CNS 中樞神經(jīng)系統(tǒng)從磺酰胺制備磺?；被璧囊话惴椒▽⒒酋０吩弦?0ml/mmol溶于無水乙腈，加入3摩爾當(dāng)量的K2CO3并滴加1摩爾當(dāng)量5N BrCN的乙腈溶液，然后將該混合物加熱回流，直至轉(zhuǎn)化完全(一般反應(yīng)時間10分鐘至6小時)。冷卻至室溫后，反應(yīng)混合物不經(jīng)進(jìn)一步的處理直接進(jìn)行硅膠色譜分離。實施例1 4’-亞環(huán)己基甲基聯(lián)苯基-2-磺酰基氨基氰
a)4’-甲?；?lián)苯基-2-磺酰胺將5.0g N-二甲氨基亞甲基-4-’甲?；?lián)苯基-2-磺酰胺(Liebigs Ann.1995,1253)溶于50ml乙醇，用50ml飽和氯化氫水溶液處理并回流2小時。然后將該混合物冷卻至室溫，加入500ml水，將混合物攪拌2小時后抽濾出產(chǎn)物。將其用MTB重結(jié)晶得到2.8g白色晶體，mp165℃(分解)。Rf(MTB)=0.57 MS(DCI):262(M+1)+b)4’-亞環(huán)己基甲基聯(lián)苯基-2-磺酰胺將5.5g環(huán)己基三苯基溴化鏻和2.6g KOtBu一起在200ml無水THF中室溫攪拌4小時。加入3.0g 4’-甲?；?lián)苯基-2-磺酰胺并將該混合物室溫攪拌18小時。然后將其用200ml EA稀釋，用氯化氫水溶液調(diào)至pH=6-7并用飽和氯化鈉水溶液洗滌2次，每次100ml。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥并真空蒸除溶劑。用DIP進(jìn)行硅膠色譜純化，得到1.5g無色油。Rf(DIP)=0.36 MS(DCI):328(M+1)+c)4’-亞環(huán)己基甲基聯(lián)苯基-2-磺?；被栌?67mg 4’-亞環(huán)己基甲基聯(lián)苯基-2-磺酰胺反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。得到80mg淺黃色油。Rf(EA/MeOH 10∶1)=0.17實施例2 4’-環(huán)己基甲基聯(lián)苯基-2-磺?；被?
a)4’-環(huán)己基甲基聯(lián)苯基-2-磺酰胺將1.45g 4’-亞環(huán)己基甲基聯(lián)苯基-2-磺酰胺溶于50ml甲醇并用200mgPd/C(10％)處理。將該混合物在氫氣和室溫下常壓氫化20小時，然后抽濾除去催化劑并真空蒸除溶劑。得到1.4g無色油。Rf(DIP)=0.45 MS(DCI):330(M+1)+b)4’-環(huán)己基甲基聯(lián)苯基-2-磺酰基氨基氰按照從磺酰胺制備磺?；被璧囊话惴椒?，將1.4g 4’-環(huán)己基甲基聯(lián)苯基-2-磺酰胺反應(yīng)2小時得到1.2g無色泡沫。Rf(EA/MeOH 10∶1)=0.31 IR(-C≡N):2183.1cm-1按照與實施例1和2相似的方法，合成實施例3和4的標(biāo)題化合物。實施例3 4’-亞環(huán)戊基甲基聯(lián)苯基-2-磺?；被?
反應(yīng)1.5小時；無色晶體，mp.115-120℃(分解)Rf(EA/MeOH 10∶1)=0.18 IR(-C≡N):2180.3cm-1MS(ESneg):337(M-1)+實施例4 4’-亞環(huán)庚基甲基聯(lián)苯基-2-磺?；被?
反應(yīng)1.5小時；Rf(EA/MeOH 10∶1)=0.17 IR(-C≡N):2180.8cm-1MS(ESneg):365(M-1)+鉀鹽的熔點168-171℃(分解)。實施例5 順-4’-苯乙烯基聯(lián)苯基-2-磺?；被?
a)4’-苯乙烯基聯(lián)苯基-2-磺酰胺將9.0g芐基三苯基氯化鏻和2.6g KOtBu一起在80ml無水THF中室溫攪拌4小時。然后加入3.0g 4’-甲?；?lián)苯基-2-磺酰胺并將該混合物室溫攪拌20小時。然后加入200ml飽和碳酸氫鈉水溶液并將該混合物用EA萃取2次，每次200ml。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥并真空蒸除溶劑。用DIP/HEP 1∶2進(jìn)行硅膠色譜純化，得到600mg順-4’-苯乙烯基聯(lián)苯基-2-磺酰胺，Rf(DIP/HEP 1∶2)=0.25 MS(DCI):336(M+1)+和1.2g反-4’-苯乙烯基聯(lián)苯基-2-磺酰胺，Rf(DIP/HEP 1∶2)=0.20 MS(DCI):336(M+1)+b)順-4’-苯乙烯基聯(lián)苯基-2-磺酰基氨基氰按照從磺酰胺制備磺?；被璧囊话惴椒ǎ瑢?00mg順-4’-苯乙烯基聯(lián)苯基-2-磺酰胺反應(yīng)2小時得到249mg無色泡沫。Rf((EA/MeOH 10∶1)=0.26 IR(-C≡N):2182.3cm-1MS(ESneg):359(M-1)+鉀鹽的熔點190℃(分解)。實施例6 反-4’-苯乙烯基聯(lián)苯基-2-磺?；被?
按照從磺酰胺制備磺?；被璧囊话惴椒?，將300mg反-4’-苯乙烯基聯(lián)苯基-2-磺酰胺反應(yīng)2小時得到290mg無色泡沫。Rf(EA/MeOH 10∶1)=0.21 IR(-C≡N):2180.8 cm-1MS(ESneg):359(M-1)+鉀鹽的熔點170℃(分解)。實施例7 4’-苯乙基聯(lián)苯基-2-磺酰基氨基氰
a)4’-苯乙基聯(lián)苯基-2-磺酰胺將400mg 4’-苯乙烯基聯(lián)苯基-2-磺酰胺溶于10ml甲醇并加入80mgPd/C(10％)。將該混合物在氫氣和室溫下常壓氫化20小時，然后抽濾除去催化劑并真空蒸除溶劑。得到350mg無色油。Rf(DIP)=0.46 MS(DCI):338(M+1)+b)4’-苯乙基聯(lián)苯基-2-磺?；被璋凑諒幕酋０分苽浠酋；被璧囊话惴椒?，將340mg 4’-苯乙基聯(lián)苯基-2-磺酰胺反應(yīng)1小時得到360mg無色泡沫。Rf(EA/MeOH 10∶1)=0.28 IR(-C≡N):2178.3cm-1按照與實施例5相似的方法合成實施例8的標(biāo)題化合物。實施例8 順-4’-(2-環(huán)己基乙烯基)聯(lián)苯基-2-磺?；被?
a)順-4’-(2-環(huán)己基乙烯基)聯(lián)苯基-2-磺酰胺Rf(DIP)=0.45 MS(ES):342(M+I)+b)順-4’-(2-環(huán)己基乙烯基)聯(lián)苯基-2-磺?；被璺磻?yīng)時間2小時；Rf(EA/MeOH 10∶1)=0.17 IR(-C≡N):2176.9cm-1MS(ESneg):365(M-1)+鉀鹽的熔點189-193℃(分解)。實施例9 反-4’-(2-環(huán)己基乙烯基)聯(lián)苯基-2-磺?；被?
a)反-4’-(2-環(huán)己基乙烯基)聯(lián)苯基-2-磺酰胺將1.2g順-4’-(2-環(huán)己基乙烯基)聯(lián)苯基-2-磺酰胺和894mg碘溶于100ml無水二氯甲烷并將其室溫放置5天。將反應(yīng)混合物用200ml二氯甲烷稀釋并用飽和碳酸鈉水溶液洗滌2次，每次100ml。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥并真空蒸除溶劑。用DIP進(jìn)行硅膠色譜純化得到260mg無色油。Rf(DIP)=0.45 MS(ES):342(M+1)+b)反-4’-(2-環(huán)己基乙烯基)聯(lián)苯基-2-磺?；被璋凑諒幕酋０分苽浠酋；被璧囊话惴椒?，將260mg反-4’-(2-環(huán)己基乙烯基)聯(lián)苯基-2-磺酰胺反應(yīng)2小時得到90mg無色油。Rf(EA/MeOH 10∶1)=0.09 IR(-C≡N):2181.9cm-1MS(ESneg):365(M-1)+實施例10 4’-(2-環(huán)己基乙基)聯(lián)苯基-2-磺?；被?
a)4’-(2-環(huán)己基乙基)聯(lián)苯基-2-磺酰胺將800mg順-4’-(2-環(huán)己基乙烯基)聯(lián)苯基-2-磺酰胺溶于10ml甲醇并加入80mg Pd/C(10％)。將該混合物在氫氣和室溫下常壓氫化5小時，然后抽濾除去催化劑并真空蒸除溶劑。得到760mg無色油。Rf(DIP)=0.38 MS(DCI):344(M+1)+b)4’-(2-環(huán)己基乙基)聯(lián)苯基-2-磺?；被璋凑諒幕酋０分苽浠酋；被璧囊话惴椒?，將250mg 4’-(2-環(huán)己基乙基)聯(lián)苯基-2-磺酰胺反應(yīng)3小時得到90mg無色油。Rf(EA/MeOH 10∶1)=0.25 IR(-C≡N):2178.5cm-1MS(ESneg):367(M-1)+鉀鹽的熔點193℃(分解)。藥理學(xué)數(shù)據(jù)對人內(nèi)皮細(xì)胞中Na+-依賴型Cl-/HCO3-交換器(NCBE)的抑制作用借助胰蛋白酶/EDTA緩沖液(0.05/0.02％，在磷酸鹽緩沖液中)將人內(nèi)皮細(xì)胞(ECV-304)從培養(yǎng)燒瓶中移除，離心(100g,5分鐘)后，加入緩沖鹽溶液中(mmol/l:115NaCl,20NH4Cl,5KCl,1CaCl2,1MgSO4,20N-(2-羥乙基)-哌嗪-N’-2-乙磺酸(HEPES),5葡萄糖和1g/l牛血清白蛋白；pH7.4)。將該細(xì)胞懸浮液與5μM BCECF乙酰氧基甲酯一起于37℃保溫20分鐘。然后洗滌細(xì)胞并重新懸浮于不含鈉和碳酸氫鹽的緩沖液中(mmol/l:5 HEPES,133.8氯化膽堿，4.7KCl,1.25MgCl2,0.97K2HPO4,0.23KH2PO4,5葡萄糖；pH7.4)。
隨后在FLIPR(熒光影像平板讀數(shù)器)中進(jìn)行熒光測定，將各含有20000細(xì)胞的100μl細(xì)胞懸浮液通過吸量管加入到96孔微滴定板的各孔中并將該微滴定板離心(100g,5分鐘)。
在FLIPR中，從另外制備的微滴定板中各取出100μl緩沖液并通過吸量管加入到96孔測量板的各孔中。在該情況下，對于100％對照，即經(jīng)NCBE使細(xì)胞內(nèi)的pH(pHi)恢復(fù)，使用含有50μM HOE642的含碳酸氫根和鈉的緩沖液(mmol/l:5 HEPES,93.8NaCl,40NaHCO3,4.7KCl,1.25CaCl2,1.25MgCl2,0.97Na2HPO4,0.23NaH2PO4,5葡萄糖；pH7.4)。對于0％對照，即pHi根本沒有恢復(fù)，使用同樣含有50μM HOE642的不含碳酸氫根但含鈉的緩沖液(mmol/l:5 HEPES,133.8NaCl,4.7KCl,1.25CaCl2,1.25MgCl2,0.97Na2HPO4,0.23NaH2PO4,5葡萄糖；pH7.4)。以各種濃度將本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物加入到含鈉和碳酸氫根的溶液中。
將緩沖液加入到存在于測定板上的、加有染料的酸化的細(xì)胞中后，測定微滴定板各孔熒光強(qiáng)度的增加，熒光強(qiáng)度的增加對應(yīng)于pHi的增加。于35℃記錄該情況下的動力學(xué)2分鐘。將本發(fā)明化合物不同濃度下的熒光強(qiáng)度增加與兩種對照相關(guān)，由此測定各物質(zhì)的抑制作用。結(jié)果10μM抑制劑濃度下的NCBE的殘余活性
權(quán)利要求
1．式(Ⅰ)化合物或其生理可耐受的鹽，
其中的符號具有如下含義R(1)是氫，具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基，1-萘基，2-萘基，-CaH2a-具有3、4、5、6或7個碳原子的環(huán)烷基或-CaH2a-苯基，其中的苯基部分是未取代的或被1-3個選自具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基、F、Cl、Br、I、CF3、SOnR(11)、OR(17)、NR(8)R(9)、-C≡N、-NO2或CO-R(22)的取代基所取代；R(11)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基或NR(20)R(21)；R(20)和R(21)彼此獨立地是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；R(17)是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；R(8)和R(9)彼此獨立地是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；R(22)是氫、具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基或OR(30)；R(30)是氫、具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基；a是0、1或2；n是0、1或2；或者R(1)和R(3)與連接它們的碳原子合在一起是具有3、4、5、6或7個碳原子的環(huán)烷基或芴基；R(2)、R(3)、R(4)和R(5)彼此獨立地是氫，F(xiàn),CF3,O-R(10)，具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基，具有3、4、5、6或7個碳原子的環(huán)烷基，-CgH2g-苯基，其中的苯基部分是未取代的或被1-3個選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(18)R(19)的取代基所取代；R(18)和R(19)彼此獨立地是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；g是0、1或2；R(10)是氫，具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基，苯基，所述苯基是未取代的或被1-3個選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(12)R(13)的取代基所取代；R(12)和R(13)彼此獨立地是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；或者R(10)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的雜芳基，所述雜芳基是未取代的或被1-3個選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(14)R(15)的取代基所取代；R(14)和R(15)彼此獨立地是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；或者R(2)和R(4)合在一起是帶有基團(tuán)R(3)和R(5)的碳原子之間的第二個鍵，其中R(1)、R(3)、R(5)如上所定義；R(6)和R(7)彼此獨立地是氫、F、Cl、Br、I、CF3、-C≡N、-NO2、SOpR(16)、CO-R(23)或O-R(24)；R(23)是氫、具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基或OR(25)；R(25)是氫、具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基；R(24)是氫、具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基或苯基，所述苯基是未取代的或被1-3個選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(28)R(29)的取代基所取代；R(28)和R(29)是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；R(16)是具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基或苯基，所述苯基是未取代的或被1-3個選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(26)R(27)的取代基所取代；R(26)和R(27)是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；p是0、1或2。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物或其生理可耐受鹽，其中R(1)是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基，1-萘基，2-萘基，-CaH2a-具有3、4、5、6或7個碳原子的環(huán)烷基或-CaH2a-苯基，其中的苯基部分是未取代的或被1-2個選自具有1、2、3或4個碳原子的烷基、F、Cl、CF3、SOnR(11)、OR(17)、NR(8)R(9)、-C≡N或CO-R(22)的取代基所取代；R(11)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基或NR(20)R(21)；R(20)和R(21)彼此獨立地是氫、甲基或乙基；R(17)是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；R(8)和R(9)彼此獨立地是氫、甲基或乙基；R(22)是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或OR(30)；R(30)是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基；a是0或1；n是0或2；或者R(1)和R(3)與連接它們的碳原子合在一起是具有3、4、5、6或7個碳原子的環(huán)烷基或芴基；R(2)和R(4)彼此獨立地是氫或F；或者R(2)和R(4)合在一起是帶有基團(tuán)R(3)和R(5)的碳原子之間的第二個鍵；R(3)和R(5)彼此獨立地是氫，F(xiàn),CF3,O-R(10)，具有1、2、3或4個碳原子的烷基，具有3、4、5、6或7個碳原子的環(huán)烷基，-CgH2g-苯基，其中的苯基部分是未取代的或被1-2個選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(18)R(19)的取代基所取代；R(18)和R(19)彼此獨立地是氫、甲基或乙基；g是0或1；R(10)是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基，苯基，所述苯基是未取代的或被1-2個選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(12)R(13)的取代基所取代；R(12)和R(13)彼此獨立地是氫、甲基或乙基；或者R(10)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的雜芳基，所述雜芳基是未取代的或被1-2個選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(14)R(15)的取代基所取代；R(14)和R(15)彼此獨立地是氫、甲基或乙基；R(6)和R(7)彼此獨立地是氫、F、Cl、CF3、-C≡N、SOp-R(16)、CO-R(23)或O-R(24)；R(23)是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或OR(25)；R(25)是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基；R(24)是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或苯基，所述苯基是未取代的或被1-2個選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(28)R(29)的取代基所取代；R(28)和R(29)彼此獨立地是氫、甲基或乙基；R(16)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基或苯基，所述苯基是未取代的或被1-2個選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(26)R(27)的取代基所取代；R(26)和R(27)相互獨立地是氫、甲基或乙基；p是0或2。
3．權(quán)利要求1和2中一項或多項所述的式(Ⅰ)化合物或其生理可耐受鹽，其中R(1)是甲基，乙基，1-萘基，2-萘基，-CaH2a-具有3、4、5、6或7個碳原子的環(huán)烷基或-CaH2a-苯基，其中的苯基部分是未取代的或被1-2個選自具有1、2、3或4個碳原子的烷基、F、Cl、CF3、SO2R(11)、OR(17)、NR(8)R(9)、-C≡N或CO-R(22)的取代基所取代；R(11)是甲基或二甲氨基；R(17)是氫、甲基或乙基；R(8)和R(9)彼此獨立地是氫、甲基或乙基；R(22)是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；a是0或1；或者R(1)和R(3)與連接它們的碳原子合在一起是具有3、4、5、6或7個碳原子的環(huán)烷基或芴基；R(2)和R(4)彼此獨立地是氫或F；或者R(2)和R(4)合在一起是帶有基團(tuán)R(3)和R(5)的碳原子之間的第二個鍵；R(3)和R(5)彼此獨立地是氫，F(xiàn),CF3,O-R(10)，具有1、2、3或4個碳原子的烷基，-CgH2g-苯基，其是未取代的或被1-2個選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(18)R(19)的取代基所取代；R(18)和R(19)彼此獨立地是氫、甲基或乙基；g是0或1；R(10)是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基或苯基，所述苯基是未取代的或被1-2個選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(12)R(13)的取代基所取代；R(12)和R(13)彼此獨立地是氫、甲基或乙基；或者R(10)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的雜芳基，所述雜芳基是未取代的或被1-2個選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、羥基或二甲氨基的取代基所取代；R(6)和R(7)彼此獨立地是氫、F、Cl、CF3、-C≡N、SO2-R(16)、CO-R(23)或O-R(24)；R(23)是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；R(24)是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或苯基，所述苯基是未取代的或被1-2個選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(28)R(29)的取代基所取代；R(28)和R(29)彼此獨立地是氫、甲基或乙基；R(16)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基。
4．權(quán)利要求1-3中一項或多項所述的式(Ⅰ)化合物或其生理可耐受鹽，其中R(1)是甲基，乙基，1-萘基，2-萘基，具有3、4、5、6或7個碳原子的環(huán)烷基或苯基，所述苯基是未取代的或被一個選自具有1、2、3或4個碳原子的烷基、F、Cl、CF3、SO2R(11)、OR(17)、NR(8)R(9)或CO-R(22)的取代基所取代；R(11)是甲基或二甲氨基；R(17)是氫、甲基或乙基；R(8)和R(9)彼此獨立地是氫、甲基或乙基；R(22)是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；或者R(1)和R(3)與連接它們的碳原子合在一起是具有3、4、5、6或7個碳原子的環(huán)烷基或芴基；R(2)和R(4)是氫；或者R(2)和R(4)合在一起是帶有基團(tuán)R(3)和R(5)的碳原子之間的第二個鍵；R(3)和R(5)彼此獨立地是氫，CF3,O-R(10)，具有1、2、3或4個碳原子的烷基或苯基，所述苯基是未取代的或被一個選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(18)R(19)的取代基所取代；R(18)和R(19)彼此獨立地是氫、甲基或乙基；R(10)是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基或苯基，所述苯基是未取代的或被一個選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(12)R(13)的取代基所取代；R(12)和R(13)彼此獨立地是氫、甲基或乙基；或者R(10)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的雜芳基，所述雜芳基是未取代的或被一個選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、羥基或二甲氨基的取代基所取代；R(6)和R(7)彼此獨立地是氫、F、Cl、CF3、SO2-CH3、CO-R(23)或O-R(24)；R(23)是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；R(24)是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或苯基，所述苯基是未取代的或被一個選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(28)R(29)的取代基所取代；R(28)和R(29)彼此獨立地是氫、甲基或乙基。
5．權(quán)利要求1-4中一項或多項所述的式Ⅰ化合物及其生理可耐受鹽在生產(chǎn)用于治療或預(yù)防由局部缺血狀態(tài)所引起的疾病的藥物或生產(chǎn)用于治療受損的呼吸動力的藥物中的用途。
6．權(quán)利要求1-4中一項或多項所述的式Ⅰ化合物在生產(chǎn)用于治療或預(yù)防由局部缺血狀態(tài)所引起之疾病的藥物中的用途。
7．權(quán)利要求1-4中一項或多項所述的式Ⅰ化合物在生產(chǎn)用于治療或預(yù)防心肌梗塞的藥物中的用途。
8．權(quán)利要求1-4中一項或多項所述的式Ⅰ化合物在生產(chǎn)用于治療或預(yù)防心絞痛的藥物中的用途。
9．權(quán)利要求1-4中一項或多項所述的式Ⅰ化合物在生產(chǎn)用于治療或預(yù)防心臟局部缺血狀態(tài)的藥物中的用途。
10．權(quán)利要求1-4中一項或多項所述的式Ⅰ化合物在生產(chǎn)用于治療或預(yù)防外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)局部缺血狀態(tài)以及中風(fēng)的藥物中的用途。
11．權(quán)利要求1-4中一項或多項所述的式Ⅰ化合物在生產(chǎn)用于治療或預(yù)防外周器官和肢體局部缺血狀態(tài)的藥物中的用途。
12．權(quán)利要求1-4中一項或多項所述的式Ⅰ化合物在生產(chǎn)用于治療休克狀態(tài)的藥物中的用途。
13．權(quán)利要求1-4中一項或多項所述的式Ⅰ化合物在生產(chǎn)用于外科手術(shù)和器官移植的藥物中的用途。
14．權(quán)利要求1-4中一項或多項所述的式Ⅰ化合物在生產(chǎn)用于在外科中保存和儲藏移植物的藥物中的用途。
15．權(quán)利要求1-4中一項或多項所述的式Ⅰ化合物在生產(chǎn)用于治療以細(xì)胞增生為原發(fā)性或繼發(fā)性原因的疾病的藥物中的用途。
16．權(quán)利要求1-4中一項或多項所述的式Ⅰ化合物在生產(chǎn)用于治療和預(yù)防受損的呼吸動力的藥物中的用途。
17．含有有效量的權(quán)利要求1-4中一項或多項所述的式Ⅰ化合物的藥物。
18．權(quán)利要求17所述的藥物，其中還含有有效量的NHE抑制劑和/或選自其它類型心血管活性化合物的活性物質(zhì)，或它/它們的生理可耐受鹽。
全文摘要
式Ⅰ化合物，其中各符號具有權(quán)利要求中所述的含義,該化合物具有極佳的抗心律失?；钚?。它們具有心臟保護(hù)作用。它們還能夠以保護(hù)的方式抑制或大大降低局部缺血誘導(dǎo)的損傷形成的病理學(xué)進(jìn)程,特別是消除局部缺血誘導(dǎo)的心律失常。此外,它們還對細(xì)胞增生具有很強(qiáng)的抑制作用。
文檔編號A61P3/10GK1212255SQ9811953
公開日1999年3月31日 申請日期1998年9月22日 優(yōu)先權(quán)日1997年9月22日
發(fā)明者H－W·克勒馬恩, J-R·施瓦克, S·法伯, H·J·朗, A·威可特, H－W·簡森 申請人:德國赫徹斯特馬里奧羅塞爾有限公司